侯敏,王凱國

(1濟南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院, 濟南205117；2山東省腫瘤醫(yī)院)

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·綜述·

Th1/Th2偏移與胃癌關(guān)系的研究進展

侯敏1,王凱國2

(1濟南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院, 濟南205117；2山東省腫瘤醫(yī)院)

摘要：輔助性T細胞1(Th1)/ 輔助性T細胞2(Th2)平衡是維持機體正常免疫狀態(tài)的重要因素, 其失衡參與包括腫瘤在內(nèi)的許多疾病。胃癌是世界最常見的惡性腫瘤。近年來關(guān)于Th1 /Th2偏移與胃癌關(guān)系的研究越來越多。Th細胞分化主要由局部環(huán)境中的細胞因子及細胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。胃癌患者中Th1向Th2偏移，參與調(diào)控的細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生改變。設(shè)法逆轉(zhuǎn)Th1/Th2 偏移方向, 增強Th1免疫, 進一步研發(fā)腫瘤疫苗，將成為胃癌免疫治療的新方法。

關(guān)鍵詞：胃腫瘤；輔助性T細胞1；輔助性T細胞2；免疫

近年研究表明，宿主免疫系統(tǒng)的功能狀態(tài)影響胃癌的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移[1]。明確影響宿主免疫系統(tǒng)狀態(tài)的關(guān)鍵分子不但可以充實腫瘤發(fā)生發(fā)展的理論基礎(chǔ)，還可為胃癌患者提供個體化的預(yù)防和診療方案。機體抗腫瘤免疫的主要方式是細胞免疫，輔助性T 細胞(Th)起重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明，Th1/Th2 偏移與腫瘤、自身免疫性疾病、微生物感染等多種疾病有關(guān)。近年來，Th1 /Th2 細胞亞群狀態(tài)為腫瘤免疫治療的研究熱點。本文就Th1 /Th2偏移與胃癌關(guān)系的研究狀況作一綜述。

1Th1/Th2分化及其調(diào)控

1986年，Mosmann等[2]根據(jù)小鼠分泌細胞因子的不同將Th細胞分為兩個功能亞型(Th1、Th2)。隨后，在人類和其他物種中發(fā)現(xiàn)Th1和Th2亞型。Th1 細胞主要分泌白細胞介素(IL)-2、干擾素(IFN) -γ、IFN-α，腫瘤壞死因子(TNF)-β等，介導(dǎo)細胞免疫反應(yīng)和遲發(fā)型過敏反應(yīng)，主要在針對外源性病原體以及腫瘤的免疫防御中發(fā)揮作用；Th2 細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6 和IL-10，刺激細胞增殖和抗體產(chǎn)生，介導(dǎo)體液免疫，主要在寄生蟲感染免疫中發(fā)揮作用。在生理條件下，Th1和Th2細胞處于相對平衡狀態(tài)。機體通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞的比例，維持細胞免疫和體液免疫的動態(tài)平衡，一旦這種平衡網(wǎng)絡(luò)被破壞，即所謂的Thl/Th2偏移, 就會導(dǎo)致機體免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，機體就會趨向疾病狀態(tài)。一般認為，Th細胞分化主要由局部環(huán)境中的細胞因子及細胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控[3]。有證據(jù)表明Th1、Th2、Th17 細胞，調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)均來自初始T細胞(Tn)，Tn 在不同的細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的微環(huán)境下分化為不同的Th亞群[4]。

1.1細胞因子與轉(zhuǎn)錄因子對Th1細胞分化的調(diào)節(jié)IL-12和IFN-γ是啟動下游信號級聯(lián)發(fā)展成Th1細胞的關(guān)鍵細胞因子[5]。IL-12通過激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子4(STAT4)上調(diào)Th1 細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子T-bet，T-bet 可反式激活I(lǐng)FN-γ基因，加強IFN-γ的表達[4]。IFN-γ通過STAT1誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子(IRF)-1表達，IRF-1促使IL-12分泌增多，IRF-1與IFN-γ形成自分泌環(huán)路，共同維持Th1類應(yīng)答。IL-12能夠誘導(dǎo)NK細胞分泌大量IFN-γ，同時協(xié)同IL-18，通過NF-κB通路活化STAT4，擴大Th1細胞的分化。另外研究發(fā)現(xiàn)，人runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runx) -1，- 3促進Th1細胞分化，其基因表達對T-bet分化成熟起正反饋調(diào)節(jié)作用。另外，IL-23和IL-27同樣促進Th1類細胞免疫應(yīng)答。

