熊　帥，曹　霞，馬林昆

?

·文獻綜述·

內(nèi)皮素-1與眼科主要致盲性疾病的關系

熊帥1，曹霞2，馬林昆3

Relation of Endothelin-1 with ophthalmologic blinding diseases

Citation:Xiong S, Cao X, Ma LK. Relation of Endothelin-1 with ophthalmologic blinding diseases.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(1):77-79

摘要

內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)是一種含有21個氨基酸的血管活性肽，它是目前被認為的最強的縮血管物質(zhì)。它不僅具有強大的收縮血管的作用，還可以促進炎癥的產(chǎn)生。它除了對心血管、泌尿、呼吸、消化、神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌等系統(tǒng)中起作用外，對眼科的各種致盲性疾病起著十分重要的作用，如內(nèi)皮素-1在眼部中主要分布在脈絡膜中，它對白內(nèi)障的發(fā)展、青光眼眼壓的升高及視神經(jīng)的損害有一定聯(lián)系。內(nèi)皮素-1對糖尿病性視網(wǎng)膜病變中微血管穩(wěn)態(tài)的維持及病情的診斷有一定作用；在非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變中，它的濃度的高低與病變程度相吻合，對病情的判斷和預后評估均有一定的臨床意義。隨著內(nèi)皮素-1在這些疾病中的作用機制研究的不斷深入，未來眼科相關疾病的預防和治療將大有裨益。

關鍵詞：內(nèi)皮素-1；白內(nèi)障；青光眼；糖尿病性視網(wǎng)膜病變；非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變

引用：熊帥，曹霞，馬林昆.內(nèi)皮素-1與眼科主要致盲性疾病的關系.國際眼科雜志2016;16(1):77-79

0引言

世界衛(wèi)生組織資料顯示：全球約有1.6億視力障礙者，4000萬盲人因此喪失勞動和工作能力，更令人擔憂的是中國盲人已達500多萬，占全球盲人總數(shù)的13%，而其中50%因白內(nèi)障致盲，其余因青光眼、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)缺血病變、眼外傷等致盲[1]。學者們也在積極探索這些疾病的發(fā)生因素，內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)對眾多疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，但目前大多數(shù)研究都側(cè)重于探索ET-1在心腦血管疾病與呼吸系統(tǒng)疾病上的影響[2]，如今許多實驗也表明：在眼科致盲性疾病的發(fā)生發(fā)展中，ET-1也發(fā)揮著重要的作用。

1 ET-1的概述

內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)是由Yanagisswa等[3]于1988年從培養(yǎng)的豬主動脈內(nèi)皮細胞液中分離純化的一種含21個氨基酸的血管活性物肽，目前發(fā)現(xiàn)的生物體內(nèi)有ET-1、ET-2、ET-3和血管活性腸肽(VIP)四種異形態(tài)，它們在基因定位、組織表達、前體氨基酸的組成以及受體結(jié)合上都存在一定的差異。ET-1的表達主要在內(nèi)皮細胞中的染色體6P上，但其儲存不在內(nèi)皮細胞中，它的釋放量及速率取決于激活劑與抑制劑影響后的基因的轉(zhuǎn)錄速率，ET-1的基因編碼出一個203個氨基酸的前體肽，然后被氨基酸轉(zhuǎn)化酶分解為一個較小的38個氨基酸的多肽，再通過內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶的進一步轉(zhuǎn)化，才形成21個氨基酸的ET-1[4]。

1.1 ET-1對全身的生物學效應ET-1是目前認為的最強的縮血管物質(zhì)，它除了強大的縮血管、升高血壓作用外，也是體內(nèi)多種細胞的促分裂劑，還可刺激炎癥的產(chǎn)生，對心血管、泌尿、呼吸、消化、神經(jīng)、生殖、內(nèi)分泌等系統(tǒng)均有作用。腎上腺素、凝血酶、內(nèi)毒素、轉(zhuǎn)化生長因子-β、血管緊張素-1等的分泌對ET-1的合成有誘導作用，而心房鈉尿肽、腦鈉肽、前列腺素(PGI)和一氧化氮(NO)等則可抑制ET-1的釋放[5]。

