徐榮，趙紅霞，張虹，蔡友治（.天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院婦產(chǎn)科，天津0040；.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，天津0099；.浙江省第一人民醫(yī)院骨科，浙江杭州000）

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肥胖抑制素及和肽素預(yù)警多囊卵巢綜合征患者心血管病變的初步研究*

徐榮1，趙紅霞1，張虹2，蔡友治3
（1.天津醫(yī)科大學(xué)第四中心臨床學(xué)院婦產(chǎn)科，天津300140；2.天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院婦瘤科，天津300199；3.浙江省第一人民醫(yī)院骨科，浙江杭州310003）

摘要：目的研究肥胖抑制素與和肽素在肥胖型與非肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者和健康女性體內(nèi)的表達差異，分析兩者與PCOS患者并發(fā)心血管疾病危險因素指標(biāo)的相關(guān)性。方法研究對象分為肥胖組、非肥胖組和對照組，用生化分析儀分析各項生化指標(biāo)，化學(xué)發(fā)光法檢測C反應(yīng)蛋白（CRP）含量，空腹胰島素水平采用激素自動分析儀進行檢測，酶聯(lián)免疫法檢測和肽素、肥胖抑制素和睪酮。超聲檢測研究對象的頸動脈內(nèi)-中膜厚度（CIMT）。多毛癥通過Ferriman-Gallwey評分標(biāo)準診斷，測量每個研究對象的腰臀比（WHR）和體重指數(shù)（BMI）。SPSS 11.5分析和肽素、肥胖抑制素和其他各項指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果收縮壓、舒張壓和CRP在非肥胖組均高于對照組（P<0.05），肥胖組均高于非肥胖組（P<0.05）。F-G評分分值和總睪酮量在非肥胖組中高于對照組（P<0.05）。而肥胖組顯著高于非肥胖組（P<0.05）。肥胖抑制素在非肥胖組明顯低于對照組，肥胖組低于非肥胖組（P<0.05）。和肽素在肥胖組顯著高于非肥胖組（P=0.002）。通過相關(guān)性分析顯示肥胖抑制素與心血管危險因素呈負相關(guān)。和肽素與心血管危險因素之間呈正相關(guān)。結(jié)論肥胖抑制素在PCOS患者中低表達，和肽素在PCOS患者中高表達，在肥胖患者中這種趨勢尤為明顯。肥胖抑制素與心血管危險因素呈負相關(guān)，和肽素與心血管危險因素呈正相關(guān)，其均有望成為預(yù)測PCOS患者早期心血管病變的標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；肥胖；心血管危險因素；肥胖抑制素；和肽素

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，患者持續(xù)無排卵，有高雄性激素血癥，易并發(fā)較嚴重的遠期并發(fā)癥，過往研究顯示PCOS患者患高血壓、內(nèi)皮紊亂、代謝綜合征等疾病的比例較健康人均有顯著提高[1-3]。而且，約有50%的PCOS患者超重或肥胖[4]。PCOS發(fā)病機制較為復(fù)雜，其體內(nèi)的高雌激素水平增加了子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)病機率，血脂代謝紊亂易引起動脈粥樣硬化，進而使冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。⒏哐獕旱刃难芗膊“l(fā)病率升高，胰島素抵抗（insulin resistant，IR）和肥胖則有可能引發(fā)糖尿病[5-7]。肥胖抑制素是一種與肥胖密切相關(guān)的生物活性多肽，和肽素是一種與2型糖尿病及高血壓等發(fā)病關(guān)聯(lián)的多肽，但是這兩種多肽是否在PCOS患者體內(nèi)存在表達異常，且其表達是否與PCOS患者心血管疾病并發(fā)有對應(yīng)關(guān)系并無定論[8]。本文通過檢測和肽素與肥胖抑制素在肥胖及非肥胖的多囊卵巢綜合征患者血清中的表達水平，結(jié)合頸動脈內(nèi)膜中層厚度、血脂血壓等各項生理生化指標(biāo)，與健康體檢者進行比較，分析和肽素、肥胖抑制素與各指標(biāo)間的相關(guān)性，探討兩者作為PCOS患者發(fā)作心血管疾病的危險指示因素的潛在可能性。

