孫堯，王穎，黃力

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雙相情感障礙的靜息態(tài)功能MRI研究進展

孫堯，王穎，黃力*

[摘要]磁共振成像(MRI)技術(shù)在評估腦解剖結(jié)構(gòu)及功能變化方面得到日益廣泛的應(yīng)用，并逐漸成為臨床研究雙相障礙(BD)的重要工具。作者就靜息態(tài)功能磁共振成像的常用分析方法及其在BD研究中的應(yīng)用進展進行文獻綜述，以期為BD的病理機制研究提供影像學(xué)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]雙相情感障礙；磁共振成像；腦；腦網(wǎng)絡(luò)

國家自然科學(xué)基金面上項目(編號：81501456, 81471650)；廣東省社會發(fā)展領(lǐng)域科技計劃項目(編號：2014B020212022)；廣東省自然科學(xué)基金項目(編號：2014A030313375)；中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費專項資金(編號：21615476)

作者單位：

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，廣州，510630

黃力，E-mail: cjr.huangli@vip.163.com

接受日期：2015-12-02

孫堯, 王穎, 黃力.雙相情感障礙的靜息態(tài)功能MRI研究進展.磁共振成像, 2016, 7(1): 77–80.

Progress of resting-state functional magnetic resonance imaging in bipolar disorder

SUN Yao, WANG Ying, HUANG Li*

Center of Medical Imaging, the Fist Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou, 510630, China

*Correspondence to: Huang L, E-mail: cjr.huangli@vip.163.com

Received 16 Oct 2015, Accepted 10 Dec 2015

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of the General Program of National Natural Science Foundation of China (NO.81501456,81471650), Science and Technology Planning Project of Guangdong Province (No.2014B020212022), Natural Science Foundation of Guangdong Province (No.2014A030313375), Research Funds for the Central Universities of China (No.21615476).

Abstract Magnetic resonance imaging (MRI) is widely applied in assessing the changes of functional and structuralbrain, and it is being used as an important tool for clinical diagnosis and evaluation of bipolar disorder (BD).In this paper, the recent progress in studies of resting-state fMRI of BD is reviewed.

Key words Bipolar disorder; Magnetic resonance imaging; Brain; Brain network

雙相情感障礙(bipolar disorder，BD)也稱雙相障礙，是指既有符合癥狀學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。多伴有不同程度的認(rèn)知功能損害并且表現(xiàn)出高度的自殺傾向，是一種高致殘、高負(fù)擔(dān)的重性精神障礙。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的快速發(fā)展，如正電子計算機斷層掃描、結(jié)構(gòu)MRI(structural MRI，sMRI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、功能磁共振成像(functional MRI，fMRI)等技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于BD的臨床研究, 為研究其病理生理機制提供了強有力的工具，并為BD的早期診斷及療效評估提供了可能的生物學(xué)標(biāo)志物。近些年，隨著靜息態(tài)功能磁共振(resting-statef MRI，rs-fMRI)技術(shù)及處理分析方法廣泛應(yīng)用于臨床科研[1]，已有許多研究證實BD在靜息狀態(tài)下存在多個腦區(qū)局部功能活動及連接上的異常，主要集中于內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(medial prefrontal cortex，mPFC)，扣帶回前部、后部，背內(nèi)側(cè)丘腦，杏仁核，頂葉皮質(zhì)及其他與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)有關(guān)的中央-旁邊緣區(qū)域[2-3]。筆者將對BD的rsfMRI研究進展做一綜述。

