鄧慶媛，葉益聰，鐘穎，盛苗苗，黃鳳鳴，蔣澄宇，張抒揚(yáng)

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，北京100730

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100005

血管緊張素Ⅱ?qū)π袚衿诮?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者院內(nèi)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用

鄧慶媛1，葉益聰1，鐘穎2，盛苗苗2，黃鳳鳴2，蔣澄宇2，張抒揚(yáng)1

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，北京100730

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100005

目的探討血漿血管緊張素Ⅱ水平對(duì)行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者院內(nèi)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。方法連續(xù)納入2012年7月至2013年7月在北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科住院行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者645例，測(cè)定其血漿血管緊張素Ⅱ水平并記錄其發(fā)生院內(nèi)主要心血管不良事件情況。院內(nèi)主要心血管不良事件定義:全因死亡、非致死性心肌梗死、新發(fā)非致死性卒中(缺血性及出血性)、非計(jì)劃再次血管重建。分析血管緊張素Ⅱ水平與院內(nèi)心血管不良事件的相關(guān)性。結(jié)果645例患者中共有68例(10.54%)發(fā)生院內(nèi)心血管不良事件，發(fā)生院內(nèi)心血管不良事件者血漿血管緊張素Ⅱ水平顯著高于未發(fā)生院內(nèi)心血管不良事件者［41.42(28.73，57.07)ng/L比35.66(22.84，48.22)ng/L，P=0.009］。多因素Logistic回歸分析顯示血管緊張素Ⅱ?yàn)樵簝?nèi)心血管不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(比值比1.018，95%CI:1.004～1.032，P=0.012)。結(jié)論血漿血管張素Ⅱ水平與擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者的院內(nèi)不良預(yù)后相關(guān)，具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

血管緊張素Ⅱ;經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療;預(yù)后

Med J PUMCH，2016，7(1):13－17

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)是人體內(nèi)十分重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，RAS的過度激活與多種病理過程相關(guān)。在眾多的血管緊張素家族成員中，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ)的作用最為重要。血管緊張素Ⅱ不僅在血壓調(diào)節(jié)、水鹽平衡的維持方面發(fā)揮重要作用，同時(shí)還可促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖，參與高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心力衰竭等多種疾病的病理過程［1］。既往研究表明冠心病患者血漿中血管緊張素Ⅱ水平顯著升高［2］，且血管緊張素Ⅱ水平與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者短期預(yù)后存在相關(guān)性［3-4］，但血管緊張素Ⅱ與行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的院內(nèi)預(yù)后情況是否具有相關(guān)性目前尚不明確。本研究旨在探討行擇期PCI患者血管緊張素Ⅱ水平與其院內(nèi)預(yù)后的關(guān)系。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

連續(xù)納入2012年7月至2013年7月在北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科住院行冠狀動(dòng)脈造影明確診斷為冠心病而需行擇期PCI的患者645例。冠心病定義為冠狀動(dòng)脈造影時(shí)左主干、前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈或主要分支血管的直徑狹窄程度＞50%。排除心肌炎、心肌病、明確細(xì)菌感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、腎功能不全(血清肌酐＞132.6 μmol/L)和急診PCI或病情高危(不穩(wěn)定性心絞痛和非ST抬高型心肌梗死)需行早期PCI者。

研究方法

通過系統(tǒng)性病史詢問采集患者相關(guān)病史，包括既往有無冠心病、高血壓病、糖尿病、肝臟疾病、腎臟疾病、吸煙飲酒史、早發(fā)冠心病家族史及入院前血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)使用情況等，并記錄患者入院體重指數(shù)及次日清晨6時(shí)靜息狀態(tài)下空腹靜脈血的腎功能、血脂水平。所有患者均行超聲心動(dòng)圖評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)。高血壓病病史定義為既往已診斷高血壓病，或正在使用降壓藥物，或入院收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg［5］;糖尿病病史定義為既往已診斷糖尿病，或正在使用降糖藥物，或空腹血糖＞7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖＞11.1 mmol/L［6］;吸煙史定義為連續(xù)吸煙至少1年，每日至少1支［7］;早發(fā)冠心病家族史定義為患者一級(jí)親屬中男性65歲前、女性55歲前患冠心病［8］。冠狀動(dòng)脈造影采用Judkins方法，左冠脈至少投照4個(gè)體位，右冠脈至少投照2個(gè)體位，必要時(shí)加其他體位。結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)為主要冠脈及其主要分支直徑狹窄程度≥50%視為病變血管，分為1、2、3支病變。累及左主干以同時(shí)累及左前降支和左回旋支計(jì)算，對(duì)角支、鈍緣支等歸于所屬的主要冠脈來計(jì)算。

