岳園芳，李倩，李涵，陳琳，張翼鷟，王亞非（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院·天津腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·國家腫瘤臨床研究中心，天津300060）

合并橋本氏甲狀腺炎/甲狀腺癌的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

岳園芳，李倩，李涵，陳琳，張翼鷟，王亞非
（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院·天津腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·國家腫瘤臨床研究中心，天津300060）

目的 總結(jié)合并橋本氏甲狀腺炎（HT）/甲狀腺癌（TC）的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）臨床特點(diǎn)及生存情況。方法 根據(jù)是否合并HT/TC，將214例常規(guī)行甲狀腺B超的DLBCL患者分為HT組、疑似TC組、甲狀腺結(jié)節(jié)/正常組，并分析各組患者的臨床特點(diǎn)、病理類型、生化指標(biāo)、診治、療效及生存情況。結(jié)果 HT組DLBCL患者占18.7%（40/214），中位年齡66（42～83）歲，≥60歲者占67.5%（27/40），男女比例為1∶3。病理類型：生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）型23例，非GCB型16例，類型不明1例。Ann Arbor分期為Ⅰ、Ⅱ期27例，Ⅲ、Ⅳ期13例。疑似TC組DLBCL患者占8.4%（18/214），其中6例行甲狀腺活檢，4例病理學(xué)檢查確診TC；疑似TC組患者中位年齡59 （42～76）歲，≥60歲者占44.4%（8/18），男女比例為1∶1.57。病理類型：GCB型7例，非GCB型11例。Ann Arbor分期為Ⅰ、Ⅱ期12例，Ⅲ、Ⅳ期6例。甲狀腺結(jié)節(jié)/正常組DLBCL患者占72.9%（156/214），中位年齡57（3～92）歲，≥60歲者占37.8%（59/156），男女比例為1∶11。病理類型：GCB型52例，非GCB型91例，類型不明13例。Ann Arbor分期為Ⅰ、Ⅱ期73例，Ⅲ、Ⅳ期82例。三組DLBCL患者的年齡、性別、病理類型、臨床分期比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜0.05）。HT組、疑似TC組、甲狀腺結(jié)節(jié)/正常組生存期分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。結(jié)論HT及疑似TC均好發(fā)于女性，且HT多為老年人、病理類型GCB多見；HT及疑似TC的DLBCL患者臨床分期均多為早期。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；橋本氏甲狀腺炎；甲狀腺癌

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的一種，具有高度侵襲性及異質(zhì)性。到目前為止，DLBCL病因仍不完全清楚，可能與免疫缺陷、自身免疫性疾病及病毒感染相關(guān)［1］。2010～2014年，我們以214例常規(guī)行甲狀腺B超檢查的DLBCL患者為研究對象，分析合并橋本氏甲狀腺炎（HT）/甲狀腺癌（TC）的DLBCL患者臨床特點(diǎn)、預(yù)后情況。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月～2014年12月本院收治并常規(guī)行甲狀腺B超檢查的214例DLBCL患者，男99例、女115例，年齡＜60歲者120例，≥60歲者94例。DLBCL診斷［1］根據(jù)WHO 2008年造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。HT診斷［2］依賴于血清中抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平明顯升高，甲狀腺B超顯示低回聲灶或者通過組織病理學(xué)證實(shí)。TC診斷依賴于WHO 2004年甲狀腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，甲狀腺影像報(bào)告及數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）積分≥4分提示甲狀腺高度惡性［3，4］。

1.2 分析方法 應(yīng)用全身淋巴結(jié)B超、CT、MRI、PET/CT、骨髓檢查，按照Ann arbor進(jìn)行臨床分期，進(jìn)行病理類型、Ki-67指數(shù)、血常規(guī)、乳酸脫氫酶（LDH）、β2微球蛋白（β2-MG）等檢查評估。根據(jù)患者情況采用單純傳統(tǒng)化療及單純傳統(tǒng)化療聯(lián)合利妥昔單抗治療。參照惡性淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價(jià)，包括完全緩解（CR/CRu）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）?？陀^反應(yīng)率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率。所有患者隨訪至2015年4月，隨訪時(shí)間5～144個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