1.2細胞因子與轉(zhuǎn)錄因子對Th2細胞分化的調(diào)節(jié)IL-4和IL-2對Th2細胞分化至關(guān)重要。IL-4通過激活STAT6啟動特異性轉(zhuǎn)錄因子GATA3蛋白[5]。GATA3是Th2細胞分化必不可少的轉(zhuǎn)錄因子?；罨腉ATA3正反饋促進IL-4、IL-5、IL-13、肌腱膜纖維肉瘤癌基因(c-maf)的表達來維持Th2 細胞的分化和表型的穩(wěn)定[4]。IL-2可激活STAT5促進Th2細胞分化。完整的Th2細胞的分化必須有STAT5協(xié)調(diào)活動和GATA3[5]。T細胞分化過程中，STAT6的相關(guān)基因位點需要STAT3的參與。有研究發(fā)現(xiàn)，在沒有STAT3的參與下,STAT6可正常激活,但與其交互的基因座受損[6,7]。研究表明，IL-6、IL-21參與Th2細胞分化。另外，IRF4也是參與Th2細胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子[8]。

1.3細胞因子與轉(zhuǎn)錄因子反向調(diào)控研究表明，GATA-3通過STAT6和STAT4抑制IFN-γ和IL-12分泌，并通過抑制IL-12受體β2鏈的表達來限制Th1細胞的分化[9]。T-bet 通過抑制IL-4分泌和GATA3表達抑制Th2細胞分化。通過細胞因子及細胞內(nèi)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子正反調(diào)控，Th1/Th2保持動態(tài)平衡。

2胃癌的Th1/Th2偏移

腫瘤發(fā)生時機體Th1/Th2失衡[10]。機體對腫瘤的免疫反應(yīng)以Th1型狀態(tài)為主, 若發(fā)生偏移, 形成Th2型狀態(tài), 就會造成免疫抑制。免疫功能的改變可伴隨和促進發(fā)展為癌癥[11]。有報道表明，胃癌患者的生存與Th1/Th2有關(guān)。Rent等[12]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中，分泌細胞因子的Th1 模式向Th2模式轉(zhuǎn)化。Chang等[13]通過對胃癌患者的研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2是一個評估患者預(yù)后和治療有效性的重要指標(biāo)。

2.1細胞因子與胃癌Th1/Th2偏移通常我們通過細胞因子水平評價Th1/Th2平衡。胃癌患者Th1向Th2偏移，Th1型細胞因子IL-2和IFN-γ以及IL-12表達降低，Th2型細胞因子IL-4、IL-6和IL-10以及TNF-α表達升高。研究[14]發(fā)現(xiàn)高表達的TNF-α誘發(fā)胃的癌前病變，如慢性胃炎、腸上皮化生和發(fā)育不良，最終可能發(fā)展成為胃癌。有研究報道胃癌患者血清中TNF-α水平升高。Chen等[15]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腫瘤組織和外周血TNF-α、IL-2、T-bet和IL-15Rβ1濃度降低。另有研究[16]報道，胃癌患者血清TNF-α水平比同年齡段正常人降低(大約降低l/3)。這種差異可能是由于TNF-α半衰期較短或檢測TNF-α的商用設(shè)備敏感性低引起的。有研究表明，進展期胃癌患者單核細胞內(nèi)IL-10水平相比正常人或早期胃癌患者有明顯升高。Sakamoto等[16]報道，胃癌患者腫瘤組織表達IL-10，其與預(yù)后不良相關(guān)。大多數(shù)胃癌患者在診斷時發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。Cao等[17]發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生轉(zhuǎn)移的胃癌患者比較，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Th1型細胞因子(IL-2、IFN-γ)低表達，Th2型細胞因子(IL-10)高度表達。

2.2轉(zhuǎn)錄因子與胃癌Th1/Th2偏移最近研究證明，通過分析一些轉(zhuǎn)錄因子可以得到更多關(guān)于腫瘤患者Th1/Th2的信息。Yan等[18]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者T-bet、Hlx、Runx3、IFN-γ表達均顯著降低，但GATA3和IL-4升高，進一步證實胃癌患者向Th2偏移。有研究發(fā)現(xiàn)，Th2型占主導(dǎo)地位的胃癌患者中基因編碼IFN-γ的下調(diào)與T-bet突變有關(guān)[19,20]。有研究[21]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者中STAT-1的蛋白質(zhì)激活抑制劑PIAS1顯著降低，其與胃癌的發(fā)展成正相關(guān)性。Deng等[22]研究發(fā)現(xiàn)，STAT3的表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，可以轉(zhuǎn)變成pSTAT3，促進腫瘤細胞生存和抑制胃癌細胞凋亡。

