歐陽(yáng)紅濤（湖南省腦科醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

?

2012-2014年某腦科醫(yī)院藥品不良反應(yīng)分析及防治對(duì)策

歐陽(yáng)紅濤
（湖南省腦科醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

〔摘要〕目的調(diào)查分析醫(yī)院上報(bào)的藥品不良反應(yīng)（ADR）的特點(diǎn)與規(guī)律，探討ADR的防治對(duì)策，為患者安全用藥提供參考。方法回顧性分析某腦科醫(yī)院2012-2014年上報(bào)的ADR 579例，從患者的性別、年齡、藥物品種、給藥途徑、不良反應(yīng)累及器官、臨床表現(xiàn)情況進(jìn)行分析。結(jié)果579例ADR中男性271例，女性308例。給藥途徑以靜脈給藥最多為313例（50.73%），其次為口服254例（41.17%）。靜脈給藥與非靜脈給藥比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。ADR藥品種類中以精神障礙類藥物最多為165例（28.25%），其次是抗感染藥物和中藥制劑，分別為87例（14.89%）和77例（13.18%）。三者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。系統(tǒng)器官損害以皮膚及其附件最多為189例（32.6%），其次為消化系統(tǒng)113例（19.5%）。結(jié)論用藥前應(yīng)充分了解藥物及患者的ADR情況，減少聯(lián)合用藥，謹(jǐn)慎使用靜脈給藥。選擇合適的藥物及給藥方式，注意監(jiān)測(cè)。

〔關(guān)鍵詞〕藥品不良反應(yīng)；分析；防治對(duì)策

Analysis and Control Measures of Adverse Drug Reactions in One Brain Hospital during 2012-2014

OUYANG Hongtao
（Hunan Brain Hospital, Changsha, Hunan 410007, China）

〔Abstract〕Objective To provide reference for the safety of patients by investigating the characteristics and regularity of adverse drug reactions（ADR）reported by hospital and control measures of ADR. Methods A retrospective analysis of 579 cases of ADR by a Brain Hospital reported in 2012-2014. The patients' gender, age, drug species, route of administration, adverse reactions involving the organ, clinical manifestations were analyzed. Countermeasure of ADR were discussed. Results In 579 cases of ADR, 271 cases were males, 308 cases were females. The route of intravenous administration was the most about 313 cases（50.73%）, followed by oral administration about 254 cases（41.17%）. There are significant differences in the comparison between the intravenous administration and non intravenous administration（P＜0.01）. The most ADR cases was induced by mental disorder drugs about 165 cases（28.25%）, followed by anti infective drugs and Chinese medicine preparations, respectively, 87 cases（14.89%）and 77 cases（13.18%）. There are statistical significance between the three above （P＜0.01）. Skin and accessories damage were the most about 189 cases（14.89%）in all ADR cases, followed by the digestive system damage about 113 cases（19.5%）. Conclusion Before medication should be fully aware of the drug and patients with ADR, reduce the combination of drugs, use intravenous drug delivery route carefully. Select the appropriate drugs and drug delivery methods, pay attention to monitoring during treatment.

〔Keywords〕adverse drug reactions, analysis, control measures

藥品不良反應(yīng)（ADR）是患者在用藥過(guò)程中出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。幾乎所有的藥物都可能引起ADR，只是每個(gè)患者發(fā)生的幾率和程度不同。ADR除了與藥物的藥理作用、藥物/代謝物之間相互作用有關(guān)，還與患者的自身因素如種族、性別、年齡、身體狀況及個(gè)體差異等有關(guān)。藥物聯(lián)用易致其代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生改變，從而導(dǎo)致ADR。如：瑞舒伐他汀與艾曲波帕合用后，后者因抑制OATP1B1（肝臟特異性攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體）和BCRP（乳腺癌耐藥蛋白），抑制了瑞舒伐他汀的攝取和消除，增加了瑞舒伐他汀暴露，易導(dǎo)致ADR[1]。本文通過(guò)對(duì)2012年-2014年某腦科醫(yī)院上報(bào)ADR回顧性分析，旨在探尋ADR發(fā)生的原因及防治對(duì)策。

