李晶，楊帆，魏楓，任秀寶（1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060；2國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3天津市腫瘤免疫與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

高遷移率族核小體結(jié)合蛋白家族的研究進(jìn)展

李晶1，2，3，楊帆1，2，3，魏楓2，3，任秀寶1，2，3
（1天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，天津300060；2國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3天津市腫瘤免疫與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）

高遷移率族核小體結(jié)合蛋白（HMGN）是一類幾乎存在于所有哺乳動(dòng)物和多數(shù)脊椎動(dòng)物的細(xì)胞核中的非組蛋白，在活細(xì)胞內(nèi)能通過與核小體結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，以其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移率而得名。諸多研究證實(shí)，HMGN是與包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病發(fā)生密切相關(guān)的調(diào)控因子。HMGN家族包含五種染色體結(jié)構(gòu)蛋白，即HMGN1～HMGN5，各成員作為細(xì)胞內(nèi)的染色質(zhì)結(jié)合蛋白，參與DNA復(fù)制與表達(dá)、細(xì)胞分化、器官發(fā)育及基因表達(dá)調(diào)控等多種細(xì)胞的生命活動(dòng)。HMGN1、HMGN2通過調(diào)節(jié)某些基因或蛋白表達(dá)來影響器官發(fā)育成熟，同時(shí)還參與腫瘤免疫反應(yīng)。HMGN3與人2型糖尿病的發(fā)生及肝癌化療耐藥有關(guān)。目前對HMGN4的研究相對較少。HMGN5過表達(dá)是腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素。近年來關(guān)于HMGN1、HMGN2、HMGN5在腫瘤治療方面的研究不斷增多，但均停滯于臨床前期階段。

高遷移率族核小體結(jié)合蛋白；腫瘤；DNA復(fù)制

疾病的發(fā)生是遺傳、病理、環(huán)境等多因素長期作用的結(jié)果，其中包含基因表達(dá)改變、細(xì)胞分化異常、凋亡及代謝紊亂等一系列病理變化過程。HMGN家族包含五種染色體結(jié)構(gòu)蛋白，即HMGN1～HMGN5，他們表達(dá)于脊椎動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，具有組織特異性。HMGN家族各成員均包含一個(gè)雙向核定位信號(hào)（NLS）、一個(gè)高度保守的核結(jié)合區(qū)域（NBD）及一個(gè)帶負(fù)電荷的調(diào)節(jié)區(qū)域（RD）。HMGN與核小體的結(jié)合不具有序列特異性，而是由其自身NBD調(diào)控。HMGN與染色體不同結(jié)合位點(diǎn)的核小體瞬時(shí)結(jié)合，改變?nèi)旧w的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而調(diào)節(jié)其活性，影響基因表達(dá)、器官分化等生物學(xué)過程?，F(xiàn)就HMGN家族的研究進(jìn)展綜述如下。

1 HMGN1

1.1 概述 HMGN1（原名HMG14）最初由Graham等于1977年從豬胸腺中提取出來。接著Johns等又從雞紅細(xì)胞核中分離出HMGN1。人的HMGN1蛋白由100個(gè)氨基酸組成，大小約10.6 kD，其編碼基因位于人染色體21p22和鼠16號(hào)染色體。HMGN1除了能與DNA結(jié)合并影響其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄外，亦在DNA損傷修復(fù)、器官分化發(fā)育、疾病的發(fā)生等過程中發(fā)揮作用。

1.2 HMGN1調(diào)節(jié)基因表達(dá) HMGN1能與核小體結(jié)合從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Rubinstein等［1］比較了HMGN1敲除小鼠與野生型小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）DNA微陣列，結(jié)果HMGN1敲除小鼠MEFs 中N-鈣黏蛋白的水平較野生型小鼠增加了4倍。這說明HMGN1能負(fù)向調(diào)節(jié)N-鈣黏蛋白的表達(dá)，在小鼠發(fā)育過程中，HMGN1可能通過與染色質(zhì)相互作用使MEFs中N-鈣黏蛋白表達(dá)降低。對HMGN1敲除小鼠的基因表達(dá)分析顯示上皮特征性標(biāo)記--谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）4和GST 1明顯減少，而黏附分子——E-鈣黏蛋白、α-，β-，γ-連環(huán)蛋白則顯著增加。免疫熒光標(biāo)記發(fā)現(xiàn)野生型小鼠角膜基底層有HMGN1和p63共定位區(qū)域，而HMGN1敲除小鼠角膜細(xì)胞則不表達(dá)p63蛋白。據(jù)此推測，HMGN1可能與染色體相互作用，調(diào)節(jié)包括p63在內(nèi)的部分基因表達(dá)，進(jìn)而影響角膜的形成及成熟。

