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常染色體顯性遺傳性耳聾*(1)

王秋菊1劉穹1

網(wǎng)絡出版時間：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20160224.1502.004.html

網(wǎng)絡出版地址：2016-2-2415:02

常染色體顯性遺傳性耳聾常常指的是非綜合征型遺傳性耳聾，是以耳聾為單一癥狀，不伴有全身其他器官系統(tǒng)的異常，且遺傳基因位于常染色體上，并由顯性基因所控制。最早的報道可追溯至17世紀，1814年，Adams等報道了一個四代受累的疑似耳硬化癥的垂直傳遞的耳聾家系，其臨床遺傳學特征為：雙親之一是患者，子女中半數(shù)可發(fā)??；耳聾發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會均等；可見連續(xù)幾代的發(fā)病情況。在遺傳性耳聾中，約22%為顯性遺傳，77%是隱性遺傳，1%是X連鎖、線粒體突變母系遺傳或Y連鎖遺傳。

1常染色體顯性遺傳性耳聾致病基因的命名原則、定位方法和基因的發(fā)現(xiàn)

常染色體顯性遺傳性聾，英文表述為Autosomal Dominant Hereditary Hearing Loss，縮略詞為ADHHL。談及常染色體顯性遺傳性耳聾，要了解其命名原則，定位方法和致病基因，含以下三個方面：

1.1致病基因的座位英文表述為locus，復數(shù)為loci，是根據(jù)人類基因組命名委員會的規(guī)則，以DFNA來表示常染色體顯性遺傳性耳聾，DFN縮略詞來自DeaFNess (耳聾)中的三個字母，A定義為顯性遺傳。第一個致病基因座位表述為DFNA1，第二個表述為DFNA2?；蜃拿３Ｊ怯蛇z傳連鎖分析的方法而獲得的，由人類基因組命名委員會(Human Genome Organization nomenclatuer commitee HUGO Httpc/ /www.gen e.uc l.ac .uk /nomenclatuer/)來認可和發(fā)布，而基因座命名的申請是由研究者根據(jù)研究結(jié)果提交到命名委員會，通過命名委員會的審核后確定。命名的序號是根據(jù)發(fā)現(xiàn)時間的順序以及獲得命名的時間依次來排序的，到目前為止常染色體顯性遺傳性耳聾的基因座位是從DFNA1到DFNA67來排序的，如有新的發(fā)現(xiàn)還會依次增加序號。

1.2致病基因的位置英文表述為location，以染色體的序號，染色體的短臂(p)或長臂(q)以及定位的區(qū)段來表示。以DFNA1為例，1992年，Léon等利用限制性片段長度多態(tài)性(restriction fragment length polymorphisms RFLP)標記方法，將一個八代相傳的哥斯達黎加家系的耳聾基因定位在5號染色體上長臂的3區(qū)1帶上，由于這是第一個發(fā)現(xiàn)和定位的顯性遺傳性耳聾基因座位，因此申請命名為DFNA1基因座，其定位的位置表述為5q31。在這個定位區(qū)間有約7厘摩(centimogan, cM)的遺傳距離，DFNA1連鎖的區(qū)域有800 kb大小，因此定位之后的基因發(fā)現(xiàn)仍然為一個巨大的挑戰(zhàn)，需要繼續(xù)研究，故描述顯性遺傳性耳聾時的第三方面的內(nèi)容就是致病基因。

1.3顯性遺傳性耳聾的致病基因英文表述為 pathogenic or causative gene，在人類基因組30億個堿基對中發(fā)現(xiàn)一個耳聾致病基因是一個大海撈針的過程。DFNA基因發(fā)現(xiàn)方式常常是經(jīng)過經(jīng)典的連鎖分析方法將致病基因定位在染色體上的一個區(qū)段，由此縮小了基因發(fā)現(xiàn)的范圍，之后就是應用候選基因篩查發(fā)現(xiàn)其致病基因。如DFNA1型耳聾，于1992年定位在5q31，直到1997年，Lynch等發(fā)現(xiàn)其致病基因為DIAPH1(diaphanous related formin 1)，臨床表型為5～30歲發(fā)病，聽力損失為低頻到全頻的進展性聽力下降。臨床上，由DIAPH1基因突變所導致的耳聾可以表述為：DFNA1型耳聾，或者是DIAPH1基因突變型耳聾。

