趙本田，王紅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

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·綜述·

難治性胃食管反流病患者食管動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病原因研究進(jìn)展

趙本田，王紅

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003)

難治性胃食管反流病(RGERD)是由于胃食管反流病(GERD)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)治療方案出現(xiàn)抵抗，其發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)尚未明確，目前臨床尚無(wú)有效治療方法。RGERD患者存在食管下括約肌(LES)長(zhǎng)度變短、LES靜息壓降低、食管體部收縮前沿速度(CFV)升高、總反流次數(shù)及弱酸反流(pH值4～7)次數(shù)增多。LES長(zhǎng)度和靜息壓降低是導(dǎo)致RGERD患者治療后復(fù)發(fā)的重要因素。LES松弛參數(shù)4s整合松弛壓(4s IRP)≥15 mmHg即可判斷為L(zhǎng)ES松弛不良，LES松弛障礙可能是反流性食管炎患者出現(xiàn)PPIs抵抗的重要原因。RGERD氣體和氣液混合反流可能是GERD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要原因。

難治性胃食管反流?。皇彻軇?dòng)力學(xué)參數(shù)；食管形態(tài)學(xué)參數(shù)；LES松弛參數(shù)；食管體部蠕動(dòng)參數(shù)；復(fù)發(fā)原因

胃食管反流病(GERD)是常見的胃腸動(dòng)力性疾病之一，反流和燒心為其特異性臨床表現(xiàn)[1]。研究認(rèn)為，反流主要與食管下括約肌(LES)功能異常、食管動(dòng)力障礙、胃排空能力障礙等有關(guān)[2,3]。近年GERD發(fā)病率逐年升高，質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)是目前治療GERD最有效、安全的藥物，是治療GERD的首選藥物。但10%～40%的GERD患者PPIs治療8～12周后，反流和(或)燒心等癥狀緩解不明顯[4]，即難治性胃食管反流病(RGERD)。RGERD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床認(rèn)為可能與患者應(yīng)用 PPIs 的依從性不佳、夜間酸突破、弱酸反流、非酸反流、食管高敏感等有關(guān)，超過(guò)半數(shù)的RGERD患者存在食管動(dòng)力障礙，其主要表現(xiàn)形式是食管蠕動(dòng)減弱[5]?，F(xiàn)將RGERD食管動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病原因綜述如下。

1 RGERD的食管動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

1.1 形態(tài)學(xué)參數(shù) 食管上括約肌(UES)是位于咽部和食管入口連接處的功能性括約肌，可避免食管內(nèi)的反流物進(jìn)一步進(jìn)入口腔和呼吸道，與RGERD的食管外癥狀的發(fā)生有關(guān)。王偉岸等[6]發(fā)現(xiàn)，RGERD患者與非RGERD患者的UES靜息壓分別為(40.3±35.5)、(51.2±38.5)mmHg，與咽部協(xié)調(diào)性分別為46%和50%，因此，RGERD患者與非RGERD患者的UES食管形態(tài)學(xué)參數(shù)相比，UES靜息壓顯著低于非RGERD患者，而二者的咽部協(xié)調(diào)性均較好，UES靜息壓降低是患者出現(xiàn)食管外癥狀的重要原因。LES是位于食管和胃連接處的功能性括約肌，LES長(zhǎng)度27～48 mm，其靜息壓(9.75～29.25 mmHg)略高于胃內(nèi)壓，其與胃內(nèi)形成的壓力差在胃食管反流中起屏障作用，LES長(zhǎng)度和靜息壓降低是導(dǎo)致RGERD患者治療后復(fù)發(fā)的重要因素，且LES松弛還與一過(guò)性反流(TLESR)的發(fā)生有關(guān)[6～8]。RGERD患者LES長(zhǎng)度短于非RGERD患者、LES靜息壓低于非RGERD患者。