214例DLBCL患者中，18.7%（40/214）合并HT（HT組）。中位年齡為66（42～83）歲，≥60歲者占67.5%（27/40），其中男10例，女30例，男女比例為1∶3。HT組受累部位：原發(fā)甲狀腺DLBCL 18例，其中2例為轉(zhuǎn)化型DLBCL，1例來源于Ⅲ級濾泡性淋巴瘤（FL），1例來源于黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。另外22例為非甲狀腺淋巴瘤，其中12例為結(jié)內(nèi)淋巴瘤。10例結(jié)外淋巴瘤中原發(fā)于胃部并伴HP陽性4例，原發(fā)于肺、縱隔、小腸、大網(wǎng)膜、頜下腺及下頜下腺各1例。免疫相關(guān)病史：患者初診前有HT病史4例，診斷DLBCL時(shí)確診同時(shí)伴有HT 36例?；颊咭蜓逯衒T4低水平服用左旋甲狀腺素進(jìn)行替代治療9例。此外，患者有藥物過敏史3例，伴干燥綜合征（SS）1例，同時(shí)伴SS及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）10余年1例，有慢性乙型肝炎病史2例。根據(jù)Ann Arbor分期，27例患者診斷為Ⅰ、Ⅱ期，13例診斷為Ⅲ、Ⅳ期。病理類型：生發(fā)中心B細(xì)胞樣（GCB）型23例，非GCB型16例，類型不明1例。18例患者采用利妥昔單抗加上傳統(tǒng)化療，另外18例采用單純傳統(tǒng)化療，4例放棄治療。18例獲得CR/CRu，ORR 52.5%。至隨訪時(shí)，12例（30.0%）死亡，平均生存時(shí)間為38個(gè)月。

214例DLBCL患者中，8.4%（18/214）甲狀腺B超示TI-RADS 4級，提示高度惡性，將其定義為疑似TC組。其中6例患者行甲狀腺活檢，4例組織病理學(xué)確診TC。本組患者中位年齡為59（42～76）歲，≥60歲者占44.4%（8/18），其中男7例，女11例，男女比例為1∶1.57。受累部位：4例確診合并TC的患者中，甲狀腺淋巴瘤1例，此外原發(fā)結(jié)內(nèi)淋巴瘤、盲腸及右半結(jié)腸淋巴瘤、乳腺淋巴瘤各1例。未行甲狀腺活檢的12例患者中，6例為結(jié)內(nèi)淋巴瘤，6例結(jié)外淋巴瘤中扁桃體淋巴瘤2例，甲狀腺、下肢皮膚、縱隔、髂骨淋巴瘤各1例。免疫相關(guān)病史：確診的4例TC患者中，2例同時(shí)合并HT。1例患者有系統(tǒng)性紅斑狼瘡20年病史，同時(shí)伴藥物過敏史。1例有慢性乙型肝炎病史。18例患者中，12例診斷為Ⅰ、Ⅱ期，6例診斷為Ⅲ、Ⅳ期；病理類型：GCB型7例，非GCB型11例。9例患者采用利妥昔單抗加上傳統(tǒng)化療，7例采用單純傳統(tǒng)化療，1例放棄治療。8例獲得CR/CRu，ORR 44.4%。至隨訪時(shí)，6例（33.0%）死亡，平均生存時(shí)間為31個(gè)月。

本研究101例B超示TI-RADS 1～2級，8例示TI-RADS 3級，47例示甲狀腺正常，此156例患者定義為甲狀腺結(jié)節(jié)/正常組。中位年齡為57（3～92）歲，≥60歲者占37.8%（59/156），男82例，女74例，男女比例為1∶1.11。免疫相關(guān)疾病或合并其他疾病：8例患者有藥物過敏史，1例伴RA，1例伴強(qiáng)直性脊柱炎，14例有慢性乙型肝炎病史，另外2例有家族癌病史，3例分別合并膀胱癌、乳腺癌及肝癌。156例患者中，73例診斷為Ⅰ、Ⅱ期，82例診斷為Ⅲ、Ⅳ期。病理類型：GCB型52例，非GCB型91例，類型不明13例。101例患者采用利妥昔單抗加上傳統(tǒng)化療，46例采用單純傳統(tǒng)化療，9例放棄治療。62例患者獲得CR/CRu，ORR 55.1%。至隨訪時(shí)，58例（37.2%）死亡，平均生存時(shí)間為51個(gè)月。