目前已知的常染色體顯性遺傳性耳聾的基因座位已命名到DFNA67，意為有67個基因座位，但目前發(fā)現(xiàn)的致病基因只有32個，還有一半多基因座位上的基因處于尚待發(fā)現(xiàn)和進一步確認當中。DFNA1～DFNA67型基因座位及致病基因與臨床表型特征見表1，該表的總結(jié)可以幫助對顯性遺傳性耳聾患者的診斷和遺傳咨詢；在臨床上，當疑為常染色體顯性遺傳性耳聾的家系或患者時，要考慮其是否為DFNA1～DFNA67型耳聾亞型中的一種，或是新的耳聾亞型，應從基因座位、定位區(qū)段、致病基因、發(fā)病年齡、聽力損失的類型、預后、病情是否進展、前庭是否受累等幾方面進行診斷和咨詢。

表1　DFNA1～DFNA67型基因座位及致病基因與臨床表型特征一覽表

基因座位位置基因發(fā)病年齡聽力損失的頻率預后病情進展與否前庭受累程度重要參考文獻DFNA443q28-q29CCDC506～10歲低頻、中頻至全頻中度-極重度是沒有Modamio-Hoybjoretal,2003;Modamio-Hoybjoretal,2007DFNA479p21-p22未知20～25歲高頻至全頻中度-重度是沒有D'Adamoetal,2003DFNA4812q13-q14MYO1A多在10歲前,1例在40歲全頻(高頻為主)中度-重度是未知D'Adamoetal,2003;Donaudyetal,2003DFNA491q21-q23未知<10歲低頻、高頻至全頻輕度發(fā)展至重度是沒有Moreno-Pelayoetal,2003DFNA507q32.2MIRN96>10歲全頻輕度-重度、極重度是沒有Modamio-Hoybjoretal,2004;Menciaetal,2009DFNA519q21TJP240～50歲高頻至全頻輕度-重度或極重度是沒有Walshetal,2010DFNA524q28未知20～30歲高頻至全頻進展至極重度是沒有Xiaetal,2002DFNA5314q11.2-q12未知10～20歲高頻漸至全頻輕度-極重度是未知Yanetal,2005DFNA545q31未知5～40歲低頻輕度-中重度是有2例見此類癥狀Gurtleretal,2004DFNA569q31.3-q34.3TNC8～30歲低頻至全頻輕度-重度、極重度是沒有Zhaoetal,2013DFNA5719p13.2未知不詳?shù)椭蓄l輕-中度//Bonschetal,2008DFNA582p12-p21未知18～45歲高頻至全頻輕度至重度是沒有Lezirovitzetal,2009DFNA5911p14.2-q12.3未知先天性全頻重度-極重度否/Chatterjeeetal,2009DFNA602q21.3-q24.1未知12～40歲中頻-全頻輕度-重度是沒有LiuXZetal.AROmeeting.Denver,February2007.DFNA6412q24.3SMAC/DIABLO12～30歲全頻輕度、中度或重度/沒有Chengetal,2011DFNA6516p13.3TBC1D24>20歲高頻至全頻輕度-重度、極重度是,緩慢沒有Azaiezetal,2014;Zhangetal,2014DFNA6720q13.2-q13.33OSBPL210～30歲高頻-全頻輕度-重度、極重度是沒有Xingetal,2015;Thoenesetal,2015

注：表中基因座位一欄按基因是否克隆分類排列，其中未包括目前仍保留名稱但未確認定位的座位。*DFNA39不是非綜合征耳聾表型，在一些家系中表現(xiàn)為牙本質(zhì)發(fā)育不全伴有聽力下降

遺傳性耳聾的一個顯著特征就是遺傳的異質(zhì)性，同樣的表型由不同的基因所導致，或者是同樣的基因?qū)е虏煌亩@表型。這種遺傳的異質(zhì)性在常染色體顯性遺傳性耳聾中，又有兩個值得關(guān)注的特點：一是基因座位與耳聾基因的多關(guān)聯(lián)性；二是致聾基因既表現(xiàn)為顯性遺傳又表現(xiàn)為隱性遺傳的顯隱共性特征，表現(xiàn)為如下兩個方面：①一個基因座中含兩個不同的致聾基因：在目前已經(jīng)鑒定的32個DFNA耳聾基因中，相對應的基因座位為27個，即并非所有的基因座位都只有一個耳聾基因。從表2可以看到DFNA2、DFNA3、DFNA4基因座位上，均有2個耳聾基因，因此，在遺傳性耳聾官方網(wǎng)站上，將其分別列出小亞型，如DFNA2型耳聾基因座位分出了DFNA2A亞型和DFNA2B亞型，對應的致病基因分別為KCNQ4和GJB3；同樣DFNA3型耳聾基因座位又分為DFNA3A亞型和DFNA3B亞型，對應的基因分別為GJB2和GJB6；DFNA4型耳聾基因座位是1995年定位的一個顯性遺傳性耳聾基因座，2004年發(fā)現(xiàn)了第一個耳聾基因為MYH14，時隔七年之后的2011年，發(fā)現(xiàn)了第二個責任基因CEACAM16，因此，也分為DFNA4A亞型和DFNA4B亞型。