3 Th1/Th2偏移與胃癌的免疫治療

近年胃癌的多學(xué)科個體化綜合治療越來越受到關(guān)注。生物治療是一種自身免疫抗癌的新型治療方法，成為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四大腫瘤治療模式。免疫治療是生物治療的主要方法。隨著現(xiàn)代腫瘤免疫生物學(xué)和基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展，免疫治療已成為目前研究的熱點。

3.1細胞因子胃癌患者Th1向Th2偏移，形成Th2型優(yōu)勢狀態(tài)。在腫瘤治療過程中，利用細胞因子糾正Th1/Th2 細胞的分化，誘導(dǎo)Th0細胞向Th1細胞的增殖分化，可促進機體免疫功能的恢復(fù)，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，進一步提高腫瘤綜合治療效果。IL-2是胃癌非特異性免疫治療中最常用的細胞因子。林輝等[23]發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者術(shù)前給予IL-2可以顯著預(yù)防因手術(shù)導(dǎo)致的淋巴細胞下降和免疫抑制，促進免疫細胞在腫瘤中的浸潤，激發(fā)機體抗腫瘤反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，細胞因子聯(lián)合手術(shù)治療、化療優(yōu)于單一治療，局部應(yīng)用優(yōu)于全身應(yīng)用。故有學(xué)者將早期發(fā)現(xiàn)和根治性切除并隨后進行由細胞因子和化療藥物組成的免疫化療推薦為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)治療原則。近年來，通過體外培養(yǎng)樹突狀細胞(DC)聯(lián)合細胞因子誘導(dǎo)殺傷細胞(CIK)的免疫治療策略逐漸興起[24]。 DC和CIK的體外共培養(yǎng)，不僅減少了CIK擴增時IL-2的用量，還可獲得數(shù)量更多、識別效率更高的殺傷細胞。一項針對110例胃癌術(shù)后患者的臨床隨機對照研究也證實，DC-CIK聯(lián)合化療組患者3年和5年生存期比單純化療組均顯著延長。有研究表明，對于無法手術(shù)的Ⅳ期患者，同樣顯示出顯著療效。

3.2腫瘤疫苗腫瘤疫苗在臨床研究中一直未得到有效證實，長期以來備受質(zhì)疑。2010年，美國FDA 批準(zhǔn)將Sipuleucel-T疫苗(或稱Provenge，由美國Dendreon公司生產(chǎn))用于無癥狀或癥狀輕微的轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌治療，標(biāo)志著腫瘤疫苗從基礎(chǔ)研究正式走向臨床應(yīng)用?；诖罅康南嚓P(guān)基礎(chǔ)研究和臨床試驗，以DC疫苗為基礎(chǔ)進行的腫瘤免疫治療已經(jīng)顯示出良好的前景，但在臨床應(yīng)用方面還有所局限，如DC免疫治療優(yōu)勢人群的選擇，致敏DC的最佳抗原種類、劑量，瘤苗的接種途徑、頻次，克服免疫耐受的策略等，有待進一步研究。

4結(jié)語

胃癌患者Th1/Th2偏移，以Th1型細胞減少為主。已證實胃癌患者抗腫瘤免疫功能受損與其發(fā)病及不良預(yù)后相關(guān)。在胃癌的綜合治療過程中， 如何糾正Th1/Th2偏移現(xiàn)象、誘導(dǎo)Th0細胞向Th1的增殖分化、激活抗腫瘤免疫應(yīng)答、改善胃癌患者免疫預(yù)存狀態(tài)是目前研究熱點。但是Thl/Th2偏移與胃癌的關(guān)系復(fù)雜， 進一步探索兩者間的內(nèi)在聯(lián)系，了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程, 將有利于提高腫瘤的治療效果，為腫瘤的免疫治療提出一種新的方法。隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)及基因工程的研究進展, 相信以DC疫苗為基礎(chǔ)的免疫治療將會給胃癌患者帶來新的曙光。

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(收稿日期：2015-03-27)

中圖分類號：R735.2

文獻標(biāo)志碼：A

文章編號：1002-266X(2016)01-0096-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.038

通信作者：王凱國(E-mail:wangkg666@163.com)

基金項目：山東省自然科學(xué)基金項目(ZR2011HM039)。