與甲狀腺結(jié)節(jié)/正常組相比，HT組及疑似TC組均好發(fā)于女性，且HT組多為＞60歲的老年患者，病理類型GCB多見。兩組患者臨床分期多為早期，但疑似TC組患者治療反應(yīng)不佳。至隨訪時(shí)，三組患者的生存期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。

3 討論

到目前為止，尚未有關(guān)于DLBCL與HT相關(guān)性的大樣本數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)報(bào)道。我們的數(shù)據(jù)顯示，DLBCL患者合并HT占18.7%，高于普通人群中HT的發(fā)病率5%～6%［5］，亦高于MALT淋巴瘤患者中HT的發(fā)病率16%［6］。40例合并HT的DLBCL患者中，18例為甲狀腺淋巴瘤，22例為非甲狀腺淋巴瘤。考慮HT可能是DLBCL發(fā)病的危險(xiǎn)因素。Dias等［7］指出自身免疫性疾病患者體內(nèi)長期免疫復(fù)合物刺激、基因突變、環(huán)境因素及應(yīng)用免疫抑制藥物可能促使B細(xì)胞活化因子BAFF過表達(dá)導(dǎo)致B細(xì)胞功能亢進(jìn)，最終促進(jìn)B細(xì)胞來源的NHL發(fā)生。HT與DLBCL的相關(guān)性能否用上述的機(jī)制解釋仍需進(jìn)一步證實(shí)。

TC是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，TC是美國過去10年發(fā)病率增長速度最快的腫瘤［8］。在中國，TC的發(fā)病率亦逐年上升，特別是女性［9］。雖然TC是相對惰性的腫瘤，但其高復(fù)發(fā)率仍會(huì)導(dǎo)致病死率顯著增加［8～10］。諸多學(xué)者認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)是TC的高危因素，HT是否是TC的高危因素仍存在爭議［11～13］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，20%的甲狀腺結(jié)節(jié)確診為TC［14］。為了提高甲狀腺B超對TC診斷的準(zhǔn)確性，Kwak等［3］學(xué)者引入TI-RADS系統(tǒng)，其對TC診斷的敏感性和陽性率分別達(dá)到93%和100%。在我們的研究中，18例疑似TC患者中，僅6例行甲狀腺活檢，其中4例病理證實(shí)TC。因此我們無法獲得DLBCL患者中TC確切的發(fā)病率。目前有2例關(guān)于甲狀腺M(fèi)ALT淋巴瘤同時(shí)合并TC、HT的個(gè)案報(bào)道，但共同發(fā)病的具體機(jī)制未有闡明。在本組18例疑似合并TC的DLBCL患者中，只有4例（22.2%）同時(shí)伴有HT，因此我們無法確定HT是否是TC與DLBCL共同發(fā)生的關(guān)鍵因素。Katoh等［15］學(xué)者發(fā)現(xiàn)FOX家族在許多腫瘤中均高表達(dá)，包括DLBCL與TC。FOXs參與基因轉(zhuǎn)錄與DNA修復(fù)，我們推測其可能是DLBCL與TC共同發(fā)生的機(jī)制。

總之，DLBCL可能與HT/TC相關(guān)。臨床醫(yī)生應(yīng)將甲狀腺檢查作為DLBCL診斷過程中的常規(guī)檢查，以防漏診甲狀腺惡性腫瘤。同時(shí)，HT患者應(yīng)定期隨診，以防HT發(fā)展為DLBCL或TC時(shí)未能及早發(fā)現(xiàn)。由于隨訪時(shí)間短，我們并未得出合并HT/TC會(huì)影響DLBCL患者生存的結(jié)論。因此，我們需要延長隨訪時(shí)間繼續(xù)研究三組患者的預(yù)后情況及三者間共同發(fā)生的潛在機(jī)制，從而為DLBCL的治療提供新的線索。

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