1　資料與方法

1.1研究對象

選取與2013年2月-2015年2月于天津市第四中心醫(yī)院就診的50名PCOS患者。根據(jù)體重指數(shù)（body mass index，BMI）將患者分為肥胖組和非肥胖組，其中肥胖組25人，均為BMI>30 kg/m2，另有非肥胖組25人。所有診斷為PCOS的患者均有以下3項癥狀中的至少2項符合：①排卵少或不排卵；②有高雄性激素血癥的臨床或生化特征；③超聲檢查有多囊性卵巢。選擇同期進行體檢的30名健康女性作為對照組。3個月內(nèi)有服用口服避孕藥、降血糖和降血壓藥物、糖皮質(zhì)激素、抗雄性激素、胰島素感光劑、抗血小板藥物及抗凝藥物的PCOS患者及健康女性均排除出本次研究。

1.2實驗方法

所有研究對象在卵泡早期進行空腹取血，用生化分析儀分析各項生化指標(biāo)，化學(xué)發(fā)光法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）含量，激素自動分析儀檢測空腹胰島素水平，酶聯(lián)免疫法檢測和肽素、肥胖抑制素和睪酮水平。此外，測量每個研究對象的腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）和BMI，超聲檢測頸動脈內(nèi)-中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT），F(xiàn)erriman-Gallwey診斷標(biāo)準評估多毛癥評分。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

實驗中得到的數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料（如研究對象的BMI值）采用單因素方差分析進行比較，若差異有統(tǒng)計學(xué)意義再采用SNK檢驗進行兩兩比較。計數(shù)資料（如有吸煙史的患者）采用χ2檢驗進行比較。通過線性回歸分析肥胖抑制素、和肽素與各臨床指標(biāo)間的相關(guān)性。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1各組研究對象的基本資料比較

本研究對所有研究對象的基本資料進行統(tǒng)計比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組研究對象在年齡、糖尿病史、心血管疾病史和吸煙史4項中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05）。其中，心血管疾病包括冠心病、高血壓、心律失常、心肌梗塞和心臟衰竭等。3組研究對象的各項生化生理指標(biāo)、血清肽素和肥胖抑制素的水平具有可比性。見表1。

2.2各組研究對象各項生化生理指標(biāo)比較

對所有研究對象的各項生化生理指標(biāo)進行統(tǒng)計比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組研究對象總膽固醇含量、LDL和CIMT水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。3組患者的BMI、WHR、F-G評分分值、收縮壓、舒張壓、總睪酮量、CRP值、HDL、三酰甘油和IR比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），其中BMI、WHR、收縮壓、舒張壓和CRP在非肥胖組均高于對照組（P=0.013，0.008，0.001，0.003和0.000），肥胖組均高于非肥胖組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000，0.000，0.002，0.000和0.000）；F-G評分和總睪酮量在非肥胖組中高于對照組（P=0.005和0.003），而在非肥胖組中和肥胖組中差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.137和0.069）；HDL、三酰甘油和IR在非肥胖組和對照組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.071，0.126和0.085），而肥胖組顯著高于非肥胖組（P=0.003，0.010和0.000）。見表2。

表1　各組研究對象的基本資料比較

表2　各組研究對象各項生化生理指標(biāo)比較（±s）

表2　各組研究對象各項生化生理指標(biāo)比較（±s）

組別　BMI/（kg/m2）　WHR　F-G評分　　收縮壓/mmHg　　舒張壓/mmHg　　總睪酮量/（ng/dl）肥胖組（n =25）　34.2±5.5　0.87±0.04　5±4　86±26　128±54　1.14±0.53非肥胖組（n =25）　25.4±3.5　0.72±0.04　4±4　76±23　114±41　0.87±0.27對照組（n =30）　23.1±3.1　0.69±0.04　1±2　63±15　105±39　0.14±0.07 t值　2.651　2.397　2.511　2.608　2.499　2.638 P值　0.000　0.027　0.015　0.007　0.020　0.001組別　　總膽固醇量/ （ng/dl）LDL/ （mg/dl）HDL/ （mg/dl）三酰甘油/ （mg/dl）　IR指數(shù)　CRP　CIMT/mm肥胖組（n =25）　183.9±41.6 110.2±32.4 58.5±9.2　158.4±68　4.5±3.2　5.0±1.1　0.33±0.06非肥胖組（n =25）　179.5±29.0 101.7±29.2 43.8±8.4　84±30.8　2.5±4.2　2.3±1.7　0.32±0.03對照組（n =30）　176±27.7　98±22.4　66.0±9.7　65±28　1.7±2.6　1.2±0.6　0.32±0.04 t值　1.316　1.56　2.634　2.761　2.612　2.563　1.775 P值　0.433　0.306　0.005　0.000　0.004　0.012　0.216