1　 rs-fMRI概述

Biswal在1995年首次提出“靜息態(tài)”的概念，即在fMRI非任務(wù)狀態(tài)下大腦內(nèi)部BOLD信號的自發(fā)調(diào)節(jié)。靜息狀態(tài)下自發(fā)腦活動是腦神經(jīng)活動中最重要的代謝組成成分，這一基線活動反映了促進內(nèi)在和外在環(huán)境整合的神經(jīng)信號處理過程。rsfMRI實驗設(shè)計簡單，重復(fù)性好，被試無需做任何任務(wù)，易于臨床操作。目前，已廣泛應(yīng)用于多種精神和神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究。rs-fMRl技術(shù)的分析方法主要包括局部腦區(qū)活動分析和腦區(qū)間功能連接分析。局部腦區(qū)活動分析包括：局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析、低頻振幅(amplitude of low—frequency fluctuation，ALFF)分析。功能連接分析包括：基于種子的相關(guān)分析(seed-based correlation analysis)、Granger因果分析(Granger causality analysis，GCA)、基于體素鏡像同倫連接(voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)方法、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)及基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析等。

2　 基于rs-fMRI的BD研究

2.1基于rs-fMRI的BD局部腦區(qū)活動研究

ReHo反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動在時間上的同步性，用于評估在靜息狀態(tài)下區(qū)域神經(jīng)活動的協(xié)調(diào)水平。已有研究發(fā)現(xiàn)BD存在多個腦區(qū)的ReHo值異常，且皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)ReHo值的改變與臨床癥狀群及漢密爾頓抑郁評定量表(Hamilton depression scale，HAMD)評分相關(guān)[4]，故可作為評估BD患者疾病嚴(yán)重程度的潛在有效指標(biāo)。Liu等[5]研究表明，BD組ReHo顯著增加的區(qū)域主要在左額葉內(nèi)側(cè)回和下頂葉。2013年，Liang等[6]在鑒別BD與單相抑郁障礙腦活動模式的變化時發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，BD患者ReHo值明顯減低的區(qū)域在小腦右前葉、腦橋、右中央前回、左中央后回、左額下回和右扣帶回，而ReHo明顯增加的區(qū)域在右側(cè)島葉皮質(zhì)，左額中回，左楔前葉，左枕葉，左頂葉，左額上回和左丘腦，且BD與單相抑郁在丘腦的ReHo值存在明顯差異。Gao等[7]研究發(fā)現(xiàn)，兒童BD患者ReHo值顯著降低的區(qū)域集中在中央前回，雙側(cè)額內(nèi)回、顳中回和右側(cè)殼核。Xiao等[8]的研究結(jié)果顯示兒童BD患者ReHo值顯著增加的區(qū)域在雙側(cè)海馬，右側(cè)前扣帶回，右側(cè)海馬旁回和左側(cè)尾狀核；ReHo值顯著減低的區(qū)域包括雙側(cè)楔前葉，雙側(cè)中央前回，雙側(cè)額上回，雙側(cè)額內(nèi)側(cè)回，右側(cè)眶額葉皮質(zhì)和右側(cè)顳上回。雖然，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)BD有多個腦區(qū)活動的異常，但涉及ReHo值改變的腦區(qū)分布零散，目前尚無統(tǒng)一結(jié)果。此外，這些異?；顒拥哪X區(qū)是否與腦體積、患者用藥情況及疾病不同時相(躁狂相、抑郁相、緩解期)相關(guān)，尚不得而知。因此，BD患者相關(guān)腦區(qū)ReHo值改變?nèi)孕柽M一步研究。

ALFF方法是反映區(qū)域自主神經(jīng)活動振幅的指標(biāo)，可以用來定位靜息狀態(tài)下特定受損腦區(qū)。目前應(yīng)用ALFF方法研究BD的報道較少，且結(jié)果不盡一致。如Lu等[9]發(fā)現(xiàn)BD患者的左楔前葉，左頂上小葉和雙側(cè)枕下回ALFF值較對照組減低，而雙側(cè)尾狀核，左側(cè)蒼白球較對照組增高。Xu等[10]發(fā)現(xiàn)BD患者ALFF值顯著增加的區(qū)域集中在前額葉皮質(zhì)，島葉，殼核，并擴展到腹側(cè)紋狀體；顯著減低的區(qū)域是舌回。Liu等[11]發(fā)現(xiàn)BD患者左頂上小葉，左后部島葉ALFF值明顯降低；而右背側(cè)前島葉明顯增高。在Liu等[12]的另一篇文章中，通過測量BD患者的ALFF值來證明此方法可反映特定區(qū)域的局部屬性，并有助于定位大腦的具體受損區(qū)域。雖然不同研究在相似腦區(qū)的ALFF值變化可能不同，但均認(rèn)為ALFF可能是評價BD患者疾病嚴(yán)重程度的一個相對客觀的生物學(xué)指標(biāo)。

