郭青，劉欣，王興兵，丁凱陽，孫自敏，朱薇波，蔡曉燕，韓永勝（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥230001）

IA與DA化療方案誘導(dǎo)治療急性髓細胞白血病的療效及安全性比較

郭青，劉欣，王興兵，丁凱陽，孫自敏，朱薇波，蔡曉燕，韓永勝
（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥230001）

目的 比較去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷（IA）方案與柔紅霉素+阿糖胞苷（DA）方案誘導(dǎo)治療成人急性髓細胞白血?。ˋML）的療效及安全性。方法 收集AML（除外M3型）患者133例，均經(jīng)MICM分型確診，按患者意愿分為IA組38例，DA組95例，兩組均給予支持治療：IA組給予去甲氧柔紅霉素12 mg/（m2·d）靜滴，第1～3天；阿糖胞苷（100～200）mg/（m2·d）靜滴，第1～7天。DA組給予柔紅霉素（40～45）mg/（m2·d）靜滴，第1～3天；阿糖胞苷（100～200）mg/（m2·d）靜滴，第1～7天。1個療程7 d，共2個療程。比較兩組療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨訪1年，比較兩組的1年生存率。結(jié)果 IA組1個療程完全緩解26例（68.4%）、2個療程完全緩解31例（81.6%）；DA組分別為45例（47.4%）、56例（65.4%）；兩組1個療程完全緩解率、2個療程完全緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。IA組骨髓抑制發(fā)生率為100%、粒細胞缺乏持續(xù)中位時間14.6 d、PLT＜20×109/L持續(xù)中位時間14.6 d，DA組分別為100%、13.5 d、12.8 d，以上指標兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。IA組發(fā)生合并感染28例（73.7%），DA組發(fā)生59例（62.1%），兩組合并感染發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IA組發(fā)生胃腸道反應(yīng)11例（28.9%），DA組發(fā)生29例（30.5%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。IA組、DA組1年生存率分別為71.1%、55.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 IA方案誘導(dǎo)治療急性髓細胞白血病比DA方案療效更好，且較為安全。

急性髓細胞白血病；去甲氧柔紅霉素；柔紅霉素；化學(xué)療法

目前，急性髓細胞白血病（AML）的誘導(dǎo)治療以蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷為主，柔紅霉素+阿糖胞苷方案（DA方案）已作為標準誘導(dǎo)方案［1］，去甲氧柔紅霉素是柔紅霉素的衍生物，為誘導(dǎo)AML的重要治療藥物。研究［2］認為，去甲氧柔紅霉素+阿糖胞苷方案（IA方案）治療AML比DA方案更具優(yōu)勢。2015年9月，我們比較了IA方案與DA方案誘導(dǎo)治療成人AML的療效及安全性進行觀察。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年11月～2014年6月于本院就診的新發(fā)成人AML患者133例，其中男73例、女60例，中位年齡43歲。均符合MICM分型診斷標準，MO/M1/M2 71例，M4/M5/M6 62例，排除MICM分型為M3型及后續(xù)進行異基因造血干細胞移植或自體造血干細胞移植的患者。按患者意愿分為IA組38例，男24例、女14例，中位年齡43歲；DA組95例，男49例，女46例，中位年齡42歲；WBC計數(shù)IA組中位值41.33×109/L，DA組為36.60×109/L，化療前白細胞水平高于100×109/L 者IA組7例，DA組9例。兩組年齡、性別、白血病分型、危險度分層、白細胞計數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 化療方法 兩組均給予支持治療：化療前白細胞水平高于100×109/L者給予羥基尿降白細胞并水化、堿化處理；化療過程中予保肝、護胃、止吐等對癥處理，并予口腔、肛周護理；血紅蛋白（Hb）＜60 g/L時予紅細胞輸注改善貧血，PLT＜20×109/L時輸注PLT，白細胞過低時予粒細胞集落刺激因子升白細胞治療，體溫＞38.5℃行血液、痰液等分泌物培養(yǎng)，胸部X線/CT等檢查，并及時予抗生素控制感染。IA組給予去甲氧柔紅霉素12 mg/（m2·d）靜滴，第1～3天；阿糖胞苷（100～200）mg/（m2· d）靜滴，第1～7天。DA組給予柔紅霉素（40～45）mg/（m2·d）靜滴，第1～3天；阿糖胞苷（100～200）mg/（m2·d）靜滴，第1～7天。1個療程7 d，共2個療程。AML患者完全緩解后根據(jù)細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)預(yù)后分組分別采用中、大劑量阿糖胞苷單藥，中、大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案鞏固治療。低危組IA組10例，DA組16例，行多個療程大劑量（3 g/m2每12 h）阿糖胞苷鞏固治療后行標準劑量［阿糖胞苷（100～200）mg/（m2·d）］鞏固化療，總化療周期≥6個療程；中危組IA組27例，DA組72例，行2個療程大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案后行標準劑量化療，總化療周期≥6個療程；高危組IA組1例，DA組7例，行1個療程大劑量阿糖胞苷鞏固治療后行標準劑量化療，總化療周期≥6個療程。