2.3各組研究對象血清和肽素與肥胖抑制素水平比較

肥胖抑制素與和肽素水平在3組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩兩比較結(jié)果顯示，肥胖抑制素在非肥胖組明顯低于對照組，肥胖組低于非肥胖組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000和0.001）。和肽素在非肥胖組和對照組中比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.167），而肥胖組顯著高于非肥胖組（P= 0.002）。見表3。

2.4相關(guān)性分析

通過線性回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖抑制素與各種心血管危險因素呈負相關(guān)。和肽素與BMI、WHR、 F-G值、總睪酮量、總?cè)８视土亢鸵葝u素抵抗之間呈正相關(guān)。具體r值如表4所示。

表3　各組研究對象血清和肽素與肥胖抑制素水平比較

表4　各因素之間的相關(guān)性分析

3　討論

PCOS是臨床常見的婦科內(nèi)分泌疾病，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性，多伴有肥胖、高血糖、高血脂、胰島素抵抗等癥狀，且患者在遠期罹患血脂紊亂、冠心病、糖尿病及子宮內(nèi)膜癌等疾病的風(fēng)險較常人大大提高[9-10]。50%～60%的PCOS患者表現(xiàn)有向心性肥胖，作為PCOS一項重要的臨床特征，向心性肥胖與多種疾病密切相關(guān)，例如其是2型糖尿病、高血壓和高血脂等疾病的臨床表現(xiàn)，并且其發(fā)生和發(fā)展與多種激素的表達密切相關(guān)[11-13]。肥胖抑制素由編碼瘦素的同一基因編碼，具有減少食物攝取，減輕體重，抑制胃排空，抑制腸胃運動，調(diào)節(jié)激素分泌等作用[14]。研究顯示，肥胖抑制素在肥胖人群血清中的含量顯著低于正常人群，這提示其在長期體重調(diào)節(jié)方面起著重要作用。王莉[15]研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者中肥胖者肥胖抑制素的水平低于非肥胖者，但對于其是否與心血管疾病生化指標(biāo)具有相關(guān)性并不明確。和肽素則是精氨酸加壓素釋放的標(biāo)志物，由39個氨基酸組成，過往研究顯示其表達水平與2型糖尿病、代謝綜合征、腎病綜合征、高血壓、肥胖等多種疾病有關(guān)[16-18]。Enh觟rning等[19]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，和肽素可獨立地對向心性肥胖和2型糖尿病進行預(yù)測。雖然學(xué)者們就肥胖抑制素、和肽素與肥胖及心血管疾病發(fā)生和發(fā)展的聯(lián)系進行了大量研究，但關(guān)于肥胖抑制素、和肽素與PCOS患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險的研究尚少見報道，本研究通過比較PCOS患者與正常體檢者循環(huán)中的肥胖抑制素及和肽素表達水平，分析兩者在PCOS患者體內(nèi)的表達特征，并考察其與PCOS患者心血管危險因素之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，PCOS患者中三酰甘油、胰島素抵抗、總睪酮含量、CRP、血壓及WHR均高于正常體檢者，而HDL低于正常體檢者，且在肥胖組PCOS患者中這種差異更為明顯，這提示肥胖組PCOS患者較非肥胖患者罹糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險更大。研究又發(fā)現(xiàn)，PCOS患者血清中肥胖抑制素水平低于正常人，和肽素水平高于正常人，而這種變化亦在肥胖型患者中更加明顯。CIMT是動脈粥樣硬化的評估指標(biāo)，根據(jù)其值的大小可以對心血管疾病的風(fēng)險做出評估，而CRP和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，同時也是心血管疾病的預(yù)示因子。通過相關(guān)性分析可見，肥胖抑制素與BMI、WHR、CRP、CIMT、血壓，三酰甘油、總膽固醇量和LDL等心血管危險因素呈負相關(guān)，和肽素與BMI、WHR、CRP、CIMT、血壓和胰島素抵抗呈正相關(guān)。這提示可將肥胖抑制素和和肽素作為預(yù)測PCOS早期心血管病變的標(biāo)志物。不論PCOS患者是否肥胖，均存在IR。IR和高胰島素血癥是PCOS患者糖代謝異常的基本特征。IR發(fā)生的主要原因是周圍IR及肝臟對胰島素清除率下降，而高胰島素血癥則是IR的一種代償性反應(yīng)。有報道稱IR是導(dǎo)致PCOS患者雌激素異常，心血管疾病風(fēng)險升高的主要因素[20]。本研究顯示肥胖抑制素與IR呈負相關(guān)，和肽素與其呈正相關(guān)，也可根據(jù)兩者的水平對IR進行預(yù)測。