1.2 ET-1在眼內(nèi)的分布及在眼中的生物學效應ET-1在眼部脈絡膜中分布最密，向下依次為：虹膜、睫狀體、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、鞏膜、角膜、玻璃體內(nèi)ET-1含量較少。ET-1受體主要分布于視網(wǎng)膜和脈絡膜中[6]。ET-1主要通過血液灌注調(diào)節(jié)、房水外流調(diào)節(jié)、神經(jīng)節(jié)細胞凋亡等作用于眼部；但是作為肽類物質(zhì)，它難以穿透角膜，故不能直接滴眼使其發(fā)揮作用，在對正常兔眼的玻璃體腔內(nèi)注射ET-1時發(fā)現(xiàn)它的降眼壓的作用強烈而且非常持久[7]，ET-1可以刺激角膜上皮等的內(nèi)皮細胞的增生及移行，ET-1的這種促進傷口愈合作用并不伴有上皮的增殖、新生血管的形成、結(jié)膜充血、血管收縮或角膜混濁等的副作用，提示可能跟其他因子共同促進角膜上皮細胞的愈合[8]。

2 ET-1與眼科主要致盲性疾病的關系

2.1 ET-1與白內(nèi)障的關系白內(nèi)障是由各種原因如老化、遺傳、局部營養(yǎng)障礙、免疫與代謝異常、外傷、中毒、輻射等引起的晶狀體代謝紊亂，導致晶狀體蛋白質(zhì)變性而發(fā)生混濁的疾病。Noske等[9]在研究ET-1與眼內(nèi)壓關系時發(fā)現(xiàn)，白內(nèi)障患者中的ET-1含量顯著增高，Koliakos等[10]在對白內(nèi)障繼發(fā)性青光眼的眼內(nèi)ET-1濃度分析提示ET-1在該疾病病理中發(fā)揮著作用，Mandal等[11]在研究晶狀體的Na+-K+-ATP酶時發(fā)現(xiàn)，Na+-K+-ATP酶的穩(wěn)定對保持晶狀體的透明起著重要作用，而ET-1可改變其活性，從而導致晶狀體周圍形成高鈉的環(huán)境，造成晶狀體混濁，繼而引起白內(nèi)障的發(fā)生。

2.2 ET-1與青光眼的關系青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，它的退行性神經(jīng)病變特點是：視神經(jīng)節(jié)細胞的軸突和視神經(jīng)胞體漸進性損失[12]。Kunimatsu等[13]在對60歲以下的日本人中的正常眼壓性青光眼患者，原發(fā)性開角型青光眼患者和正常人這三個組別進行血漿ET-1含量比較時發(fā)現(xiàn)血漿ET-1的含量在三組中無差別,并沒有與視野的損害程度顯著相關。然而近期一項研究將原發(fā)性開角型青光眼，正常眼壓性青光眼，健康受試者分3組，用ELISA法測定ET-1的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ET-1的表達水平顯著高于對照組，這樣的結(jié)果提示青光眼患者中ET-1含量的升高與血管內(nèi)皮功能失調(diào)相關，可能在本病的發(fā)展中起著關鍵性作用[14]。還有一項對正常人眼和剝脫性青光眼的小梁網(wǎng)功能研究中指出：小梁網(wǎng)和睫狀體會受到ET-1等的影響[15]。Lasseck等[16]在對視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)的軸突再生的能力研究時用免疫組化和免疫印跡方法發(fā)現(xiàn)眼壓升高與生長因子-43，膠質(zhì)纖維酸性蛋白，ET-1等的上調(diào)表達有關。在對青光眼的動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)ET-1可改變細胞外基質(zhì)(ECM)的表達和重構(gòu)，長期給予低劑量的ET-1后所引起的視神經(jīng)乳頭損害, 與青光眼視神經(jīng)乳頭的損害很相似[17-18]。有研究指出ET-1在視神經(jīng)退行性病變中起著激活星形膠質(zhì)細胞增生的作用，并且用血管內(nèi)皮細胞高表達ET-1的小鼠(tet-1小鼠)可發(fā)現(xiàn)其視網(wǎng)膜退化嚴重[19-20]。Konieczka等[21]和Shoshani等[22]在試驗中也指出，通過阻斷ET受體接觸ET-1的拮抗劑治療模式可能會為治療開角型青光眼提供新的方法。