1.3 HMGN1參與器官發(fā)育 將小鼠HMGN1基因敲除后會(huì)出現(xiàn)角膜上皮變薄、角膜細(xì)胞減少、基底細(xì)胞減少、表皮細(xì)胞濾泡化等角膜上皮成熟障礙的現(xiàn)象。胚胎枝芽形成微團(tuán)培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)HMGN1表達(dá)減少能促進(jìn)軟骨細(xì)胞分化。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HMGN1是通過與Sox9基因相互作用來抑制軟骨發(fā)育的。因此，HMGN1在器官分化發(fā)育中的作用不可小覷。

1.4 HMGN1參與DNA損傷修復(fù) 染色質(zhì)在損傷后出現(xiàn)一系列的動(dòng)力學(xué)變化并修復(fù)DNA。紫外線暴露（UV）研究［2］和電離輻射（IR）敏感性實(shí)驗(yàn)［3］證明HMGN1能通過與染色質(zhì)結(jié)合并調(diào)節(jié)其功能進(jìn)而增強(qiáng)照射后細(xì)胞的存活能力。UV和IR照射致DNA損傷后，細(xì)胞或組織的反應(yīng)與毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變基因（ATM）激酶的激活狀態(tài)有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HMGN1影響ATM激酶與染色質(zhì)間的相互作用，而這作用在ATM激酶激活中非常重要。最近研究還發(fā)現(xiàn)，HMGN1能與增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）結(jié)合并促進(jìn)PCNA與染色質(zhì)的結(jié)合［4］。在細(xì)胞周期的各個(gè)階段，PCNA均能迅速聚集到DNA損傷區(qū)域并與染色質(zhì)緊密結(jié)合，促進(jìn)DNA修復(fù)。因此，HMGN1通過作用于PCNA從而增強(qiáng)DNA的修復(fù)能力，在一定程度上減少了由DNA損傷引起的疾病發(fā)生。

1.5 HMGN1參與唐氏綜合癥（DS）發(fā)生 DS是首個(gè)發(fā)現(xiàn)由染色體缺陷造成的人類疾病，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)障礙、智力障礙等神經(jīng)發(fā)育異常癥狀。1959年法國遺傳學(xué)家杰羅姆.勒瓊發(fā)現(xiàn)該病是由人體的第21對染色體的三體變異造成。研究［5］發(fā)現(xiàn)，HMGN1可能通過調(diào)節(jié)甲基CpG結(jié)合蛋白2 （MeCP2）表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育的異常。與正常樣本相比，DS樣本中HMGN1上調(diào)了2倍［6］。這說明HMGN1可能參與了DS的發(fā)生。據(jù)報(bào)道，DS患兒患急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的風(fēng)險(xiǎn)平均比普通人高20倍［7］，且最新研究［8］亦證實(shí)HMGN1過表達(dá)和染色體甲基化改變是DS相關(guān)B-ALL的主要機(jī)制。因此，HMGN1可能在DS及其相關(guān)B-ALL的發(fā)生發(fā)展中起作用。

1.6 HMGN1促進(jìn)腫瘤特異性免疫反應(yīng) 警報(bào)素是一類具有募集和活化樹突狀細(xì)胞（DC）雙重作用的內(nèi)源性分子，能增強(qiáng)抗原特異性的免疫反應(yīng)。最近發(fā)現(xiàn)HMGN1作為一種警報(bào)素在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。Yang等［9］用脂多糖免疫刺激小鼠，結(jié)果HMGN1敲除小鼠產(chǎn)生的抗原特異性抗體和T細(xì)胞反應(yīng)明顯弱于野生型對照組，這主要源于免疫區(qū)DC細(xì)胞聚集減少和炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生不足。此外，HMGN1可與DC細(xì)胞膜上的Toll樣受體4（TLR4）結(jié)合，進(jìn)而激活DC細(xì)胞內(nèi)NF-κB信號(hào)通路和多個(gè)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路［9］。結(jié)果使免疫區(qū)聚集的DC細(xì)胞表面共刺激分子和MHC分子的表達(dá)上調(diào)，促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-12p70和IL-1）分泌增多。HMGN1可促使INF-γ分泌增多，而對IL-4無影響，說明HMGN1能促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng)［9］。