1.2 LES松弛參數(shù) LES松弛參數(shù)包括食團(tuán)內(nèi)壓(IBP)和4s整合松弛壓(4s IRP)。IBP是一個(gè)單獨(dú)的壓力帶，位于胃食管連接處和遠(yuǎn)端的輸送環(huán)之間，分布于胃食管連接處上方2 cm用來(lái)測(cè)量遠(yuǎn)端收縮波邊緣和胃食管連接處(EGJ)之間的壓力，據(jù)此壓力可用來(lái)鑒別功能性EGJ梗阻，是評(píng)價(jià)食物在食管內(nèi)輸送功能的主要指標(biāo)。EGJ壓力主要由食管下括約肌張力及膈肌張力組成，食管下括約肌張力隨吞咽動(dòng)作進(jìn)行變化，而膈肌張力主要受呼吸運(yùn)動(dòng)影響，不隨吞咽動(dòng)作發(fā)生改變。4s IRP主要是收集LES在吞咽過(guò)程中達(dá)到最低壓力4s內(nèi)的平均值，而將吞咽過(guò)程中膈肌產(chǎn)生的壓力排除在外，4s IRP≥15 mmHg即可判為L(zhǎng)ES松弛不良[9]。李思愉等[10]研究發(fā)現(xiàn)， RGERD患者、非RGERD患者及健康體檢人群間4s IRP的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且三者4s IRP均在正常范圍內(nèi)(<15 mmHg)，說(shuō)明4s IRP與GERD患者出現(xiàn)PPIs抵抗無(wú)關(guān)。左贊等[11]研究發(fā)現(xiàn)，RE組IRP值明顯低于NERD和癥狀-反流無(wú)關(guān)聯(lián)組，而且IRP在NERD及癥狀-反流無(wú)關(guān)聯(lián)組之間無(wú)差異，表明LES松弛障礙可能是RE患者出現(xiàn)PPIs抵抗的重要原因，進(jìn)一步推測(cè)其可能與RGERD患者食管炎癥程度存在一定聯(lián)系。

1.3 食管體部蠕動(dòng)參數(shù) 包括遠(yuǎn)端收縮積分(DCI)和收縮前沿速度(CFV)。DCI是主要評(píng)估食管平滑肌收縮的強(qiáng)弱，有研究[9]指出，DCI在RGERD及非RGERD中無(wú)明顯差異，說(shuō)明食管平滑肌收縮的強(qiáng)弱與RGERD的發(fā)生無(wú)關(guān)。CFV是計(jì)算食管收縮波處于等壓力時(shí)其兩個(gè)頂點(diǎn)連線之間的平均斜率，通常其斜率小于10 cm/s。有報(bào)道[10]稱，RGERD患者存在 CFV值升高，RGERD患者CFV為(5.1±1.8) cm/s，非RGERD患者CFV為(3.91±1.00)cm/s，雖然其二者均在正常范圍(<10 cm/s)，但當(dāng)CFV越低時(shí)，食管蠕動(dòng)越慢，使得酸暴露在食管中的時(shí)間較長(zhǎng)，食管廓清能力低下。說(shuō)明食管蠕動(dòng)功能與GERD患者出現(xiàn)PPIs抵抗無(wú)明顯相關(guān)性。左贊等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，部分RGERD患者存在食管蠕動(dòng)功能障礙，所以，需進(jìn)一步研究證實(shí)食管蠕動(dòng)障礙在RGERD患者發(fā)病中的影響。

2 RGERD的發(fā)病原因

2.1 弱酸反流與非酸反流 目前多數(shù)研究將反流物pH值<4定義為酸反流，pH值4～7的反流定義為弱酸反流，將非酸反流的PH值定為>7[12]。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，酸反流是GERD患者的主要反流形式，是引起患者癥狀及并發(fā)癥的主要原因。弱酸反流是RGERD患者的主要反流形式，并且弱酸反流與RGERD患者癥狀表現(xiàn)出了明顯的相關(guān)性。Boeckxstaens等[13]系統(tǒng)性分析表明，未使用過(guò)PPIs的患者當(dāng)中，弱酸反流發(fā)生率約占37%，而在使用過(guò)標(biāo)準(zhǔn)PPIs方案的患者當(dāng)中，弱酸反流發(fā)生率高達(dá)80%，這個(gè)比例在RGERD患者當(dāng)中也明顯高于非RGERD患者。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[14]結(jié)果顯示，RGERD患者當(dāng)中，即使處于PPIs治療間歇期，弱酸反流仍然是主要的反流形式，占所有反流事件的58.3%，雖然低于國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道，但是依舊體現(xiàn)了弱酸反流在RGERD當(dāng)中的高發(fā)生率。虞陽(yáng)等[15]也得出相似結(jié)論。弱酸反流會(huì)對(duì)患者的食管造成損傷，導(dǎo)致患者胃食管病變難以治愈，使GERD成為RGERD，弱酸反流也是RGERD患者出現(xiàn)食管外癥狀的主要原因，這也是以食管外癥狀為主的患者在RGERD中所占比例較高的原因之一[16]。通過(guò)對(duì)RGERD反流特點(diǎn)的深入研究，RGERD與非RGERD之間反流的差異主要集中在非酸反流及弱酸反流上，這也體現(xiàn)了二者在本病發(fā)病中的影響。