2.3 ET-1與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關系糖尿病是以高血糖為主要標志的代謝紊亂性疾病，通過糖尿病性視網(wǎng)膜病變的眼底表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)：這些患者視網(wǎng)膜普遍存在著缺血、缺氧癥狀，熒光造影除顯示小出血點及微血管瘤外，還可見到大片毛細血管無灌注區(qū)，甚至新生血管形成。分析其機制為：(1)糖尿病患者血液呈高凝狀態(tài)，在血液流變學方面有顯著改變，如血液粘度增高，紅白細胞變形能力下降，血小板功能亢進、聚集功能增強等。因而糖尿病患者有形成微血栓的傾向，而微血栓的形成多在血管分叉、彎曲處，由于應力集中而引起內(nèi)度細胞損傷，微循環(huán)障礙還可加重缺血、缺氧，使其釋放ET-1增多。對于視網(wǎng)膜血管來說，內(nèi)皮細胞及其緊密連接形成血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障在生理情況下，血漿ET-1含量很低，ET-1水平的維持是與內(nèi)皮細胞的連續(xù)性和完整性分不開的。(2)人血管內(nèi)皮細胞具有獨特的生物學功能，它分泌的包括ET-1在內(nèi)的多種血管活性物質(zhì)參與血管緊張的調(diào)節(jié)。長期高糖不僅可導致血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，而且可導致各種血管因子之間的失調(diào)，ET-1與其它血管因子之間的平衡狀態(tài)被破壞，從而導致病情加重[23]。(3)在血-視網(wǎng)膜屏障中，外皮細胞可抑制內(nèi)皮細胞的增殖，內(nèi)皮細胞和外皮細胞的相互作用對維持視網(wǎng)膜微血管的生理功能非常重要。DR的病理改變可見外皮細胞喪失和內(nèi)皮細胞增殖，毛細血管只有內(nèi)皮細胞，很少或沒有外皮細胞，這是DR在組織學上的典型特征[24]，ET-1的升高是DR患者內(nèi)皮細胞增殖，內(nèi)皮細胞功能低下的一種表現(xiàn)。而在糖尿病視網(wǎng)膜病變與糖尿病非視網(wǎng)膜病變的ET-1對比測定中發(fā)現(xiàn)：血漿內(nèi)皮素-1確實在糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展中起著重要作用，162μg/mL的ET-1作為診斷閾值[25]；在早期糖尿病性視網(wǎng)膜病變的診斷實驗對比中也發(fā)現(xiàn)，測定ET-1水平的診斷價值明顯高于眼部血流動力學參數(shù)的改變[26]。因此，血漿內(nèi)皮素水平可以作為糖尿病的第一步視網(wǎng)膜病變篩查。

2.4 ET-1與非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變的關系非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(AION)又稱血管性假性視乳頭炎，它是以突然視力減退、視乳頭水腫和視野以及與生理盲點相連的象限性缺損為特點的一組綜合征。主要系由各種原因引起一支或數(shù)支睫狀后短動脈阻塞或灌注不足或視神經(jīng)軟腦膜血管受累，使視神經(jīng)乳頭及鞏膜篩板前后視神經(jīng)全部或部分失去血供，發(fā)生急性缺血所致，所以凡是可以產(chǎn)生使睫狀動脈狹窄、閉塞或使視乳頭灌注壓降低的病變，均可造成視乳頭缺血。ET-1作為一種強烈的縮血管劑，對幾乎所有測試過的血管都有收縮作用，在眼動脈血管中也不例外[27]。AION患者的血漿ET-1濃度變化明顯，濃度高低與病變程度相吻合，視神經(jīng)疾病影響局部或全身血管內(nèi)皮細胞分泌，隨著病程的演進表現(xiàn)為血漿ET-1濃度的升高或下降。血漿ET-1濃度的測定對病情判斷和預后評估有一定的指導價值[28]。

