高漢媛，史正剛（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州730000，2.甘肅省武威腫瘤醫(yī)院，甘肅武威733000）

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多發(fā)性抽動(dòng)癥發(fā)病機(jī)制探討

高漢媛1，2，史正剛1*
（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅蘭州730000，2.甘肅省武威腫瘤醫(yī)院，甘肅武威733000）

摘要：多發(fā)性抽動(dòng)癥是一種神經(jīng)精神障礙性疾病，其病因及發(fā)病機(jī)制目前不甚明確，考慮可能是一種因素所致，也可能是多種因素共同作用的結(jié)果，針對其發(fā)病機(jī)制有很多假說。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性抽動(dòng)癥；發(fā)病機(jī)制；理論探討

多發(fā)性抽動(dòng)癥又稱抽動(dòng)—穢語綜合征（TS），是一種慢性、波動(dòng)性、多發(fā)性運(yùn)動(dòng)肌的快速抽搐，伴或不伴有不自主發(fā)聲和語言障礙為主要特征的神經(jīng)精神障礙性疾?。?］。發(fā)病原因多與遺傳因素、中樞神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、心理因素、感染以及環(huán)境因素等有關(guān)，特別是有家族史、反復(fù)呼吸道感染史、過敏史、早產(chǎn)史及外傷史的患兒更容易發(fā)生該病。該病的病因及發(fā)病機(jī)制目前仍不甚明確，可能是一種病因所致，也可能是多種因素相互作用的結(jié)果。針對其發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在有很多假說。

1　遺傳因素

TS是具有遺傳傾向的神經(jīng)精神障礙性疾病［2］。大量研究表明［3］，TS具有明顯的遺傳傾向，在本病先證者的家族成員中，TS的發(fā)病率較普通人群高。目前尚無研究證明其遺傳方式及機(jī)制，但一般認(rèn)為TS的遺傳方式傾向于常染色體不完全顯性遺傳，且不完全外顯率存在性別差異，男性高于女性［4］。鄭毅［5］在對641個(gè)TS患兒的家族研究后發(fā)現(xiàn)，35%患兒的一級(jí)親屬患有抽動(dòng)癥。陳秀梅等［6］對143例抽動(dòng)癥患兒進(jìn)行調(diào)查，并與同齡健康兒童進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)觀察組家族抽動(dòng)癥病史陽性率為22.4%，與對照組相比，差異有顯著性，支持遺傳因素影響抽動(dòng)癥發(fā)病的理論。Alibin報(bào)道同卵雙生子抽動(dòng)癥患病率一致性要高于雙卵雙生子［7］。國外有研究證實(shí)，5號(hào)常染色體著絲粒結(jié)構(gòu)、功能異常與TS發(fā)病有關(guān)［8］。此外還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，NLGN4基因缺失以及13號(hào)常染色體上的SLITRK1基因突變也可能與TS發(fā)病有關(guān)，進(jìn)一步提供了TS與遺傳相關(guān)的證據(jù)［9，10］。王偉等［11］發(fā)現(xiàn)，TS患兒兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）基因區(qū)域多態(tài)性較正常兒童有明顯改變，提示COMT基因突變與TS的發(fā)病也有關(guān)系。雖然目前大量研究為TS發(fā)病與遺傳有關(guān)提供了證據(jù)，但因?yàn)榛驅(qū)π袨榈恼{(diào)控也受環(huán)境制約，因此，要明確分辨出TS的發(fā)病僅僅是因遺傳而引起也十分困難。

2　神經(jīng)遞質(zhì)失衡

神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元之間、神經(jīng)元與靶細(xì)胞間發(fā)揮信號(hào)傳遞功能的化學(xué)物質(zhì)，其作為信息的傳遞體在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用。神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)元內(nèi)合成，通過突觸前膜釋放至突觸間隙，而后作用于突觸后膜，與后膜上的受體結(jié)合，從而發(fā)揮生理作用。該過程中的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都會(huì)對生理功能產(chǎn)生極大影響，進(jìn)而出現(xiàn)神經(jīng)精神方面的問題。中樞神經(jīng)遞質(zhì)分為生物胺類、氨基酸類、乙酰膽堿、肽類。