綜上所述，肥胖抑制素在PCOS患者中低表達，和肽素在PCOS患者中高表達，在肥胖患者中這種趨勢尤為明顯。肥胖抑制素與心血管危險因素呈正相關(guān)，和肽素與心血管危險因素呈負相關(guān)，其均可作為預(yù)測PCOS患者早期心血管病變的標(biāo)志物。

參考文獻：

[1] De-Groot PCM,Dekkers OM,Romijn JA,et al.PCOS,coronary heart disease,stroke and the influence of obesity:a systematic review and meta-analysis[J].Human Reproduction Update,2011,17(4):495-500.

[2] Fauser BCJM,Tarlatzis BC,Rebar RW,et al.Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS):the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group[J].Fertility and Sterility,2012,97(1):28-38.e25.

[3] Teede H,Gibson-Helm M,Norman RJ,et al.Polycystic ovary syndrome:perceptions and attitudes of women and primary health care physicians on features of PCOS and renaming the syndrome[J].The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2013,99(1):e107-111.

[4] Orio F,Muscogiuri G,Palomba S,et al.Berberine improves reproductive features in obese Caucasian women with polycystic ovary syndrome independently of changes of insulin sensitivity[J].e-SPEN Journal,2013,8(5):e200-204.

[5] Hillman JK,Johnson LNC,Limaye M,et al.Black women with polycystic ovary syndrome (PCOS) have increased risk for metabolic syndrome and cardiovascular disease compared with white women with PCOS[J].Fertility and Sterility,2014,101(2):530-535.

[6] Diamanti-Kandarakis E,Dunaif A.Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited:an update on mechanisms and implications[J].Endocrine Reviews,2012,33(6):981-1030.

[7] Yildiz G,Yücel A,Noyan V,et al.Evaluation of effects of diet on serum obestatin levels in over-weight patients with polycystic ovary syndrome[J].Journal of Obesity and Metabolic Research,2014,1(4):230.

[8] Karbek B,Ozbek M,Karakose M,et al.Copeptin,a surrogate marker for arginine vasopressin,is associated with cardiovascular risk in patients with polycystic ovary syndrome[J].Journal of O-varian Research,2014,7(1):1-6.

[9]楊鑒冰,孫康.多囊卵巢綜合癥發(fā)病因素及論治探討[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,35(3):6-8.

[10] De-Groot PCM,Dekkers OM,Romijn JA,et al.PCOS,coronary heart disease,stroke and the influence of obesity:a systematic review and meta-analysis[J].Human Reproduction Update,2011,17(4):495-500.

[11] Lim SS,Davies MJ,Norman RJ,et al.Overweight,obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome:a systematic review and meta-analysis[J].Human Reproduction Update,2012:dms030.

[12] Coutinho T,Goel K,de Sá DC,et al.Central obesity and survival in subjects with coronary artery disease:a systematic review of the literature and collaborative analysis with individual subject data[J].Journal of the American College of Cardiology,2011,57(19):1877-1886.

[13]何冰,萬里凱,譚衛(wèi)紅,等.不孕癥非肥胖型與肥胖型多囊卵巢綜合征肥胖指標(biāo)對比研究[J].實用婦產(chǎn)科雜志,2013,29(10):781-784.