1　資料與方法

收集醫(yī)院2012年1月至2014年12月自發(fā)呈報(bào)的ADR共579例作為資料，采用回顧性研究方法，對(duì)患者年齡、性別、給藥途徑、藥品品種、損害系統(tǒng)進(jìn)行分析。對(duì)給藥途徑中靜脈給藥與非靜脈給藥ADR發(fā)生情況及藥品種類中精神障礙藥物、抗感染藥物與中藥制劑ADR發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比較。應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般情況分析

579例ADR中，男性為271例，女性為308例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各年齡段患者ADR的分布如下：小于1歲2例（0.35%），1～4歲8例（1.38%），5～14歲14例（2.42%），15～44歲236例（40.76%），45～64歲177例（30.57%），65歲以上142例（24.52%）。

2.2按ADR給藥途徑分析

上報(bào)的579例ADR中，以靜脈給藥最多為313例（50.73%），其次口服給藥為254例（41.17%）。詳見表1（因部分ADR的懷疑藥品有幾種，實(shí)際統(tǒng)計(jì)數(shù)為617例）。將給藥途徑分為靜脈給藥與非靜脈給藥，非靜脈給藥選取了發(fā)生率最高的兩類：口服與肌內(nèi)注射。靜脈給藥與非靜脈給藥的ADR發(fā)生情況比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表1　ADR給藥途徑分布?。ɡ?/p>

表2　靜脈給藥與非靜脈給藥的ADR發(fā)生情況比較

2.3按ADR藥品種類分析

上報(bào)的579例ADR中，藥品種類以精神障礙用藥最多為165例，涉及28個(gè)品種。詳見表3（因部分ADR的懷疑藥品有幾種，實(shí)際統(tǒng)計(jì)數(shù)為584例）。精神障礙藥物中最多的為利培酮38例（23.03%），富馬酸喹硫平25例（15.15%），氟哌啶醇21例（12.73%），阿立哌唑15例（9.09%），氯氮平14例（8.48%），其他52例（31.52%）?？垢腥舅幬镏凶疃嗟臑樽笱醴承?8例（20.69%），頭孢哌酮舒巴坦13例（14.94%），哌拉西林他唑巴坦8例（9.19%），頭孢西汀8例（9.19%），其他40例（45.98%）。中藥制劑中注射劑為70例（90.91%），口服制劑7例（9.09%）。精神障礙藥物、抗感染藥物、中藥制劑ADR發(fā)生情況比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表3　ADR涉及的藥品種類及分布情況

表4　精神障礙藥物、抗感染藥物、中藥制劑ADR發(fā)生情況比較

2.4ADR損害的器官或系統(tǒng)分析

上報(bào)的579例ADR中，以皮膚及其附件損害最多為189例，其次為消化系統(tǒng)損害113例，詳見表5。

表5　ADR損害的器官或系統(tǒng)分析

3　討論

3.1一般情況

2012-2014年上報(bào)的ADR中，男女比例為1∶1.15，無(wú)明顯性別差異。在各年齡段分布上，以15～44歲最多，其次為45～64歲、65歲以上，與以往文獻(xiàn)報(bào)道相符[2]?？赡芤?yàn)樵撃挲g段人數(shù)較多，疾病較復(fù)雜，用藥劑量偏大，用藥機(jī)會(huì)和品種偏多。而兒童、老年人年齡段患者較少，臨床醫(yī)生用藥更謹(jǐn)慎。