魏楓等［10］將帶有腫瘤相關(guān)抗原（TAA）卵清蛋白（OVA）的EG7胸腺癌細(xì)胞注入小鼠皮下，結(jié)果HMGN1敲除小鼠的皮下腫瘤細(xì)胞生長速度明顯較同窩HMGN1未敲除小鼠快。四聚體染色及流式細(xì)胞術(shù)分析接種EG7細(xì)胞后小鼠的脾淋巴細(xì)胞，提示野生型小鼠產(chǎn)生的OVA特異性CD8+細(xì)胞比HMGN1敲除小鼠多。說明HMGN1能促進(jìn)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。將不表達(dá)OVA的EL4細(xì)胞種植于C57BL/6小鼠發(fā)現(xiàn)，分泌型表達(dá)HMGN1的EL4細(xì)胞形成腫瘤較野生型EL4細(xì)胞慢。說明在無TAA刺激的情況下HMGN1亦能發(fā)揮抗腫瘤作用，即促進(jìn)固有免疫應(yīng)答抵抗腫瘤。該研究組將編碼HMGN1、gp100或HMGN1-gp100融合蛋白的基因分別與胰島素信號(hào)肽重組構(gòu)建重組質(zhì)粒，即pcDNA3. 1-gp100、pcDNA3.1-HMGN1和pcDNA3.1-HMGN1-gp100［10］。用這些質(zhì)粒接種于C57BL/6小鼠后，結(jié)果顯示，注射pcDNA3.1-HMGN1-gp100疫苗的小鼠腹股溝淋巴結(jié)和脾臟內(nèi)產(chǎn)生的IFN-γ+CD8T細(xì)胞比對照組（接種pcDNA3.1、pcDNA3.1-gp100，pcDNA3.1-HMGN1質(zhì)粒的小鼠）多。在接種小鼠的皮下種植B16F1黑色素瘤，結(jié)果與對照組（接種質(zhì)粒pcDNA-gp100、pcDNA-HMGN1或兩者混合的小鼠）相比，接種pcDNA3.1-HMGN1-gp100小鼠皮下未形成明顯的腫瘤，且其產(chǎn)生的保護(hù)性抗腫瘤作用更強(qiáng)［10］。據(jù)此，HMGN1可能具有抑制腫瘤的作用，并有望成為抗腫瘤疫苗治療腫瘤的佐劑。

2 HMGN2

2.1 概述 HMGN2是HMGN家族的又一亞型，是最保守的一員，其相對分子質(zhì)量約為9.2 kD，共由90個(gè)氨基酸殘基組成。HMGN2編碼基因位于人染色體1p36和鼠4號(hào)染色體［11］，最早從雞紅細(xì)胞核中提取出。實(shí)驗(yàn)證明，HMGN2具有改變?nèi)旧w活性、參與器官分化發(fā)育、調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)等多方面功能。

2.2 HMGN2參與器官發(fā)育 最近研究表明，HMGN2不僅能在胚胎動(dòng)物模型中抑制紅系分化和骨細(xì)胞形成，同時(shí)能阻礙紅白血病細(xì)胞向紅系分化［12］。體外軟骨形成微團(tuán)培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，HMGN1表達(dá)減少反而會(huì)增加HMGN2與Sox9結(jié)合。據(jù)此可推測，HMGN2可能在胚胎形成過程中參與了細(xì)胞分化。

2.3 HMGN2參與DNA損傷修復(fù) HMGN2能與核小體結(jié)合改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)參與DNA損傷修復(fù)過程。Subramanian等用不同強(qiáng)度紫外線分別照射野生型和突變型DT40細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除HMGN2使DT40細(xì)胞對紫外線敏感性增加。此外，研究者還用環(huán)丁烷嘧啶二聚體（CPD）--細(xì)胞內(nèi)DNA受紫外線照射后的產(chǎn)物，作為DNA修復(fù)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，分別在紫外線照射后檢測細(xì)胞內(nèi)CPD的修復(fù)情況。結(jié)果顯示，在不同時(shí)間點(diǎn)野生型DT40細(xì)胞CPD均較HMGN2失效突變細(xì)胞CPD修復(fù)比例高。該實(shí)驗(yàn)證明HMGN2能促進(jìn)UV照射后損傷DNA的修復(fù)。HMGN2通過其C端與核小體組蛋白H1作用來實(shí)現(xiàn)與DNA結(jié)合［13］。然而，Wu等［14］證明，在E3連接酶調(diào)節(jié)下，HMGN2與泛素相關(guān)調(diào)節(jié)劑1（SUMO1）的共價(jià)結(jié)合可使HMGN2與染色質(zhì)核中心體的結(jié)合能力下降。HMGN2基因染色體定位靠近某些抑癌基因，故其還可能會(huì)參與腫瘤相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控。