所有受檢者于行冠狀動(dòng)脈造影前采集動(dòng)脈血標(biāo)本，加入EDTA抗凝，4℃低溫分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附法(人血管緊張素ⅡELISA試劑盒，Rapid-Bio Lab.公司，美國(guó))測(cè)定血漿中血管緊張素Ⅱ的濃度，嚴(yán)格按照說明書操作。所有受檢者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

院內(nèi)主要心血管不良事件定義:全因死亡、非致死性心肌梗死(包括PCI圍術(shù)期心肌梗死)、新發(fā)非致死性卒中(缺血性及出血性)、非計(jì)劃再次血管重建。其中PCI圍術(shù)期心肌梗死定義為:PCI術(shù)后心肌肌鈣蛋白水平較99%正常上限值升高5倍以上，如果基線值原本已升高，則心肌肌鈣蛋白需至少再升高20%，并有下降趨勢(shì)［9］。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。所有數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，定性資料采用率表示。組間比較時(shí)正態(tài)分布的定量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的定量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)，定性資料采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析院內(nèi)心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素并計(jì)算相應(yīng)的比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

患者基本臨床資料

在納入的645例患者中，男性468例，女性177例，平均年齡(61.77±0.39)歲。發(fā)生院內(nèi)主要心血管不良事件的患者68例(10.54%)，其中死亡2例、非致死性心肌梗死62例、新發(fā)缺血性非致死性卒中1例、再次血管重建3例。發(fā)生院內(nèi)主要心血管不良事件患者的高密度脂蛋白膽固醇水平顯著低于無不良事件患者(P=0.036)，三支及以上冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率顯著高于無不良事件患者(P＜0.01);而兩組在年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、體重指數(shù)、總膽固醇水平、甘油三酯水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、左室射血分?jǐn)?shù)、入院前ACEI/ARB使用情況等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 患者基本臨床資料及血管緊張素Ⅱ水平

有無院內(nèi)心血管不良事件患者血漿血管緊張素Ⅱ水平比較

發(fā)生院內(nèi)主要心血管不良事件的患者血管緊張素Ⅱ水平顯著高于無院內(nèi)心血管不良事件患者(P= 0.009)(表1)。

院內(nèi)心血管不良事件影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

對(duì)所納入冠心病患者的血管緊張素Ⅱ水平、年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史、吸煙史、早發(fā)冠心病家族史、體重指數(shù)、血脂水平、左室射血分?jǐn)?shù)、冠脈病變支數(shù)、入院前ACEI/ARB使用情況等因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血管緊張素Ⅱ(OR=1.018，95%CI:1.004～1.032，P= 0.012)、冠脈病變支數(shù)(OR=2.428，95%CI:1.575～3.744，P＜0.01)以及左室射血分?jǐn)?shù)(OR=1.075，95%CI:1.025～1.127，P=0.003)是影響行擇期PCI患者院內(nèi)不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

討論

血管緊張素Ⅱ在冠心病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。血管緊張素Ⅱ可以損傷內(nèi)皮功能，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成、平滑肌細(xì)胞遷移和增殖以及炎癥因子釋放等，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成［10］。同時(shí)，血管緊張素Ⅱ還與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、繼發(fā)性血栓形成相關(guān)［10］。此外，血管緊張素Ⅱ也可促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)纖維原細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型和Ⅱ型膠原的合成，誘導(dǎo)心肌纖維化［11］，參與心肌梗死后心室重構(gòu)的過程?？梢哉f，血管緊張素Ⅱ參與了冠心病發(fā)病至預(yù)后的各個(gè)階段。本研究結(jié)果顯示，在擇期行PCI的冠心病患者中，發(fā)生院內(nèi)心血管不良事件患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平顯著高于未發(fā)生不良事件患者，且是院內(nèi)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 多因素Logistic回歸分析冠心病患者院內(nèi)心血管不良預(yù)后的影響因素