3.2給藥途徑

從表1、表2得知靜脈給藥的ADR發(fā)生率與非靜脈給藥比較有顯著差異。說(shuō)明靜脈給藥的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非靜脈給藥，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[3]。靜脈給藥起效迅速，劑量準(zhǔn)確，療效顯著，尤其在搶救重癥患者中作用突出，是臨床疾病治療的重要手段。因藥物直接進(jìn)入血液，缺乏消化系統(tǒng)及防御系統(tǒng)的屏障，較其他途徑更易發(fā)生ADR。藥物質(zhì)量、配伍合理性、輸液器具質(zhì)量、無(wú)菌操作的規(guī)范性、個(gè)體差異等都可導(dǎo)致ADR。如果藥物被污染、變質(zhì)，輸液器具不潔或被污染，可能產(chǎn)生不溶性微粒、結(jié)晶、沉淀、混濁，易誘發(fā)靜脈炎[4]或其他ADR。曾貞等[5]研究了不同輸注速度對(duì)β-七葉皂苷鈉ADR發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)隨著輸注速度的增加，ADR的發(fā)生率從10%增加到85%。另外ADR也與藥物的劑量有關(guān)。杜毅等[6]研究了靜脈輸液劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果表明高劑量藥物的ADR比例明顯高于正常劑量，兩者有顯著差異。

3.3藥品種類

從表3、4得知藥品分類中抗精神病藥物發(fā)生ADR最多，其次為抗感染藥物及中藥制劑。精神障礙類藥物中利培酮、富馬酸喹硫平、氟哌啶醇的ADR最多，與其使用范圍廣、用量大、時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。因醫(yī)院精神障礙患者占比大，且需要長(zhǎng)期甚至終身服藥治療。抗精神病藥物藥理作用廣泛，對(duì)多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素、膽堿能及組胺等多個(gè)受體均有阻斷作用，易造成人體多個(gè)系統(tǒng)器官的損害，引起錐體外系反應(yīng)、催乳素升高、頭痛、骨質(zhì)疏松、血糖增高、代謝綜合征、肝功能損害、甲亢、體質(zhì)量增加、心動(dòng)過(guò)速、心源性猝死等。錐體外系反應(yīng)的發(fā)生與肌酸激酶的改變有關(guān)。馬建華等[7]研究了抗精神病藥物對(duì)肌酸激酶的影響，結(jié)果表明抗精神病藥物通過(guò)對(duì)D2受體的阻斷，ACH功能增強(qiáng)，使肌細(xì)胞代謝增強(qiáng)，肌酸激酶增高。對(duì)下丘腦-漏斗通路D2受體的阻斷作用常引起女性患者性激素的改變，出現(xiàn)閉經(jīng)現(xiàn)象。徐鵬等[8]研究了抗精神病藥物對(duì)患者催乳素水平的影響，結(jié)果顯示大部分非典型抗精神病藥物對(duì)該受體的阻斷作用明顯弱于典型抗精神病藥物，對(duì)催乳素影響也較輕。體質(zhì)量增加、代謝綜合征的發(fā)生多與對(duì)5-羥色胺2C、H1、N1受體的阻斷而導(dǎo)致食欲增加和過(guò)度鎮(zhèn)靜有關(guān)，呈時(shí)間正相關(guān)[9]。合理地選擇與使用抗精神病藥物是減少ADR的必要條件。藥物基因組學(xué)的研究可確定個(gè)體化給藥劑量，避免ADR的發(fā)生。一項(xiàng)薈萃分析表明，可待因在超快代謝酶的作用下轉(zhuǎn)換為嗎啡的量明顯增加，而按標(biāo)準(zhǔn)劑量使用，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重ADR[10]。據(jù)報(bào)道，SLCO1B1基因可能是進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)節(jié)預(yù)防他汀類誘導(dǎo)肌病的有效工具[11]。此外，臺(tái)灣人口控制協(xié)會(huì)的一項(xiàng)研究HLA-B*1502等位基因與苯妥英、拉莫三嗪和奧卡西平誘發(fā)SJS的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明芳香族抗驚厥藥的共同風(fēng)險(xiǎn)等位基因HLA-B*1502與誘發(fā)SJS等不良反應(yīng)有關(guān)[12]。