3總結(jié)

ET-1作為一種強的縮血管物質(zhì)，不僅對身體各系統(tǒng)起著重要作用，在眼生理作用與疾病的發(fā)生發(fā)展過程中也有著重要的意義，雖然致盲的因素很多，治療方法諸多，隨著對內(nèi)皮素-1在這些疾病的中的作用機制的深入研究，將會對以后疾病的預防和治療大有裨益。

參考文獻

1葛堅. 眼科學.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社2010：494-496

2陳芳，王麗，朱中玉,等.內(nèi)皮素1及其受體在心血管疾病中作用的研究進展.中國全科醫(yī)學2013;16(9B)：3149-3151

3 Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S,etal. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.Nature1988;332(6163):411-415

4 Chester AH, Yacoub MH.The role of endothelin-1 in pulmonary arterial hypertension.GlobCardiolSciPract2014;2014(2):62-78

5郎名麗，郝志.內(nèi)皮素對心血管系統(tǒng)的作用.中外醫(yī)療2013;20：188-190

6 Burg MM, Soufer A, Lampert R,etal. Autonomic contribution to endothelin-1 increase during laboratory anger-recall stress in patients with coronary artery disease.MolMed2011;17(5-6):495-501

7 Allahdadi KJ, Duling LC, Walker BR,etal. Eucapnic intermittent hypoxia augments endothelin-1 vasoconstriction in rats:role of PKCdelta.AJPHeartandCirculatoryPhysiology2008；294(2):H920-H927

8 Freixa X, Heras M, Ortiz JT,etal. Usefulness of endothelin-1 assessment in acute myocardial infarction.RevEspCardiol2011；64(2):105-110

9 Noske W, Hensen J, Wiederholt M. Endothelin-like immunoreactivity in aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma and cataract.GraefesArchClinExpOphthalmol1997;235(9):551-552

10 Koliakos GG, Konstas AG, Schl?tzer-Schrehardt U,etal. Endothelin-1 concentration is increased in the aqueous humour of patients with exfoliation syndrome.BrJOphthalmol2004;88(4):523-527

11 Mandal A, Shahidullah M, Beimgraben C,etal. The effect of endothelin-1 on Src-family tyrosine kinases and Na,K-ATPase activity in porcine lens epithelium.JCellPhysiol2011;226(10):2555-2561

12 García-Campos J, Villena A, Díaz F,etal. Morphological and functional changes in experimental ocular hypertension and role of neuroprotective drugs.HistolHistopathol2007;22(12):1399-1411

13 Kunimatsu S, Mayama C, Tomidokoro A,etal. Plasma endothelin-1 level in Japanese normal tension glaucoma patients.CurrEyeRes2006;31(9):727-731

14 Sin BH, Song BJ, Park SP. Aqueous vascular endothelial growth factor and endothelin-1 levels in branch retinal vein occlusion associated with normal tension glaucoma.JGlaucoma2013;22(2):104-109

15 Rasmussen CA, Kaufman PL. The trabecular meshwork in normal eyes and in exfoliation glaucoma.JGlaucoma2014；23(8 Suppl 1):S15-19

16 Lasseck J, Schr?er U, Koenig S,etal. Regeneration of retinal ganglion cell axons in organ culture is increased in rats with hereditary buphthalmos.ExpEyeRes2007； 85(1):90-104

17 He S, Prasanna G, Yorio T. Endothelin-1-mediated signaling in the expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in astrocytes.InvestOphthalmolVisSci2007； 48(8):3737-3745

18 Elzbieta P, Arno D, Alexandra L,etal. Partial antagonism of endothelin 1-induced vasoconstriction in the human choroid by topical unoprostone isopropyl.ArchOphthalmol2002； 120(3):348-352

