費(fèi)帆，張辰子，趙進(jìn)明，陳華軍，李海南，楊林，任雪峰，衛(wèi)秦芝，唐小江（.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院，廣東廣州5055；.廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，廣東佛山588；.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣東廣州50655；.廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院，廣東韶關(guān)5000）

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FRY蛋白在不同惡性程度乳腺腫瘤中的表達(dá)與意義*

費(fèi)帆1，張辰子2，趙進(jìn)明3，陳華軍4，李海南4，楊林2，任雪峰2，衛(wèi)秦芝1，唐小江2
（1.南方醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院，廣東廣州510515；2.廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，廣東佛山528248；3.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院，廣東廣州510655；4.廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院，廣東韶關(guān)512000）

摘要：目的研究不同惡性程度的乳腺腫瘤病例中FRY蛋白的表達(dá)情況及其與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。方法對(duì)收集的104例乳腺腫瘤病例（其中纖維囊性乳腺病11例，不同分級(jí)的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌93例）中FRY蛋白的表達(dá)情況進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，比較FRY蛋白表達(dá)情況與乳腺腫瘤惡性程度及不同臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。結(jié)果11例纖維囊性乳腺病與93例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病例中FRY蛋白表達(dá)陽性率分別為90.9%和54.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；93例乳腺癌病例中，F(xiàn)RY蛋白在乳腺癌不同組織分級(jí)、不同TNM分期、腫瘤直徑大小、PR水平間的表達(dá)均有顯著性差異（P<0.05）。結(jié)論FRY蛋白的表達(dá)與乳腺腫瘤的惡性程度相關(guān)，惡性程度越高，F(xiàn)RY蛋白表達(dá)越少，同時(shí)FRY蛋白的表達(dá)與體內(nèi)激素受體水平也存在一定聯(lián)系。

關(guān)鍵詞：FRY；抑癌蛋白；乳腺腫瘤；惡性程度；免疫組織化學(xué)

乳腺癌是世界上第二常見的癌癥疾病，是女性最常見的癌癥疾病，近年來其發(fā)生率以每年約3% ～4%的速度增長[1]。乳腺癌相關(guān)分子標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)于乳腺癌的診斷及預(yù)后和治療都有著重要的指導(dǎo)意義，通常根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等的表達(dá)選擇不同方案進(jìn)行系統(tǒng)性治療[2]。同時(shí)鉬靶X線及MRI檢查等影像技術(shù)的發(fā)展也為乳腺癌的早期診斷提供了有力的手段[3]。但乳腺癌的病因尚不完全清楚，因此還沒有確切從根本上預(yù)防乳腺癌的方法，加上其預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況復(fù)雜，近年來尋找新的能對(duì)乳腺癌進(jìn)行早期診斷和提示預(yù)后的分子標(biāo)志物成為了研究熱點(diǎn)。

FRY基因是果蠅的furry基因在哺乳動(dòng)物中的同源基因，與果蠅的毛發(fā)生長有關(guān)[4]。FRY基因在細(xì)胞增殖和分裂[5]、上皮細(xì)胞極化[6]以及細(xì)胞形態(tài)[7]等方面起調(diào)節(jié)作用。有研究表明，人FRY基因有可能成為一種新的乳腺癌抑癌基因，它的表達(dá)水平與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及惡性程度密切相關(guān)[8]，但目前FRY與乳腺腫瘤惡性程度的關(guān)系仍存在許多未知。故采用免疫組織化學(xué)方法對(duì)不同惡性程度乳腺腫瘤中FRY蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，探究FRY蛋白的表達(dá)與乳腺癌惡性程度及臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1樣本收集

收集廣東省韶關(guān)市第一人民醫(yī)院及中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院乳腺科2010年1月-2012年11月收治并經(jīng)確診的乳腺腫瘤石蠟組織標(biāo)本104例。其中纖維囊性乳腺病11例，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病例93例，所有患者術(shù)前均未進(jìn)行放化療，采用正電荷防脫玻片行常規(guī)4μm石蠟切片。

收集石蠟標(biāo)本對(duì)應(yīng)患者的基本信息及臨床資料。在104例病例中，乳腺非癌病例主要為纖維囊性乳腺病，11例，年齡24～50歲，平均45.32歲；乳腺癌病例主要為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，93例，年齡32～80歲，平均50.81歲；乳腺癌病例中，組織學(xué)分級(jí)參照病理報(bào)告信息，其中Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)47例，Ⅲ級(jí)39例；記錄腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況，根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南TNM分期標(biāo)準(zhǔn)對(duì)各病例進(jìn)行分期：I期27例，II期33例，III期22例，其中11例有部分信息缺失未能進(jìn)行分期。記錄ER、PR、HER2等免疫組織化學(xué)結(jié)果，對(duì)各病例進(jìn)行分子病理分型，其中管腔上皮A型（Luminal A型）23例，管腔上皮B型（Luminal B型）47例，HER2過表達(dá)型13例，三陰型乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC型）10例。