抗感染藥物中左氧氟沙星、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦是ADR最多的三種藥物，與其用量大，副作用大，用藥不規(guī)范有關(guān)。使用抗感染藥物一定要有確切的感染病灶，盡量按照藥敏結(jié)果或基因檢測(cè)結(jié)果選擇抗菌藥物。對(duì)于危重患者或泛耐藥、全耐藥患者最好結(jié)合血藥濃度或基因檢測(cè)結(jié)果計(jì)算抗菌藥物的劑量和給藥次數(shù)。另外聯(lián)合用藥容易發(fā)生ADR，應(yīng)盡量減少。劉洋等[13]研究了486例抗菌藥物所致的ADR，結(jié)果表明聯(lián)合用藥占94%。

中藥注射劑ADR發(fā)生率在中藥制劑中占90.91%，高發(fā)生率與我國(guó)制劑工藝的局限性有關(guān)，中藥注射劑的成分很復(fù)雜，產(chǎn)地和采收期的不同提取的成分也不同，原料的選擇和處理比較粗糙，生產(chǎn)過(guò)程中的制劑穩(wěn)定性及除雜質(zhì)等問(wèn)題是目前抑制中藥注射劑發(fā)展的瓶頸；且很多中藥制劑缺乏質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，臨床使用也不規(guī)范。王燕俊等[14]將13種中藥注射劑與不同溶媒混合，結(jié)果表明不同溶媒的不溶性微粒數(shù)不同，放置時(shí)間越長(zhǎng)、藥物的濃度越高微粒數(shù)越多，越易發(fā)生不良反應(yīng)。

3.4ADR損害器官或系統(tǒng)

ADR所致的器官或系統(tǒng)損害主要是皮膚及其附件，其次是消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。皮膚作為機(jī)體最大的免疫器官，容易發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[15]。皮膚及消化系統(tǒng)損害往往反應(yīng)迅速，易被觀察，而那些慢性、深感覺(jué)或與疾病相似的癥狀容易被忽略。如我院曾上報(bào)1例ADR，患者為肺部感染，使用哌拉西林他唑巴坦一段時(shí)間體溫正常后突然體溫再次明顯增高，結(jié)合患者血常規(guī)、肺部CT等檢查結(jié)果，考慮是藥物熱。停藥后第二天患者未再發(fā)熱。臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解藥物的不良反應(yīng)及患者的病情，才能正確甄別ADR。ADR其實(shí)是可能避免的，一項(xiàng)Meta分析表明門診48 797例和住院24 128例ADR，其中45% ～52%可以通過(guò)處方預(yù)判和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)來(lái)預(yù)防[16]。汪珍秀等[17]對(duì)2013年1～3月門診輸液處方進(jìn)行干預(yù)，對(duì)干預(yù)前后的門診輸液天數(shù)、溶媒選擇、藥物配伍、輸液指征等對(duì)比有顯著差異。因此患者用藥前如果有藥師參與給藥方案的制定，可能會(huì)減少ADR的發(fā)生。

總之，臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)充分了解藥物ADR及患者藥物過(guò)敏史。單一藥物治療為主，療效不佳可考慮選擇兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥理作用不盡相同的藥物聯(lián)用。需要長(zhǎng)期用藥的患者，要定期復(fù)查各項(xiàng)生化指標(biāo)。某些需長(zhǎng)期服用的藥物，如抗精神病藥物、激素等應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量，用藥期間注意監(jiān)測(cè)；治療窗窄、個(gè)體化差異大的藥物需檢測(cè)血藥濃度，停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，避免ADR的發(fā)生。對(duì)于某些長(zhǎng)期用藥無(wú)法避免的ADR，如抗精神病藥物所致代謝綜合征、閉經(jīng)、肝功能損害等，可以改用其他藥物治療。靜脈給藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用，用藥前應(yīng)仔細(xì)檢查有無(wú)配伍禁忌，嚴(yán)格按無(wú)菌規(guī)范操作，按正確的濃度、速度進(jìn)行配制滴注。在使用中藥注射劑時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，選擇合適的溶媒，禁忌與其他藥品混合配伍使用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Allred AJ, Bowen CJ, Park JW, et al. Eltrombopag increases plasma rosuvastatin exposure in healthy volunteers [J]. Br J Clin Pharmaco, 2011, 172（2）:321-329.