2.1單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡

單胺類神經(jīng)元軸突投影可涉及每一個(gè)腦區(qū)，故對整個(gè)大腦功能有廣泛影響。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為TS存在中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡問題，而且可能有多種神經(jīng)遞質(zhì)影響本病的發(fā)病過程。目前研究較多的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）及5-羥色胺（5- HT）等。根據(jù)目前研究結(jié)果，考慮TS發(fā)病與DA、NE水平升高及5- HT水平降低有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為大腦基底神經(jīng)節(jié)病變和多巴胺系統(tǒng)功能紊亂是發(fā)生該病的主要原因。DA是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，占所有腦內(nèi)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)總量的80%。DA神經(jīng)元主要位于中腦和基底節(jié)，其中80%分布于黑質(zhì)及紋狀體。Shahedj等曾報(bào)道對TS患兒深部腦組織采用電刺激治療有很好的效果，表明TS患兒存在基底神經(jīng)節(jié)病變，對患兒進(jìn)行解剖及影像學(xué)的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，該病與大腦皮質(zhì)基底節(jié)結(jié)構(gòu)和功能異常有著密切關(guān)聯(lián)［12］。有研究表明，TS患兒大腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）在紋狀體、大腦皮層處信號(hào)異常增強(qiáng)。DAT是位于中樞多巴胺神經(jīng)元突觸前膜的膜蛋白，主要作用是轉(zhuǎn)運(yùn)DA，二者間具有量變的一致性，這說明TS患兒體內(nèi)存在多巴胺功能亢進(jìn)的情況，為多巴胺系統(tǒng)功能紊亂是TS的發(fā)病機(jī)制提供了有力證據(jù)［13］。部分學(xué)者認(rèn)為，抽動(dòng)癥的發(fā)生與NE及5- HT功能失調(diào)也有一定關(guān)系。DA與NE合成的前體物質(zhì)均為酪氨酸，NE是由DA在DA-β-羥化酶作用下生成的，因此二者含量的變化是一致的。NE是交感神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，缺乏傳遞相關(guān)蛋白- 25基因的突變鼠存在自發(fā)性運(yùn)動(dòng)過多的表現(xiàn)，且NE的濃度升高，通過特異性NE神經(jīng)毒素的干預(yù)降低腦內(nèi)NE濃度，發(fā)現(xiàn)突變鼠的自主運(yùn)動(dòng)減少，說明在該動(dòng)物模型自主運(yùn)動(dòng)過多的發(fā)病機(jī)制中，NE的過度調(diào)節(jié)可能起到了一定作用［14］。5- HT也是參與調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要神經(jīng)遞質(zhì)。國外報(bào)道顯示，應(yīng)用5- HT的前身L- 5羥色胺酸可以使抽動(dòng)障礙患兒的癥狀得以改善，由此我們推測TS發(fā)病可能與5- HT水平降低有關(guān)。

2.2氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)失衡

氨基酸作為神經(jīng)遞質(zhì)本身及多種神經(jīng)遞質(zhì)的前體物質(zhì)和中間產(chǎn)物，在神經(jīng)營養(yǎng)、發(fā)育及信息傳遞中發(fā)揮著重要作用。其適量、平衡的供應(yīng)及正常代謝與兒童腦的發(fā)育、營養(yǎng)、成熟都有著密切關(guān)系。氨基酸在人體體液中游離存在的水平是恒定的，但很難測定活體腦組織及腦脊液的氨基酸水平。氨基酸可以通過血腦屏障，所以血液中的氨基酸水平可以間接反映腦內(nèi)氨基酸情況、腦的營養(yǎng)及基本代謝。氨基酸根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為興奮性氨基酸，如谷氨酸（GLU）、天門冬氨酸等（ASP）和抑制性氨基酸，如γ-氨基丁酸（GABA）、甘氨酸（GLY）、?；撬幔═AU）等。興奮性氨基酸對中樞神經(jīng)元有興奮作用，而抑制性氨基酸的作用則相反。正常濃度下的興奮性氨基酸可維持大腦皮層興奮性，而高濃度的興奮性氨基酸在神經(jīng)發(fā)育期對神經(jīng)細(xì)胞有促毒性作用，引起興奮性神經(jīng)元持續(xù)去極化，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載而導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，與TS發(fā)病關(guān)系密切。目前已證實(shí)，TS發(fā)病可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性氨基酸抑制不足及興奮性氨基酸過度作用有關(guān)［15］。有研究表明［16］，大部分TS患兒的血漿氨基酸水平比正常兒童高。還有學(xué)者運(yùn)用高效液相色譜法測定TS患兒與正常兒童血漿興奮性氨基酸含量，結(jié)果顯示，TS患兒GLU、ASP含量較正常兒童明顯升高，治療后兩種氨基酸含量均明顯下降［17］。國外有學(xué)者應(yīng)用γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑治療4 例TS患兒，也取得較好效果［18］。這進(jìn)一步說明，TS發(fā)病可能與氨基酸水平升高，尤其是興奮性氨基酸水平升高或興奮性氨基酸與抑制性氨基酸平衡失調(diào)有關(guān)。