早在1988年，McAlpine等［12］就對(duì)78例因可疑急性心肌梗死而入院患者的血漿血管緊張素Ⅱ水平進(jìn)行了測(cè)定，并發(fā)現(xiàn)在院內(nèi)發(fā)生死亡的4例患者中血漿血管緊張素Ⅱ水平明顯升高，提示血管緊張素Ⅱ水平升高可能預(yù)示著患者院內(nèi)預(yù)后較差。但此研究病例過少，無法進(jìn)行更加詳細(xì)準(zhǔn)確的分析。我國(guó)也有關(guān)于血管緊張素Ⅱ短期預(yù)后價(jià)值的相關(guān)研究報(bào)道。張漢平等［3］發(fā)現(xiàn)在急性冠脈綜合征患者中，心肌灌注治療后4周內(nèi)發(fā)生惡性心律失常、心肌再梗死、心衰惡化、猝死等病情惡化者，其灌注治療前血管緊張素Ⅱ水平明顯高于病情好轉(zhuǎn)及病情穩(wěn)定者。熊力等［4］的研究提示急性心肌梗死患者入院時(shí)高血管緊張素Ⅱ水平者3個(gè)月內(nèi)主要心血管不良事件的發(fā)生率顯著高于低血管緊張素Ⅱ者。但目前尚未見血管緊張素Ⅱ?qū)CI圍術(shù)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值報(bào)道。本研究表明血管緊張Ⅱ水平是行擇期PCI患者院內(nèi)心血管不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血管緊張素Ⅱ?qū)谛牟☆A(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值并不僅限于冠心病的急性事件。

ACEI和ARB類藥物是直接對(duì)體內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平產(chǎn)生影響的藥物，HOPE、EUROPA等大型臨床試驗(yàn)也證實(shí)了心血管病高?；颊呒肮谛牟』颊叻肁CEI可以降低發(fā)生心肌梗死和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。但有關(guān)PCI術(shù)前服用ACEI、ARB類藥物對(duì)院內(nèi)預(yù)后影響的研究十分有限。Aleti等［15］的研究評(píng)估了長(zhǎng)期ACEI對(duì)于擇期PCI圍術(shù)期心肌梗死的影響，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用ACEI的患者與不服用者相比，圍術(shù)期心肌梗死的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.7%比12%，P=0.18)。Singh等［16］的研究也未發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者中PCI術(shù)前長(zhǎng)期使用ACEI者院內(nèi)預(yù)后與不服用者存在差異。本研究在多因素分析中納入入院前使用ACEI/ ARB這一變量，結(jié)果表明血管緊張素Ⅱ?qū)衿赑CI患者預(yù)后的預(yù)測(cè)作用與入院前是否使用ACEI/ARB無關(guān)，因此在現(xiàn)今ACEI/ARB使用較為廣泛的情況下，血管緊張素Ⅱ在對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)方面仍有一定的應(yīng)用價(jià)值。

綜上，血管緊張素Ⅱ?qū)π袚衿赑CI患者的院內(nèi)預(yù)后情況具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值。

［1］Rautureau Y，Paradis P，Schiffrin EL．Cross-talk between aldosterone and angiotensin signaling in vascular smooth muscle cells［J］．Steroids，2011，76:834-839．

［2］Neri SGG，Boddi M，Modesti PA，et al．Cardiac angiotensinⅡparticipates in coronary microvessel inflammation of unstable angina and strengthens the immunomediated component［J］．Circ Res，2004，94:1630-1637．

［3］張漢平，張衛(wèi)澤，樊紅艷，等．急性冠脈綜合征患者血漿腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性測(cè)定意義［J］．西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2010，31:192-194．

［4］熊力，羅斌華，王南麗，等．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與急性心肌梗死短期預(yù)后關(guān)系的研究［J］．中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6:92-94．

［5］中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì)．中國(guó)高血壓防治指南2010［J］．中華心血管病雜志，2011，39:579-616．

［6］中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)．中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)［J］．中華糖尿病雜志，2014，6:447-497．