[2]張娟，熊永山.武漢市2012年藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2014，10（3）：116-120.

[3]廖燕玲，劉承統(tǒng)，陳治宇.2011年-2013年312例醫(yī)院抗感染藥物不良反應(yīng)分析[J].2014，29（3）：303-305

[4]鄧茵萍，林彤，李婉文，等.論靜脈輸液對(duì)人體的不良影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2012，10（27）：398.

[5]曾貞，廖燈彬，王珈菁.β-七葉皂苷鈉靜脈輸液速度對(duì)局部皮膚損害的影響[J].臨床護(hù)理，2013，28（11）：1 776-1 777.

[6]杜毅，朱立勤，徐彥貴.天津市各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)靜脈輸液劑量與不良反應(yīng)發(fā)生率的相關(guān)性分析研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2014，29 （1）：79-82.

[7]馬建華，劉忠，李雅忠.典型與非典型抗精神病藥對(duì)分裂癥患者肌酸激酶影響的研究[J].中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2011，19（2）：158-159.

[8]徐鵬，林裕龍，周榮.不同非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者性激素水平的影響[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2014，9（14）：1 176-1 179.

[9]樊學(xué)文，祝峰，陳小明.非經(jīng)典抗精神病藥對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者代謝的影響[J].湖北科技學(xué)院學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2014，28（3）：220-222.

[10] Crews KR, Gaedigk A，Dunnenberger HM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium（CPIC）guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 （CYP2D6）genotype [J]. Clin Pharmacol Ther, 2012,91（2）:321-326.

[11] Wilke RA, Ramsey LB, Johnson SG, et al. The Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium: CPIC Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy [J]. Clin Pharmacol Ther, 2012,92（1）:112-117.

[12] Hung SI, Chung WH, Liu ZS, et al. Common risk allele in aromatic antiepileptic-drug induced Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysisin Han Chinese [J]. Pharmacogenomics, 2010,11（3）: 349-356.

[13]劉洋，劉華，呂娟麗，等.醫(yī)院2010年-2013年抗菌藥物不良反應(yīng)分析[J].中華醫(yī)院感染雜志，2014，24（6）：1 370-1 374

[14]王燕俊，陳婷，王建平，等.靜脈藥物配置環(huán)境下13種中藥注射劑配置后不溶性微粒的測(cè)定[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30 （12）：2 663-2 666.

[15]史強(qiáng).769例兒童靜脈給藥致藥物不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].兒科藥學(xué)雜志，2010，16（1）：45-46.

[16] Hakkarainen KM, Hedna K, Petzold M, et al. Percentage of patients with preventable adverse drug reactions and preventability of adverse drug reactions-A meta-analysis [J]. PLoS ONE, 2012,3（7）:1-9.

[17]汪珍秀，劉初陽(yáng)，肖素娟，等.基層醫(yī)院門診靜脈輸液藥學(xué)干預(yù)的研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（8）：1 323-1 325.

（本文編輯馬薇）

·數(shù)字中醫(yī)藥·

〔作者簡(jiǎn)介〕歐陽(yáng)紅濤，女，碩士，副主任藥師，主要從事藥物不良反應(yīng)研究。

〔收稿日期〕2015-10-01

〔中圖分類號(hào)〕R9；R28

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕

doi:10.3969/j.issn.1674－070X.2016.02.019