表2　DFNA2、DFNA3、DFNA4各亞型的對應位置及致病基因

②一個基因?qū)獌蓚€或三個基因座位，這些基因既可以表現(xiàn)為顯性遺傳(DFNA)，也可以表現(xiàn)為隱性遺傳(DFNB)，遺傳方式不同臨床表型特征亦不同；如：GJB2等6個基因就對應于2個基因座，而TECTA等3個基因則對應于3個基因座(表3)，而且這些基因座分別以顯性和隱性不同方式遺傳。以TECTA基因在DFNA8/DFNA12和DFNB21型耳聾為例：TECTA基因編碼的α-tectorin蛋白，其突變引起非綜合征型顯性DFNA8/DFNA12型和隱性DFNB21型耳聾，DFNA8/DFNA12型聽力損失的表型為語前聾，穩(wěn)定的中頻聽力損失；該基因的錯義突變引起α-tectorin蛋白透明帶(zona pellucida)的保守氨基酸殘基的替換而影響該蛋白的功能；一個DFNA12型聽力損失家系表現(xiàn)的是學語后的、進行性的聽力損失，基因突變引起α-tectorin蛋白的zonadhesion/von Wilebrand區(qū)域的一個絲氨酸代替了原有的半胱氨酸而引起耳聾。而同樣由TECTA基因引起的DFNB21型耳聾表型為語前發(fā)病，重度至極重度感音神經(jīng)性耳聾，TECTA基因的一個剪切突變導致一個α-tectorin截短蛋白的出現(xiàn)而引起聽力損失。同為TECTA基因引起表型迥異的原因，目前認為有兩種可能的解釋：一是同一個基因的不同突變將在不同程度上影響α-tectorin蛋白與其它分子相互作用的能力，并引起非膠原蓋膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的不同程度的改變而導致不同程度的聽力損失；另一種可能是由于TECTA基因的修飾基因的作用影響所致。

表3　對應于多個基因座位基因的負責基因座位個數(shù)及名稱

綜上所述，本文闡述了常染色體顯性遺傳性耳聾的致病基因的命名原則、定位方法和基因發(fā)現(xiàn)的基礎知識，涵蓋了一些必須了解的概念，以便理解常染色體顯性遺傳性耳聾的遺傳學特征和臨床特征。遺傳性耳聾基因的發(fā)現(xiàn)是一個巨大的工程，是人類揭秘遺傳性耳聾本質(zhì)，由此能夠精準診斷疾病，未來可以實現(xiàn)有效基因治療的基礎。從上述內(nèi)容中，也可以看到遺傳性耳聾的復雜性和多樣性，了解一個個基因，認識一個個表型，才能實現(xiàn)臨床上的精準診斷。隨著新一代測序技術(shù)的飛速發(fā)展，越來越多的耳聾基因被發(fā)現(xiàn)，而其對應的臨床特征的解析任務仍然非常復雜而繁重，需要持續(xù)的努力。隨后的章節(jié)，將介紹常染色體顯性遺傳性耳聾的臨床特征與遺傳咨詢內(nèi)容。

2參考文獻

1http://hereditaryhearingloss.org/ Hereditary Hearing loss Homepage.

2Toriello HV, Smith SD. Hereditary hearing loss and its syndromes (Third edition)[M]. America: Oxford University Press, 2013.105～146.

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4Leon PE, Raventos H, Lynch E, et al. The gene for an inherited form of deafness maps to chromosome 5q31[J]. Proc Nati Acad Sci USA, 1992, 87:5181.

5Lynch ED, Lee MK, Morrow JE,et al. Nonsyndromic deafness DFNA1 associated with mutation of a human homolog of the Drosophila gene diaphanous[J]. Science, 1997, 278:1315.

(待續(xù))

(2016-02-22收稿)

(本文編輯周濤)

【中圖分類號】R764.44

【文獻標識碼】A

【文章編號】1006-7299(2016)02-0213-04

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.02.027

通訊作者：王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@sina.com)

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*國家重大科學研究計劃項目(2014CB943001)、國家自然基金重點國際合作項目(81120108009)、國家自然科學基金重點項目(81530032)聯(lián)合資助

1解放軍總醫(yī)院解放軍耳鼻咽喉研究所 (北京100853)