3　多巴胺系統(tǒng)功能異常

3.1多巴胺能神經(jīng)纖維過度支配

基底神經(jīng)節(jié)回路中的黑質(zhì)—紋狀體DA通路具有易化大腦運(yùn)動(dòng)皮層、產(chǎn)生興奮性的作用，而紋狀體本身又受到來自皮質(zhì)—紋狀體GLU通路的影響。紋狀體中的多巴胺受體（DR）在被DA和GLU激活后，產(chǎn)生的生理作用恰恰相反，前者具有易化作用，如果DA能神經(jīng)纖維在紋狀體中的分布占優(yōu)勢，那么也勢必?fù)碛懈嗉せ頓R的機(jī)會(huì)，從而大大提高興奮運(yùn)動(dòng)皮層的幾率，從這一點(diǎn)出發(fā)，有學(xué)者認(rèn)為，DA能神經(jīng)纖維的過度支配很可能就是TS發(fā)病的神經(jīng)病理解剖學(xué)基礎(chǔ)。由于多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（DAT）僅僅出現(xiàn)在合成DA的神經(jīng)細(xì)胞上［19］，因此，它既可以作為檢測DA能神經(jīng)元的特異性指標(biāo)，也可以顯示DA能神經(jīng)纖維的分布情況。從以往研究結(jié)果可知，TS發(fā)病人群紋狀體區(qū)DAT水平有升高趨勢，初步判斷這可能是由于多巴胺能神經(jīng)纖維在該區(qū)分布增多造成的，但這種病理變化是否與TS發(fā)病直接相關(guān)，依據(jù)目前的資料還很難做出定論。

3.2多巴胺受體超敏感

高香草酸（HVA）是DA的代謝產(chǎn)物，存在于血漿及腦脊液中，是反映DA活性的主要指標(biāo)。前面提到的兩個(gè)假說將TS發(fā)病放在DA過多釋放上，按照這一觀點(diǎn)推論，DA的主要代謝產(chǎn)物HVA的含量也會(huì)相應(yīng)升高，但事實(shí)恰恰相反，在對TS患兒血漿和腦脊液中DA的研究中發(fā)現(xiàn)，用氟哌啶醇（DR拮抗劑）治療前，患兒腦脊液中的HVA水平明顯低于正常組，而治療后水平升高，由此推測這種變化是由于DR被藥物阻斷后，突觸后神經(jīng)元反饋性興奮，更多DA從突觸前神經(jīng)元釋放，故而使相應(yīng)代謝產(chǎn)物增加，這可能是TS患兒HVA水平下降及停藥后癥狀容易反復(fù)的根源，也提示TS發(fā)病不僅僅是中樞神經(jīng)系統(tǒng)DA活性過度，而且有突觸后受體超敏感（DR數(shù)目增多或親和力升高），超敏的受體引起效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)活動(dòng)過度。為了進(jìn)一步證實(shí)DR超敏的事實(shí)，學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床觀察。一些研究結(jié)果似乎可以說明這個(gè)問題［20～22］，但仍有部分研究結(jié)論不支持該觀點(diǎn)［23，24］?？梢姡摷僬f對于全面揭示TS發(fā)病機(jī)制仍有不足。

4　免疫功能異常

感染及免疫功能紊亂與TS的關(guān)系越來越受到學(xué)者關(guān)注。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有一部分TS患兒每于上呼吸道感染后抽動(dòng)癥狀加重或病情反復(fù)。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這與感染后的自身免疫損害有關(guān)［25］。Swedo等［26］研究發(fā)現(xiàn)，部分抽動(dòng)障礙（TD）和強(qiáng)迫障礙（OCD）患兒的發(fā)作與鏈球菌感染相關(guān)，并將其命名為鏈球菌感染相關(guān)的兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙（PANDAS），患兒癥狀在鏈球菌感染后出現(xiàn)或明顯加重。還有文獻(xiàn)報(bào)道，注射免疫球蛋白后患兒的抽動(dòng)癥狀明顯減少，這也進(jìn)一步肯定了免疫因素在TS發(fā)病中的作用。有研究認(rèn)為，鏈球菌感染后，細(xì)菌抗原與腦組織靶器官產(chǎn)生交叉免疫應(yīng)答反應(yīng)，產(chǎn)生抗體后引起自身免疫損害可能是鏈球菌感染引起TS的發(fā)病機(jī)制［27］。由于從臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查中均未找到感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷導(dǎo)致TS發(fā)生的相關(guān)證據(jù)，推測TS并非感染因素直接損傷所致，而是由病原微生物感染機(jī)體后，介導(dǎo)自身免疫功能紊亂，抗原可能引起5- HT的前體物質(zhì)色氨酸（TRP）代謝異常而打破神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡，同時(shí)也可能影響了DA、NE等的功能，在以上各種因素的共同作用下導(dǎo)致TS，但這一假說尚未得到實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)［28］。