1.2材料與試劑

FRY單克隆抗體為本課題組前期研究制備，經(jīng)前期實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證適用于免疫組織化學(xué)檢測(cè)，磷酸鹽緩沖溶液（phosphate buffer saline，PBS）、枸櫞酸鈉緩沖液購自武漢博士德公司，SP-9000免疫組織化學(xué)試劑盒、二氨基聯(lián)苯胺（Diaminobenzidine，DAB）顯色液、蘇木素染液購自北京中杉金橋生物技術(shù)公司，乙醇、二甲苯購自廣州中南化工試劑廠。

1.3方法步驟

SP法免疫組織化學(xué)檢測(cè)：60℃烤片1 h，置于二甲苯及梯度乙醇中脫蠟至水，于3%過氧化氫H2O2內(nèi)10 min滅活組織內(nèi)源性過氧化物酶活性；枸櫞酸鈉緩沖液（pH6.0）中進(jìn)行微波修復(fù)，室溫自然冷卻，1×PBS緩沖液洗3次，每次5 min；滴加山羊血清封閉，傾倒封閉液，不洗，滴加制備的FRY單克隆抗體，4℃孵育過夜，1×PBS緩沖液洗3次，每次5 min；滴加生物素化二抗，孵育15 min，1×PBS緩沖液洗3次，每次5 min；滴加辣根過氧化物酶標(biāo)記的鏈酶卵白素工作液，孵育15 min，1×PBS緩沖液洗3次，每次5 min；DAB顯色，蒸餾水沖洗，蘇木素復(fù)染，脫水透明，并用中性樹膠封片。陰性對(duì)照選用1×PBS緩沖液代替一抗。

1.4免疫組織化學(xué)染色結(jié)果判定

選取400倍鏡下5個(gè)清晰視野進(jìn)行觀察拍照，細(xì)胞的染色強(qiáng)度分為4級(jí)，0分：無染色；1分：弱染色；2分：中度染色；3分：強(qiáng)染色。陽性細(xì)胞數(shù)也分4級(jí)，0分：染色陽性細(xì)胞<5%；1分：染色陽性細(xì)胞5%～25%；2分：染色陽性細(xì)胞26%～50%；3分：染色陽性細(xì)胞>50%。每張切片計(jì)分為染色陽性細(xì)胞數(shù)計(jì)分與染色強(qiáng)度計(jì)分之和，0分為陰性-，1、2分為+，3、4分為++，5、6分為+++，取5個(gè)視野的平均值，以1、2分為FRY蛋白陰性表達(dá)，3、6分為FRY陽性表達(dá)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)（或Fisher精確概率法）比較不同臨床參數(shù)之間FRY蛋白的表達(dá)差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1不同惡性程度乳腺腫瘤中FRY蛋白的表達(dá)情況

免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示如附圖，F(xiàn)RY蛋白的表達(dá)主要在細(xì)胞核，染色為淺黃色至棕黃色不等。在良性乳腺腫瘤細(xì)胞中可見細(xì)胞核呈深棕黃色，且染色細(xì)胞比例較大；在乳腺癌組織中，癌細(xì)胞棕黃色較淺或不明顯，染色細(xì)胞較少；陰性對(duì)照全片無染色。

104例乳腺腫瘤中，11例纖維囊性乳腺病中FRY蛋白陽性表達(dá)為10例，陽性率90.9%；93例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中為51例，陽性率54.8%，乳腺良性腫瘤中FRY蛋白的陽性率明顯高于乳腺癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

附圖　不同組織學(xué)分級(jí)中FRY蛋白的表達(dá)情況（×400）

表1　良惡性乳腺腫瘤中FRY蛋白的表達(dá)情況

表2　FRY表達(dá)與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系

2.2乳腺癌不同臨床病理參數(shù)與FRY蛋白的表達(dá)情況

如表2所示，93例乳腺癌病例中，Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)FRY蛋白的陽性率分別為57.1%、72.3%及 33.3%，不同分級(jí)間FRY蛋白的表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01）。在TNM分期中，分期較低的Ⅰ期與分期較高的Ⅱ期、Ⅲ期的FRY蛋白陽性率分別為74.1%和47.3%，不同分期間FRY蛋白的表達(dá)水平有顯著性差異（χ2=5.282，P<0.01）。在分子亞型中，Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達(dá)型、TNBC型的FRY蛋白陽性率分別為52.2%、61.7%、38.5%及50.0%，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 2.462，P> 0.05）。腫瘤直徑大小≤3 cm的組中FRY蛋白陽性率比直徑大小>3 cm的組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.939，P<0.01）。不同年齡段FRY蛋白的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.031，P>0.05）。發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例比未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例FRY蛋白表達(dá)水平要低，但無顯著性差異（χ2= 1.326，P>0.05）。