［7］翁心植，邱鶴庚．世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于吸煙情況調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)化的建議(節(jié)譯)［J］．心肺血管病雜志，1984，3:21-26．

［8］Kannel WB，F(xiàn)einleib M，McNamara PM，et al．An investiga-tion of coronary heart disease in families．The Framingham offspring study［J］．Am J Epidemiol，1979，110:281-290．

［9］Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al．Third universal definition of myocardial infarction［J］．J Am Coll Cardiol，2012，60:1581-1598．

［10］Husain K，Hernandez W，Ansari RA，et al．Inflammation，oxidative stress and renin angiotensin system in atherosclerosis［J］．World J Biol Chem，2015，6:209-217．

［11］Leask A．Getting to the heart of the matter:new insights into cardiac fibrosis［J］．Circ Res，2015，116:1269-1276．

［12］McAlpine HM，Morton JJ，Leckie B，et al．Neuroendocrine activation after acute myocardial infarction［J］．Br Heart J，1988，60:117-124．

［13］Yusuf S，Sleight P，Pogue J，et al．Effects of an angiotensinconverting-enzymeinhibitor，ramipril，oncardiovascular events in high-risk patients．The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators［J］．N Engl J Med，2000，342:145-153．

［14］Bertrand ME．Provision of cardiovascular protection by ACE inhibitors:a review of recent trials［J］．Curr Med Res Opin，2004，20:1559-1569．

［15］Aleti S，Bansal D，Agrawal M，et al．Effect of chronic angiotensin converting enzyme inhibitor therapy on myocardial injury in patients undergoing percutaneous coronary interventions［J］．J Invasive Cardiol，2011，23:72-75．

［16］Singh SM，Goodman SG，Yan RT，et al．Relation between previous angiotensin-converting enzyme inhibitor use and inhospital outcomes in acute coronary syndromes［J］．Am J Cardiol，2012，109:332-336．

AngiotensinⅡin Predicting the In-hospital Prognosis of Patients Undergoing Elective Percutaneous Coronary Intervention

DENG Qing-yuan1，YE Yi-cong1，ZHONG Ying2，SHENG Miao-miao2，HUANG Feng-ming2，JIANG Cheng-yu2，ZHANG Shu-yang11Department of Cardiology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China
2State Key Laboratory of Medical Molecular Biology，Institute of Basic Medical Sciences，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100005，China

s:ZHANG Shu-yangTel:010-69156802，E-mail:shuyangzhang103@163．com

ObjectiveTo investigate the effect of angiotensinⅡin predicting the in-hospital prognosis of patients who received elective percutaneous coronary intervention．MethodsFrom July 2012 to July 2013，645 consecutive patients receiving elective percutaneous coronary intervention in Department of Cardiology in Peking Union Medical College Hospital were selected．Plasma level of angiotensinⅡwas measured in these patients，and in-hospital adverse cardiac events(including all-cause death，nonfatal myocardial infarction，new nonfatal ischemic stroke，new nonfatal hemorrhagic stroke，and unplanned vessel revascularization)were recorded．The re-lationship between angiotensinⅡlevel and incidence of in-hospital adverse cardiac events was analyzed．ResultsAmong the 645 patients，68(10.54%)developed in-hospital adverse cardiac events．Plasma level of angiotensinⅡwas significantly higher in the patients who had in-hospital adverse cardiac events compared with those who did not［41.42(28.73，57.07)ng/L vs．35.66(22.84，48.22)ng/L，P=0.009］．Multivariate logistic regression analysis showed that plasma level of angiotensinⅡwas an independent risk factor of in-hospital adverse cardiac events(OR 1.018，95%CI:1.004～1.032，P=0.012)．ConclusionPlasma level of angiotensinⅡmay be correlated with poor in-hospital prognosis of patients who received elective percutaneous coronary intervention，hence it may have important predictive value．

angiotensinⅡ;percutaneous coronary intervention;prognosis

張抒揚(yáng)電話:010-69156802，E-mail:shuyangzhang103@163．com

蔣澄宇電話:010-69156908，E-mail:chengyujiang@gmail．com

R541.4

A

1674-9081(2016)01-0013-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.01.003

JIANG Cheng-yuTel:010-69156908，E-mail:chengyujiang@gmail．com

2014-12-31)