2.2基于rs-fMRI的BD功能連接研究

多數(shù)對于腦功能連接的研究，主要是將感興趣區(qū)的rs-fMRI數(shù)據(jù)作為“種子”，與其余腦區(qū)做相關(guān)性分析，得出靜息狀態(tài)下特定腦區(qū)活動的相關(guān)性，即所謂的“種子點分析方法”。Anand等[13]的研究顯示BD患者扣帶回前部與左右杏仁核及左蒼白球紋狀體的連接減弱。Favre等[14]研究顯示，與正常對照比較，緩解期BD患者的mPFC和右背外側(cè)前額葉皮層之間的連接存在顯著的差異，且mPFC與右側(cè)杏仁核之間連接增強與病程相關(guān)。Chai等[2]研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，BD患者mPFC與島葉之間，mPFC與腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)之間連接存在差異，提示其執(zhí)行功能受損。崔立謙等[15]研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，患者組的杏仁核與“內(nèi)側(cè)額葉-邊緣系統(tǒng)”神經(jīng)環(huán)路內(nèi)部結(jié)構(gòu)的功能連接降低。但是，定義一個感興趣的區(qū)域作為“種子點”需要先驗假設(shè)，而無法得到大腦連接的全局及多個系統(tǒng)的視圖[16]。

VMHC是一種前沿的功能連接方法，主要用來分析兩側(cè)腦半球間的同步活動。此方法的研究可以反映雙側(cè)半球間的信息通訊模式，反映腦的信息整合功能。Wang等[17]研究未經(jīng)治療BDII 患者在靜息狀態(tài)下全腦半球間的功能連接，發(fā)現(xiàn)患者mPFC和顳下回較正常對照VMHC值減低，未發(fā)現(xiàn)VMHC值增加的區(qū)域。雖然目前相關(guān)研究較少，但現(xiàn)有的研究足以突顯VMHC方法的價值，可為探討B(tài)D生理病理學(xué)機制提供一個有用而敏感的方法。

GCA是有效連接研究的重要方法，有研究利用GCA對rs-fMRI 和任務(wù)態(tài)相關(guān)的數(shù)據(jù)對腦功能連接進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)存在一種特定的交互模式，這種連接可以被定義為mPFC和扣帶回后部皮質(zhì)的傳入和傳出的影響。Schuyler等[18]通過實驗證實了動態(tài)因果模型應(yīng)用于fMRI的可靠性。Perlman等[19]通過映射雙側(cè)杏仁核和前額葉皮層的有效連接來評估BD患者的情感處理能力，發(fā)現(xiàn)與正常對照比較，緩解期BD患者在應(yīng)對負(fù)性情緒時雙側(cè)杏仁核活動異?；钴S，且杏仁核與腹、背前額葉皮層的有效連接異常。Zhou等[16]研究情感任務(wù)下的fMRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在處理情感任務(wù)時左側(cè)杏仁核與扣帶皮層之間存在因果關(guān)系，這些發(fā)現(xiàn)為研究情緒障礙神經(jīng)機制提供了新的依據(jù)。