2.3FRY蛋白表達(dá)與乳腺癌相關(guān)分子標(biāo)志物水平的關(guān)系

在93例乳腺癌病例中，F(xiàn)RY蛋白表達(dá)在ER陽性組和ER陰性組的陽性率分別為58.0%和45.8%，陽性組表達(dá)高于陰性組（χ2=1.059，P>0.05）；在PR陽性組和PR陰性組的陽性率分別為63.5%和35.7%，PR陽性組明顯高于PR陰性組（χ2=5.905，P<0.05）；在HER2陽性組和HER2陰性組的陽性率分別為56.7%和51.5%（χ2=0.228，P>0.05），在P53陽性組和陰性組的陽性率分別為62.8%和76.9% （P>0.05）。見表3。

表3　FRY表達(dá)與乳腺癌相關(guān)蛋白水平的關(guān)系

3　討論

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素參與和多階段的復(fù)雜過程[9]。乳腺癌作為一種異質(zhì)性腫瘤，主要體現(xiàn)在臨床表現(xiàn)的多樣性、治療反應(yīng)的不一致性及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的差異性。通過對(duì)乳腺癌患者的臨床表現(xiàn)、生物學(xué)特征等各種因素的分析，從差異中找出規(guī)律，為臨床改進(jìn)治療手段、改善預(yù)后轉(zhuǎn)歸提供有力的支持。

在收集的病例中，纖維囊性乳腺病的FRY蛋白陽性率要低于乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在乳腺良性腫瘤中FRY蛋白的表達(dá)要高于乳腺惡性腫瘤，結(jié)合FRY基因在細(xì)胞增殖和分裂、細(xì)胞形態(tài)等方面的調(diào)節(jié)作用，提示FRY基因可能是正常乳腺細(xì)胞中不可缺少的，F(xiàn)RY蛋白的表達(dá)有助于乳腺細(xì)胞的正常分化和增殖，乳腺癌病例中癌細(xì)胞的形成和發(fā)生可能與FRY蛋白表達(dá)偏低有關(guān)。

乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)具有重要的預(yù)后意義[10]，分級(jí)越高腫瘤的分化越差,提示乳腺癌預(yù)后不良。各不同組織學(xué)分級(jí)間FRY蛋白的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但由于組織學(xué)Ⅰ級(jí)的病例僅有7例，在陽性表達(dá)率上并未高于Ⅱ級(jí)，考慮在后續(xù)工作中繼續(xù)增加這一部分樣本的收集和檢測(cè)；在例數(shù)相當(dāng)?shù)蘑颉ⅱ蠹?jí)病例中，分級(jí)越高，F(xiàn)RY表達(dá)明顯降低。乳腺癌TNM分期也是臨床上較成熟的評(píng)估指標(biāo)[11]。在已分期的82例乳腺癌病例中，隨著TNM分期的升高，F(xiàn)RY蛋白的陽性率均降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），進(jìn)一步驗(yàn)證了在不同惡性程度的乳腺癌中，F(xiàn)RY蛋白的表達(dá)存在規(guī)律性，分級(jí)高、分期晚的乳腺癌FRY蛋白表達(dá)低。

目前臨床主要根據(jù)ER、PR及HER2的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果將乳腺癌分為4種分子亞型，即Luminal A型（ER+/PR+、HER2-）、Luminal B型（ER+/PR+、HER2+）、HER2過表達(dá)型（ER-、PR-、HER2+）、三陰型乳腺癌（TNBC，ER-、PR-、HER2-）。其中，Luminal A型和Luminal B型的預(yù)后較好，而三陰型乳腺癌和HER-2過表達(dá)型則預(yù)后較差[12]。結(jié)果雖然顯示FRY蛋白表達(dá)在各分子分型間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮到樣本收集的均衡性，樣本來源于兩個(gè)不同地區(qū)的醫(yī)院，各醫(yī)院的檢測(cè)條件及評(píng)判程序可能存在差異性。但從FRY蛋白表達(dá)的陽性率可以看出Luminal A型和Luminal B型要高于三陰型乳腺癌和HER-2過表達(dá)型，仍可提示FRY蛋白表達(dá)在乳腺癌分子亞型中可能存在的趨勢(shì)性。

雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）是評(píng)價(jià)乳腺癌預(yù)后和指導(dǎo)內(nèi)分泌治療的指標(biāo)，ER、PR陰性者，屬于非激素依賴型，一般分化較差；HER2表達(dá)與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，表達(dá)越高，乳腺癌的復(fù)發(fā)率越高，預(yù)后越差[13]。結(jié)果顯示PR陽性組中FRY蛋白表達(dá)率明顯高于PR陰性組（P<0.05），ER陽性組也高于ER陰性組（P>0.05），HER2陰性組與HER2陽性組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。雖然ER的FRY表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從數(shù)據(jù)可以看出，納入分析的病例中ER與PR均為93例，且ER、PR陰性組中FRY蛋白的陽性例數(shù)均為11例，ER、PR陽性組中FRY蛋白的陽性例數(shù)均為40例，具有高度的一致性，提示ER可能與PR跟FRY的關(guān)系一致。P53也是臨床上與乳腺癌關(guān)系較大的分子標(biāo)志物之一[14]，收集的乳腺癌樣本中有56例病例具有P53檢查結(jié)果，但FRY表達(dá)情況在不同P53水平組見并未見顯著差異（P>0.05）。

腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是乳腺癌的重要預(yù)后指標(biāo)[15]，腫瘤越大出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時(shí)間越短[16]。收集的乳腺癌樣本中有1例腫瘤直徑大小資料缺失，9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移資料缺失，在剩余的乳腺癌病例中，腫瘤直徑小的FRY蛋白表達(dá)率高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的表達(dá)率比發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

綜上，F(xiàn)RY蛋白在正常乳腺組織中的表達(dá)率比乳腺癌組織高，并且與乳腺癌組織學(xué)分級(jí)、TNM分期、腫瘤直徑大小及激素受體水平相關(guān)，表明FRY蛋白與乳腺腫瘤惡性程度存在一定的關(guān)系，提示它在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)可對(duì)乳腺癌起抑制作用。對(duì)于認(rèn)識(shí)FRY蛋白在乳腺癌預(yù)后判斷、指導(dǎo)臨床治療方面的作用提供了線索，為后續(xù)進(jìn)一步研究FRY蛋白與乳腺腫瘤惡性程度的關(guān)系指明了方向。

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（張蕾編輯）

Expression of FRY and its significance in breast carcinomas with different degree of malignancy*

Fan Fei1,Chen-zi Zhang2,Jin-ming Zhao3,Hua-jun Chen4,Hai-nan Li4,Lin Yang2,Xue-feng Ren2,Qin-zhi Wei1,Xiao-jiang Tang2
(1.School of Public Health and Tropical Medicine,South Medical University,Guangzhou,Guangdong 510515,China; 2.Guangdong Medical Laboratory Animal Center,Foshan,Guangdong 528248,China; 3.The Sixth Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou,Guangdong 510655,China; 4.The First People's Hospital of Shaoguan,Shaoguan,Guangdong 512000,China)

Abstract:Objective To study the expression level of FRY protein in breast carcinomas of various degree of malignancy and its relationship with clinical pathological parameters.Methods One hundred and four cases of breast carcinomas were studied using immunohistochemical method,among which 11 cases had fibrocystic breast disease and 93 cases had invasive ductal carcinomas of breast.The expression level of FRY protein was determined,and the possible relationships between the FRY expression and a number of clinical pathological parameters were investigated.Results There was a significant difference in the positive rate of FRY expression between the fibrocystic breast disease cases and the breast invasive ductal carcinoma cases (90.9% vs 54.8%,P < 0.05).In the breast invasive ductal carcinomas,FRY expression was positively correlated with histological grades,TNM stages,tumor diameter and PR expression (P < 0.05).Conclusions The expression of FRY protein is strongly correlated with the malignant degree of breast carcinomas; the higher the malignancy of the carcinomas,the lower the expression level of FRY protein.Meanwhile,FRY expression is also related to progesterone receptor level in the body.

Keywords:FRY; tumor suppressor protein; breast neoplasm; malignant degree; immunohistochemistry

[通信作者]唐小江，E-mail：river-t@126.com，衛(wèi)秦芝，E-mail：cnwei99@163.com

*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目資助（No：81272904）

收稿日期：2015-11-17

文章編號(hào)：1005-8982（2016）06-0059-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.013

中圖分類號(hào)：R737.9

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A