1.3 化療療效及安全性評價 化療療程結(jié)束后第21天：復(fù)查骨髓象；統(tǒng)計兩組化療1、2個療程完全緩解率。完全緩解標準：白血病的癥狀和體征消失，外周血中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白細胞分類中無白血病細胞，骨髓中原始粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型（原單+幼單或原淋+幼淋）≤5%，無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外白血病。部分緩解標準：骨髓中原始粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型（原單+幼單或原淋+幼淋）＞5%而≤20%；或臨床或血象2項中有1項未達完全緩解標準者。未緩解標準：骨髓象、血象及臨床3項均未達上述標準者。自化療第1天開始每天復(fù)查血常規(guī)，統(tǒng)計患者粒細胞缺乏（ANC＜0.5×109/L）持續(xù)時間、血小板減低（PLT＜20×109/L）持續(xù)時間；自化療第1天開始每天測量體溫，體溫＞38.5℃時予血液、痰液等分泌物培養(yǎng)，胸部X線片、CT等檢查統(tǒng)計患者感染發(fā)生率，感染的標準：分泌物培養(yǎng)出病原菌或胸部X線片、CT明確診斷為炎癥。隨訪1年，統(tǒng)計患者1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。緩解率、1年生存率、感染發(fā)生率、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率以卡方檢驗進行統(tǒng)計，骨髓抑制期粒缺持續(xù)時間、血小板減低持續(xù)時間以t檢驗進行統(tǒng)計。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療效果比較 IA組1個療程完全緩解26例（68.4%）、2個療程完全緩解31例（81.6%）；DA組分別為45例（47.4%）、56例（65.4%）；兩組1個療程完全緩解率、2個療程完全緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.2 兩組不良反應(yīng)比較 IA組骨髓抑制發(fā)生率為100%、粒細胞缺乏持續(xù)中位時間14.6 d、PLT＜20 ×109/L持續(xù)中位時間14.6 d，DA組分別為100%、13.5 d、12.8 d，以上指標兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。IA組發(fā)生合并感染28例（73.7%），主要位于肺部、口腔、肛周等，其中肺部感染17例、口腔感染7例，肛周感染4例，DA組發(fā)生59例（62.1%），主要位于肺部、口腔、肛周、血液等，分別為39例、9例、9例和2例，兩組合并感染發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。IA組發(fā)生胃腸道反應(yīng)11例（28.9%），DA組發(fā)生29例（30.5%），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.3 兩組預(yù)后比較 隨訪1年，IA組存活27例，1年生存率71.1%；DA組存活53例，1年生存率55.8%；兩組1年生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。

3 討論

誘導(dǎo)化療是治療新診斷白血病及延長其生存期的關(guān)鍵。蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷的誘導(dǎo)方案可使成人患者完全緩解率達到60%～80%［3］。柔紅霉素+阿糖胞苷方案一直廣泛用于臨床，但去甲氧柔紅霉素由于其理論上有更好的療效及更少的不良反應(yīng)，已有逐漸取代柔紅霉素的趨勢。去甲氧柔紅霉素作為柔紅霉素C4位置上甲氧基被取代形成的衍生物，親脂性更好，細胞攝取率更高，抗腫瘤作用更強［4］，于1990年被FDA批準用于AML的治療。其為周期非特異性抗腫瘤藥物，且不誘導(dǎo)p糖蛋白表達，因此與柔紅霉素?zé)o交叉耐藥性。

國外的研究指出DA方案可使新發(fā)AML患者的CR率達到60%～80%，5年總生存期可達30% ～40%，IA方案誘導(dǎo)初治AML患者的CR率可達70%～85%，5年OS為40%～50%［5，6］。Sekine等［7］研究表明，在誘導(dǎo)治療AML中，IA方案與DA方案相比可明顯提高患者CR率且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，2個療程后IA組CR率為81.6%，DA組CR率65.4%，表明IA組誘導(dǎo)治療的療效確實優(yōu)于DA組。

白血病化療后的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制。國外學(xué)者Kim等［8］研究發(fā)現(xiàn)，IA方案化療后患者粒細胞缺乏持續(xù)時間、血小板減低持續(xù)時間、感染發(fā)生率均較DA方案高，去甲氧柔紅霉素會加重骨髓抑制。但本研究結(jié)果與我國田冬華等［9］研究一致，即IA組和DA組化療后粒細胞缺乏持續(xù)時間、PLT＜20× 109/L持續(xù)時間、感染發(fā)生率等兩組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，說明去甲氧柔紅霉素并不會加重骨髓抑制?？梢妼τ谌ゼ籽跞峒t霉素是否加重骨髓抑制仍有爭議。骨髓抑制期及時應(yīng)用強有力的抗生素控制感染，及時輸注血小板、紅細胞預(yù)防出血、貧血對提高患者生存率至關(guān)重要。心臟毒性是蒽環(huán)類藥物的主要不良反應(yīng)，DA組治療中出現(xiàn)1例心功能不全患者，1例因伴心律失?；A(chǔ)疾病選擇IA方案治療，化療后因疾病未緩解且合并嚴重肺部感染死亡，由于病例過少，未進行統(tǒng)計分析。

國外一項長達7年的隨訪實驗表明IA組雖較DA組有較低的復(fù)發(fā)率、較長的無病生存期和總生存期（OS），但兩組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義［10］。部分研究表明IA方案可延長患者OS和無復(fù)發(fā)生存期（RFS），提高患者遠期療效［11，12］。此次研究就1年生存率進行比較，IA組雖略高，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，說明IA方案并不比DA方案更能提高患者1年生存率。但本研究隨訪時間短，無法統(tǒng)計統(tǒng)計患者OS和RFS，可增加研究病例數(shù)，延長隨訪時間，進一步作回顧性對照研究。

綜上所述，IA方案可提高初治AML的完全緩解率，不良反應(yīng)無明顯增加，可作為誘導(dǎo)治療AML的首選方案。

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劉欣（E-mail：lxinahf@sina.com）

2015-11-07）