19 Prasanna G, Krishnamoorthy R, Yorio T. Endothelin, astrocytes and glaucoma.ExpEyeRes2011；93(2):170-177

20 Mi XS, Zhang X, Feng Q,etal. Progressive retinal degeneration in transgenic mice with overexpression of endothelin-1 in vascular endothelial cells.InvestOphthalmolVisSci2012；53(8):4842-4851

21 Konieczka K, Meyer P, Schoetzau A,etal.Effect of avosentan (SPP-301) in porcine ciliary arteries.CurrEyeRes2011； 36(2):118-124

22 Shoshani YZ, Harris A, Shoja MM. Endothelin and its suspected role in the pathogenesis and possible treatment of glaucoma.CurrEyeRes2012； 37(1):1-11

23王建洲,惠延年,王麗麗,等.內(nèi)皮素-1在裂孔性視網(wǎng)膜脫離玻璃體液中的含量測定.眼科研究2003；21(2):116-117

24陳雨，朱曉華.糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病機制的研究進展.國際眼科雜志2006；6(2)：433-435

25朱鴻，施彩虹.糖尿病視網(wǎng)膜病變患者外周血漿內(nèi)皮素與血管內(nèi)皮生長因子的變化及臨床意義.中華醫(yī)學雜志2007；87(40):2837-2839

26徐蔚,王惠英,趙小虎，等.眼血流動力學及血漿內(nèi)皮素-1改變對糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的早期診斷價值.中華醫(yī)學雜志2013；93(1):37-40

27 Stewart WC, Sharpe ED, Stewart JA,etal. Additive efficacy of unoprostone isopropyl 0.12% (Rescula) to latanoprost 0.005%.AmJOphthalmol2001；132(3):339-344

28張存麗, 王潤生.光動力誘導前部缺血性視神經(jīng)病變的血漿內(nèi)皮素-1濃度變化的實驗研究.臨床眼科雜志2012；20(6):549-551

Shuai Xiong1, Xia Cao2, Lin-Kun Ma3

Foundation item:Science and Technology Project of Yunnan Province (No.2013FB107)

1Kunming Medical University, Kunming 650101,Yunnan Province, China;2Central Laboratory;3Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101,Yunnan Province, China

Correspondence to:Lin-Kun Ma. Department of Ophthalmology, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101, Yunnan Province, China. mlk_ynkm@163.com

Received：2015-09-20Accepted：2015-12-09

Abstract
?Endothelin-1 (ET-1) is a vasoactive peptide containing 21 amino acids.It is currently considered as the most powerful vasoconstrictor. It not only plays a strong role in the contraction of blood vessels, but also can promote the inflammation. Besides its effects for cardiovascular, urinary, respiratory, digestion, nervous, reproduction, endocrine system, it also plays a very important role in ophthalmologic blinding diseases. For example, ET-1 in eye mainly distributed in the choroid and it has a relation with cataract development, increased intraocular pressure of glaucoma and optic nerve damage. ET- 1 has certain effect on the maintenance of micro vascular homeostasis in diabetic retinopathy (DR) and its diagnosis;in non-arteritis anterior ischemic optic neuropathy, the level of ET-1 concentration is consistent with the severity of the lesion. On condition judgment for diseases and prognosis evaluation, it has certain clinical significance. With the study of the mechanism of ET-1 in these diseases, the prevention and treatment of ophthalmologic diseases will gain great benefit in the future.

KEYWORDS:?Endothelin-1;cataract;glaucoma;diabetic retinopathy;non-arteritis anterior ischemic optic neuropathy

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.1.20

收稿日期：2015-09-20 修回日期： 2015-12-09

通訊作者：馬林昆，碩士，教授，主任醫(yī)師，院長，研究方向：眼底病.mlk_ynkm@163.com

作者簡介：熊帥，在讀碩士研究生，研究方向：眼底病。

基金項目：云南省科技計劃項目(No.2013FB107)
作者單位：`1(650101)中國云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學；(650101)中國云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院`2中心實驗室；`3眼科