[14] Gargantini E,Grande C,Trovato L,et al.The role of obestatin in glucose and lipid metabolism[J].Hormone and Metabolic Research,2013,45(13):1002-1008.

[15]王莉.肥胖型多囊卵巢綜合征患者發(fā)病相關(guān)因素及與血清胃促生長素和肥胖抑制素相關(guān)性研究[D].天津醫(yī)科大學(xué),2013.

[16] Marston N,Shah K,Mueller C,et al.Does copeptin provide additional risk stratification in chest pain patients with a mild troponin elevation[J].Circulation,2014,130 (Suppl 2):A13996-13996.

[17] Bar-Shalom D,Poulsen MK,Rasmussen LM,et al.Plasma copeptin as marker of cardiovascular disease in asymptomatic type 2 diabetes patients[J].Diabetes and Vascular Disease Research,2014,11(6):448-450.

[18]王全珍,陳煥芹,馬文健.老年冠心病患者血清和肽素水平變化及其影響因素[J].中國老年學(xué)雜志,2012,4(32):1685-1687.

[19] Enh觟rning S,Bankir L,Bouby N,et al.Copeptin,a marker of vasopressin,in abdominal obesity,diabetes and microalbuminuria:the prospective Malm? diet and cancer study cardiovascular cohort[J].International Journal of Obesity,2013,37(4):598-603.

[20] Diamanti-Kandarakis E,Dunaif A.Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited:an update on mechanisms and implications[J].Endocrine Reviews,2012,33(6):981-1030.

（張蕾編輯）

新進展研究

Obestatin and copeptin in early warning of cardiovascular disease in patients with polycystic ovary syndrome*

Rong Xu1,Hong-xia Zhao1,Hong Zhang2,You-zhi Cai3
(1.Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Forth Center Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin 300140,China; 2.Department of Gynecological Tumors,Tianjin Central Hospital of Gynecology and Obstetrics,Tianjin 300199,China; 3.Department of Orthopedics,the First Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou,Zhejiang 310003,China)

Abstract:Objective To explore the difference in the expression levels of obestatin and copeptin between patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy women,and analyze their relationships with the risk factors of cardiovascular diseases in PCOS patients.Methods The study subjects were divided into three groups:the obese group,non-obese group and control group.The biochemical indexes and fasting insulin level were tested with biochemical analyzer and hormone automatic analyzer respectively.And the level of C-reactive protein (CRP) was measured by chemiluminescence method.ELISA was applied to test the expression levels of obestatin,copeptin and testosterone.Ultrasonic testing was used to detect carotid intima-media thickness (CIMT),and hirsutism was diagnosed according to the Ferriman-Gallwey (F-G) scoring.Blood pressure,waist-to-hip ratio (WHR) and body mass index (BMI) were all measured.Then,SPSS 11.5 software was used to analyze the relationships between obestatin,copeptin and other parameters.Results Blood pressure and CRP were higher in the non-obese group than in thebook=65,ebook=70control group,and higher in the obese group than in the non-obese group (P < 0.05).The F-G score and testosterone in the non-obese group were higher than those in the control group,and they were higher in the obese group than in the non-obese group,the differences were all statistically significant (P < 0.05).The obestatin in the control group was higher in people with PCOS,and it was much lower in the obese group than in the non-obese group (P < 0.05).On the contrary,the level of copeptin was higher in the obese group than in the non-obese group (P < 0.05).Obestatin was negatively correlated with the cardiovascular risk factors; whereas copeptin was positively correlated with the cardiovascular risk factors.Conclusions Obestatin expression level is low while copeptin expression level is high in PCOS patients,especially in obese PCOS patients.Obestatin is negatively related with the cardiovascular risk factors,and copeptin is positively related with the cardiovascular risk factors.They both have the potential to be the biomarkers of early cardiovascular diseases in PCOS patients.

Keywords:polycystic ovarian syndrome; obesity; cardiovascular risk factor; obestatin; copeptin

*基金項目：國家自然科學(xué)基金（No：81201395）

收稿日期：2015-10-30

文章編號：1005-8982（2016）06-0064-05

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.06.014

中圖分類號：R711.75；R588.6

文獻標(biāo)識碼：A