2.4 HMGN2發(fā)揮抗菌活性 實(shí)驗(yàn)證明，HMGN2重組蛋白具有抑制大腸桿菌、白色念珠菌、綠膿桿菌等作用。其發(fā)揮抗菌作用的主要結(jié)構(gòu)可能是位于其蛋白分子18到48的一段螺旋序列。Wu等［15］用不同濃度HMGN2處理后的肺炎克雷伯桿菌03183菌株感染膀胱上皮細(xì)胞T24，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比用128 g/mL的HMGN2處理后菌株進(jìn)入T24細(xì)胞的能力較弱。原因可能是HMGN2減弱了菌株黏附膀胱上皮的能力及T24細(xì)胞胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶的磷酸化。

2.5 HMGN2參與腫瘤免疫 Su等［16］用IL-2和植物血凝素（PHA）刺激外周血單核細(xì)胞（PBMCs），結(jié)果從這些細(xì)胞上清中分離出HMGN2。HMGN2主要由激活的CD8+T細(xì)胞分泌。提取并培養(yǎng)PBMCs，從中分離CD8+T細(xì)胞，用PHA或腫瘤抗原分別刺激體外分離的PBMCs和CD8+T細(xì)胞，接著分析HMGN2的表達(dá)及釋放水平，發(fā)現(xiàn)刺激后CD8+T細(xì)胞高表達(dá)HMGN2蛋白，同時(shí)細(xì)胞上清具有抗腫瘤的作用，且這種抗腫瘤活性能被抗HMGN2抗體抑制，這說明HMGN2是激活后細(xì)胞上清中發(fā)揮抗瘤活性的主要成分之一。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，接受HMGN2蛋白處理后的口腔鱗癌細(xì)胞［17］及HMGN2過表達(dá)的骨肉瘤細(xì)胞［18］均表現(xiàn)出生長抑制和細(xì)胞周期停滯。這一結(jié)果在活體腫瘤模型中亦得到驗(yàn)證［17，18］。

3 HMGN3

HMGN3的結(jié)構(gòu)高度保守，包含兩個(gè)剪接變異體，即HMGN3a和HMGN3b。HMGN3a具有經(jīng)典的HMGN區(qū)域（HLS、NBD和RD），而HMGN3b缺少RD區(qū)域［11］。酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Hela細(xì)胞中HMGN3可能通過與荷爾蒙受體結(jié)合來促進(jìn)受體與染色體的相互作用。在胚胎發(fā)育的不同時(shí)期，HMGN3在眼不同部位中的含量不同，提示其可能參與小鼠眼球的發(fā)育成熟。

Barkess等［19］發(fā)現(xiàn)，HMGN3a/b與染色體結(jié)合使H3K14乙?；?，進(jìn)一步刺激Glyt1基因表達(dá)。HMGN3協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子PDX-1與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)基因Glut2啟動(dòng)子結(jié)合，從而促進(jìn)Glut2表達(dá)。HMGN3敲除后小鼠接受糖刺激后的胰島素分泌量較對照組少，而胰島素分泌量不足又是2型糖尿病的重要發(fā)病機(jī)制，因此，HMGN3可能與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。HMGN3廣泛分布于胰腺所有內(nèi)分泌胰島細(xì)胞核內(nèi)，不僅能調(diào)節(jié)胰島素的分泌，且在胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)還證實(shí)，HMGN3與人肝癌細(xì)胞的藥物（如長春花堿、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、阿霉素等）抵抗有關(guān)。HMGN3有望成為抗肝癌治療的一個(gè)靶點(diǎn)。