5　微量元素平衡失調(diào)

微量元素多參與體內(nèi)肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)。鈣、鐵、鋅、鎂與人體代謝關(guān)系密切，鋅可參與基因表達(dá)、免疫、細(xì)胞再生等，同時(shí)也是一種神經(jīng)遞質(zhì)；鈣是神經(jīng)元代謝激活劑，維持肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性；鐵與氧的代謝密切相關(guān)，對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有重要作用；鎂可直接參與神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生、傳遞和肌肉收縮。王景剛等［29］檢測90例TS患兒與80例同期健康體檢兒童的血清鈣、鐵、鋅水平，分析發(fā)現(xiàn)TS患兒血清鐵、鋅水平均明顯低于健康兒童。綦秀貞等［30］對70例TS患兒和60例正常兒童進(jìn)行微量元素（鈣、鐵、鋅、鎂、銅）分析，發(fā)現(xiàn)TS患兒全血中鈣、鐵、鋅、鎂水平均低于正常組，推測鈣、鐵、鋅、鎂水平異常與TS發(fā)病有一定關(guān)系。鉛是一種對人體有極大危害的物質(zhì)，對兒童危害更大。鉛對神經(jīng)系統(tǒng)有很強(qiáng)的親和力，進(jìn)入人體后通過血液侵入大腦神經(jīng)組織，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和氧供應(yīng)不足，造成腦組織損傷。大量研究發(fā)現(xiàn)，TS患兒的血鉛水平高于正常兒童，經(jīng)排鉛治療后，不但血鉛水平明顯減低，抽動(dòng)癥狀也有好轉(zhuǎn)。目前多認(rèn)為丘腦基底神經(jīng)核、肢體運(yùn)動(dòng)中樞、海馬回是多發(fā)性抽動(dòng)癥的主要病變部位，而鉛首要沉積并損害大腦皮質(zhì)的額前區(qū)、海馬和小腦，因此認(rèn)為血鉛升高可能是TS發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素［31］。賴永藝等［32］研究發(fā)現(xiàn)，TS患兒全血鐵、鋅離子含量與正常兒童相比明顯下降，而鉛離子含量明顯升高，由此推測微量元素失衡也可能是引起TS的危險(xiǎn)因素之一。

6　性激素平衡失調(diào)

目前有學(xué)者認(rèn)為，多發(fā)性抽動(dòng)癥與性激素平衡失調(diào)相關(guān)，唐洪麗［33］研究結(jié)果表明，TS組患兒血清雌二醇（EZ）濃度低于對照組，但兩組間比較無顯著性差異，孕酮（P）水平明顯低于對照組，睪酮（T）水平明顯高于對照組，從而推測EZ、P降低，T升高可能是TS的發(fā)病原因之一。近年來，催乳素（PRL）被認(rèn)為是多巴胺能超敏感因子，其調(diào)節(jié)失衡可以引起DR超敏感。劉智勝［34］研究發(fā)現(xiàn)，TS患兒血漿PRL含量較正常兒童輕度升高，說明TS的發(fā)病可能與PRL異常有關(guān)。從上述研究結(jié)果可以推測，性激素平衡失調(diào)可能參與了TS的發(fā)病。

近年來，TS的發(fā)病率有上升趨勢，可能與社會(huì)環(huán)境變化、生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改變、藥物濫用及一些負(fù)面情緒的影響等有關(guān)，也可能與醫(yī)生及家長對本病的認(rèn)識(shí)提高有關(guān)。TS的發(fā)病機(jī)制可能與以上假說有關(guān)，也可能存在其他發(fā)病機(jī)制，有待于進(jìn)一步深入的研究。

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（*通訊作者：史正剛）

中圖分類號(hào)：R729

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-1246（2016）09-0157-03