ICA是一種比較普遍的分析復(fù)雜數(shù)據(jù)的探索性方法，Greicius等[20]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者前扣帶回膝下區(qū)，丘腦，眶額葉皮質(zhì)及楔前葉之間，存在顯著增強的功能連接。關(guān)于DMN的研究，已證實mPFC和扣帶回后部皮層存在特定的連接模式[16]，Ongur等[21]應(yīng)用ICA方法對精神分裂患者和BD進行比較研究，結(jié)果顯示精神分裂癥和BD患者DMN的mPFC功能連接減低。Khadka等[22]對精神分裂癥、BD患者及其正常一級親屬進行研究，發(fā)現(xiàn)了七個功能子網(wǎng)絡(luò)的顯著差異。Meda等[23]通過70例精神分裂癥患者與64例BD的比較研究，發(fā)現(xiàn)中央/邊緣系統(tǒng)及前額/邊緣系統(tǒng)區(qū)域的連接增加。新近的關(guān)于BD神經(jīng)影像學(xué)研究也提出BD存在“腹側(cè)”情感，“背側(cè)”認(rèn)知兩個環(huán)路的異常[24]，其中包括參與情緒表達和調(diào)節(jié)的前額葉和邊緣系統(tǒng)。De Luca等[25]在研究靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)模式時發(fā)現(xiàn)，不同的相關(guān)模式涉及大腦不同的功能解剖網(wǎng)絡(luò)，血流動力學(xué)變化反映的協(xié)調(diào)神經(jīng)活動則可能有特定的處理功能，但目前為止這些功能尚不清楚。與此同時，研究通俗地解釋了功能性整合區(qū)域的一致性，因此，在缺乏協(xié)調(diào)活動的特定任務(wù)下，此一致性可加深對大腦功能構(gòu)架的認(rèn)識。

2.3基于rs-fMRI的BD腦網(wǎng)絡(luò)研究

人類大腦介于隨機網(wǎng)絡(luò)和規(guī)則網(wǎng)絡(luò)之間，基于圖論分析，很多研究發(fā)現(xiàn)正常人腦的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)具備高度的“小世界”屬性，具有較高的聚類性和較低的最短路徑長度。Gaiteri 等[26]的研究顯示在抑郁癥和其他神經(jīng)精神疾病的大腦網(wǎng)絡(luò)存在小世界和無標(biāo)度特征，及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩愿淖儯@些網(wǎng)絡(luò)構(gòu)架是信息傳遞的高效有序的框架。但目前尚無基于rs-fMRI和圖論分析的BD腦功能網(wǎng)絡(luò)研究。Leow等[27]基于DTI和圖論的腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)分析，發(fā)現(xiàn)在全局參數(shù)方面BD患者的最短路徑長度增長，集聚系數(shù)減和全局效率降低；在節(jié)點參數(shù)方面，BD患者存在邊緣系統(tǒng)的多個腦區(qū)異常，包括是左側(cè)海馬，左側(cè)眶額葉皮層和雙側(cè)扣帶回。這有助于理解BD大腦功能紊亂與腦全局和局部功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩愿淖冎g的關(guān)系。另外，新近對小世界拓?fù)鋵傩缘膭討B(tài)研究也有助于揭示大腦功能的動態(tài)變化。

綜上所述，雖然基于不同分析方法的rsfMRI研究對于BD相關(guān)腦區(qū)改變的結(jié)果存在差異，但較一致的發(fā)現(xiàn)顯示BD患者異常腦區(qū)主要集中在mPFC、前后扣帶回皮層及與邊緣-紋狀體系統(tǒng)之間的連接。另外部分研究顯示BD除了情感神經(jīng)環(huán)路涉及的諸多腦區(qū)有所改變，小腦的活動異常也同時存在。在今后的研究中，應(yīng)選擇同質(zhì)性BD進行大樣本比較研究，并縱向跟蹤觀察BD不同發(fā)展階段的腦功能改變情況。同時，采用多模態(tài)神經(jīng)影像融合方法，及與基因遺傳學(xué)的聯(lián)合研究，得到更多的腦功能活動信息，以期揭示BD精神癥狀-功能影像異常-神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)之間的關(guān)系。

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DOI:10.12015/issn.1674-8034.2016.01.015

文獻標(biāo)識碼：A

中圖分類號：R445.2；R749.4

收稿日期：2015-10-29

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