4 HMGN4

HMGN4是HMGN家族中研究最少的一種。Birger等［20］首次在基因庫數(shù)據(jù)搜索中發(fā)現(xiàn)一種HMGN2樣轉(zhuǎn)錄物，后被確認(rèn)為HMGN4，其編碼基因是一種無內(nèi)含子的基因，定位于人染色體6p21 HMGN4僅存在于靈長類動(dòng)物，由90個(gè)氨基酸組成，大小約9.5 kD［21］。HMGN4在人體各組織中廣泛表達(dá)且具有差異性，甲狀腺、胸腺和淋巴結(jié)中HMGN4 mRNA水平較高，而肝臟、胰腺、睪丸及胎腦和胎肝中HMGN4 mRNA水平較低。目前尚未見HMGN4與疾病發(fā)生相關(guān)的報(bào)道。

5 HMGN5

Michael等于2000年通過Genbank數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)HMGN5。接著2001年King和Francomano發(fā)現(xiàn)HMGN5蛋白編碼基因的結(jié)構(gòu)。HMGN5基因位于人Xp13染色體上，蛋白由282個(gè)氨基酸組成，大小約31.5 kD［11］。HMGN5包含經(jīng)典的HMGN區(qū)域（NLS、NBD和RD），但其C端通常較長且有一獨(dú)特酸性氨基酸重復(fù)序列。在胚胎發(fā)育過程中，不同細(xì)胞或組織中HMGN5蛋白表達(dá)水平有很大不同。

HMGN5不僅能與核小體結(jié)合調(diào)節(jié)染色體的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而影響DNA的復(fù)制和修復(fù)，且在腫瘤發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮作用。有研究發(fā)現(xiàn)HMGN5蛋白在骨肉瘤［22］、乳腺癌［23］、膀胱癌［24］等多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。用小干擾RNA處理神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞使HMGN5水平降低，可使該細(xì)胞停滯于G1期且細(xì)胞凋亡比例增高，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長。利用包含HMGN5小發(fā)夾RNA的慢病毒質(zhì)粒轉(zhuǎn)染前列腺癌細(xì)胞，96 h后前列腺癌細(xì)胞增殖能力減弱22. 6%，G2/M期和S期細(xì)胞分別增加8.78%和15. 26%，凋亡細(xì)胞比例增加2.19倍。小干擾RNA質(zhì)粒處理膀胱癌EJ細(xì)胞系，處理組細(xì)胞活力較對照組下降了10.6%，流式分析結(jié)果表明細(xì)胞停留于G2期［24］。體外實(shí)驗(yàn)［25］發(fā)現(xiàn)敲除HMGN5可使膀胱尿路上皮腫瘤5637細(xì)胞的體外增殖和侵襲能力減弱。敲除HMGN5能抑制5637細(xì)胞的成瘤能力。HMGN5高表達(dá)與腫瘤低分化、淋巴結(jié)浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［23］。研究［26］發(fā)現(xiàn)，HMGN5可能通過上調(diào)自噬作用引起骨肉瘤細(xì)胞的藥物（如紫杉醇，甲氨蝶呤，順鉑等）抵抗。因此，HMGN5亦有望成為腫瘤治療中的一個(gè)新靶點(diǎn)。

總之，HMGN家族各成員作為細(xì)胞內(nèi)的染色質(zhì)結(jié)合蛋白，參與DNA復(fù)制與表達(dá)、細(xì)胞分化、器官發(fā)育及基因表達(dá)調(diào)控等多種細(xì)胞的生命活動(dòng)。HMGN1、HMGN2通過調(diào)節(jié)某些基因或蛋白的表達(dá)來影響器官發(fā)育成熟，同時(shí)還參與腫瘤免疫反應(yīng)。HMGN3與人2型糖尿病的發(fā)生及肝癌化療耐藥有關(guān)，因此可能用于預(yù)防2型糖尿病和增強(qiáng)肝癌化療療效。目前對HMGN4的研究相對較少，期望會(huì)有其與疾病相關(guān)性的研究，從而尋找更多的臨床疾病治療策略。HMGN5過表達(dá)是腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素，因此應(yīng)用特異性抑制劑和靶向藥物來阻礙HMGN5的促腫瘤作用，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤效力是有可能的。相信在不久的將來，HMGN家族能成為臨床腫瘤治療的新靶點(diǎn)，使更多惡性腫瘤患者從中獲益。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2016.25.037

R977.6

A

1002-266X（2016）25-0103-04

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目（13JCYBJC41400；14JCTPJC00476）。

任秀寶（E-mail：rwziyi@yahoo.com）

2015-11-28）