RGERD患者的不典型癥狀占了較高的比例，RGERD患者的所有癥狀中，61.1%為不典型癥狀。盡管患者主訴的癥狀復(fù)雜多樣，但并不是所有的癥狀都與反流事件相關(guān)，30%～40%的癥狀與反流事件相關(guān)[17]。并且，典型和不典型癥狀與不同類型反流事件的相關(guān)性也存在顯著差異，相關(guān)研究[14]提示不典型癥狀與弱酸反流有更高的相關(guān)性；不典型癥狀中，弱酸反流相關(guān)癥狀的比例10%～20%，顯著高于典型癥狀中的5%。有研究[18]提示，PPIs治療對(duì)于典型癥狀的緩解有顯著效果，但對(duì)不典型癥狀的療效卻非常有限，不典型癥狀與弱酸反流有更高的相關(guān)性，考慮到PPIs治療無(wú)法有效控制弱酸反流事件，這可能也是不典型癥狀對(duì)PPIs應(yīng)答不佳的原因之一。

部分學(xué)者提出，RGERD患者中非酸反流在總反流中所占的比例明顯高于其他性質(zhì)的反流，這也可能是GERD患者對(duì)PPIs無(wú)效的一個(gè)原因[19]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為非酸反流的主要反流物質(zhì)就是膽汁，但隨著PH檢測(cè)的臨床應(yīng)用以及對(duì)反流物中膽汁酸的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)膽汁反流與檢測(cè)到的弱堿反流之間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，而且膽汁反流往往與酸反流伴隨出現(xiàn)，目前認(rèn)為膽汁反流與弱堿反流均歸屬于非酸反流，膽汁反流與弱堿反流是兩個(gè)獨(dú)立的反流分型，由于非酸反流的主要類型是膽汁反流，故以往將非酸反流與膽汁反流混為一談。雖然目前RGERD的發(fā)病機(jī)制主要集中在非酸反流和弱酸反流上，但是相關(guān)研究指出，通過(guò)延長(zhǎng)pH檢測(cè)的時(shí)間，可以發(fā)現(xiàn)制酸不足仍是部分患者復(fù)發(fā)的重要原因，對(duì)于這一部分患者加強(qiáng)制酸可使其獲得滿意的效果[20]。通過(guò)對(duì)RGERD患者反流物pH值分析后發(fā)現(xiàn)，RGERD與非RGERD之間反流的差異主要集中在非酸反流及弱酸反流上，也體現(xiàn)了二者在本病發(fā)病中的重要作用。

2.2 氣體及氣液混合反流 在阻抗技術(shù)應(yīng)用于本領(lǐng)域以前，對(duì)反流物的了解局限于液體反流，并且認(rèn)為液體反流是引起癥狀的主要原因。而隨著阻抗技術(shù)的廣泛應(yīng)用，人們借助它能夠更精確得分析反流事件，從而發(fā)現(xiàn)相當(dāng)程度的氣體成分也參與了反流物的組成，并且這部分氣體成分在引起癥狀方面也有重要作用[21]。Bravi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，RGERD患者進(jìn)餐時(shí)會(huì)吞咽更多的氣體，以及更多的餐后氣液混合性反流。而且Bredenoord等[23]的研究也表明，單純的氣體反流，即使不含任何固體或液體成分，也可以引起諸如燒心等典型的癥狀。這可能是由于食管壁黏膜不但存在有化學(xué)感受器，而且還有機(jī)械感受器，混合性反流由于含有不同程度的氣體成分，使反流物的體積要大于液體反流，導(dǎo)致食管擴(kuò)張，使食管壁的機(jī)械感受器受到刺激，從而反流事件被食管感知而出現(xiàn)癥狀。王偉岸等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在氣體和液氣混合反流次數(shù)方面，RGERD患者的反流次數(shù)明顯高于非RGERD患者，而液體反流次數(shù)在二者中無(wú)明顯差異，這一結(jié)果與虞陽(yáng)等[15]得到的研究結(jié)論相同。以上的研究結(jié)論表明，RGERD患者與非RGERD患者反流物的物理性質(zhì)具有一定的差異，氣體和氣液混合反流可能是GERD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要原因。

綜上所述，RGERD的發(fā)病原因主要體現(xiàn)在LES長(zhǎng)度變短、LES靜息壓降低、食管體部CFV升高、總反流次數(shù)及弱酸反流(pH值4～7)次數(shù)增多。LES長(zhǎng)度和靜息壓降低是導(dǎo)致RGERD患者治療后復(fù)發(fā)的重要因素。LES松弛參數(shù)4s IRP≥15 mmHg即可判斷為L(zhǎng)ES松弛不良，LES松弛障礙可能是反流性食管炎患者出現(xiàn)PPIs抵抗的重要原因。RGERD患者氣體、氣液混合反流及弱酸反流可能是GERD患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的重要原因。

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