鐘永成　王偉

摘 要：制藥企業(yè)的主要生產(chǎn)目的就是為了獲取更多的利益，然而，若藥品的質(zhì)量安全出現(xiàn)問題，則會直接影響到人們的身體健康狀況。在藥品的生產(chǎn)過程中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險的理念，能夠使企業(yè)更多地關(guān)注產(chǎn)品的質(zhì)量問題，進(jìn)而提升生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量安全。本文對質(zhì)量風(fēng)險管理的概念既背景進(jìn)行了介紹，并闡述其在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用及主要的管理方向。

關(guān)鍵詞：質(zhì)量風(fēng)險管理；藥品生產(chǎn)管理；運(yùn)用研究

風(fēng)險管理的概念在諸多領(lǐng)域當(dāng)中都得到了充分地利用，如保險和金融等，特別是危害嚴(yán)重且風(fēng)險指數(shù)較高的行業(yè)領(lǐng)域，所以風(fēng)險管理在醫(yī)療領(lǐng)域也得到了充分的應(yīng)用。近年來，國外在進(jìn)行藥品生產(chǎn)管理時對質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用取得了較為顯著的成效，因此我國也逐漸展開了相關(guān)的藥品生產(chǎn)管理和風(fēng)險管理。

一、藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的背景

在2002年，將風(fēng)險管理的方法在制藥領(lǐng)域中進(jìn)行應(yīng)用被首次正式提出，在對ICH Q9進(jìn)行發(fā)布后，歐盟就在其GMP（生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）中加入了風(fēng)險管理的內(nèi)容。最新版的GMP提升和完善了制藥企業(yè)的管理工作水平，因此提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的理念，使GMP由原本的經(jīng)驗型逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榭茖W(xué)管理型。通過對美國的藥品生產(chǎn)管理的經(jīng)驗進(jìn)行考察和借鑒，我國也分析了藥品生產(chǎn)監(jiān)管的現(xiàn)實狀態(tài)和實際情況，對質(zhì)量風(fēng)險管理如何提高藥品生產(chǎn)和管理效能進(jìn)行了分析，并提出了要對風(fēng)險管理的意識進(jìn)行加強(qiáng)，構(gòu)建相應(yīng)的信息反饋機(jī)制，對全過程的監(jiān)控工作進(jìn)行加強(qiáng)，對藥品的監(jiān)管效能進(jìn)行有效地提高。在新版的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）突顯了質(zhì)量管理在其中的重要作用，并在新版GMP中新增了質(zhì)量風(fēng)險管理方面的相關(guān)原則及概念，這也充分說明了藥品生產(chǎn)管理是新版GMP對醫(yī)療行業(yè)的要求。

二、質(zhì)量風(fēng)險管理

質(zhì)量風(fēng)險管理是系統(tǒng)化的一個過程，是對產(chǎn)品在完整的生命生產(chǎn)周期中，進(jìn)行識別風(fēng)險、衡量風(fēng)險、控制風(fēng)險以及評價風(fēng)險的過程，產(chǎn)品的生命生產(chǎn)周期涵蓋了產(chǎn)品的最初研發(fā)、生產(chǎn)和最后的在社會市場中進(jìn)行銷售直至在市場中消失，這個完整的過程就是產(chǎn)品的生產(chǎn)周期。風(fēng)險是不確定性的一種，是發(fā)生損益的可能大小，通常是指發(fā)生損失的可能性及損失導(dǎo)致的后果所產(chǎn)生的危害，質(zhì)量是產(chǎn)品的生命，能夠?qū)Ξa(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響的因素較多，從風(fēng)險的來源上進(jìn)行分析，也就是具有較多的風(fēng)險源。識別風(fēng)險就是風(fēng)險管理的相關(guān)部門對面臨的風(fēng)險通過一系列的方法進(jìn)行系統(tǒng)地認(rèn)識，并對其產(chǎn)生的原因進(jìn)行分析，識別風(fēng)險主要是兩個環(huán)節(jié)的工作：其一，對風(fēng)險進(jìn)行感知，即對客觀存在的風(fēng)險進(jìn)行了解，也就是存在發(fā)生可能的風(fēng)險；其二，對風(fēng)險進(jìn)行分析，即對引發(fā)風(fēng)險事故的因素進(jìn)行分析。識別風(fēng)險的主要方法有：保單對照法、保險調(diào)查法和分析資產(chǎn)損失法。衡量風(fēng)險就是在對風(fēng)險進(jìn)行了識別的基礎(chǔ)上，對風(fēng)險進(jìn)行分析和評估，主要是對風(fēng)險的發(fā)生幾率和產(chǎn)生后果進(jìn)行關(guān)注，對工藝質(zhì)量著重進(jìn)行監(jiān)控，組織各專業(yè)人才并組建相關(guān)的評估隊伍?？刂骑L(fēng)險就是將風(fēng)險造成的損失盡可能控制在能夠承受的范圍之內(nèi)，將發(fā)生風(fēng)險的幾率進(jìn)行降低，控制風(fēng)險的基本方法有四種：回避風(fēng)險、控制損失、轉(zhuǎn)移風(fēng)險和保留風(fēng)險。評價風(fēng)險是在控制風(fēng)險之后，對控制的情況進(jìn)行評價和審查，分析系統(tǒng)的風(fēng)險是否超過了之前衡量的結(jié)果，是否需要通過改進(jìn)技術(shù)來對風(fēng)險進(jìn)行降低。

藥品生產(chǎn)管理工作中應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理，就是將藥品在其生產(chǎn)周期中風(fēng)險進(jìn)行降低，所以通過相關(guān)的法規(guī)對制藥企業(yè)中生產(chǎn)質(zhì)量事故進(jìn)行規(guī)避就是其風(fēng)險管理的目的。制藥企業(yè)中的風(fēng)險管理主要是進(jìn)行評估風(fēng)險、控制風(fēng)險和回顧風(fēng)險。進(jìn)行風(fēng)險管理的首要步驟就是對風(fēng)險進(jìn)行評估，對生產(chǎn)過程中相關(guān)儀器設(shè)備、系統(tǒng)程序、操作工藝等進(jìn)行風(fēng)險的發(fā)現(xiàn)，并對發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險的可能性和重要性進(jìn)行分析，對風(fēng)險進(jìn)行定級。進(jìn)行風(fēng)險評估時，要具有相關(guān)QA（Quality Assurance品質(zhì)保證）工作經(jīng)驗的專業(yè)人員共同參與，比如在稱取物料時，通常會對物料的質(zhì)量有精確的要求，一旦出現(xiàn)錯誤就會導(dǎo)致非常嚴(yán)重的后果，因此就應(yīng)當(dāng)將此風(fēng)險定義為嚴(yán)重。藥企中的控制風(fēng)險主要是對風(fēng)險進(jìn)行降低和接受，例如稱量物料的過程，可以應(yīng)用SOP（標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）將發(fā)生風(fēng)險的可能性進(jìn)行降低，對其可能性和嚴(yán)重程度進(jìn)行中和，將其風(fēng)險定級降低，但是風(fēng)險的接受標(biāo)準(zhǔn)的制定還需要慎重地考慮，結(jié)合以往的經(jīng)驗進(jìn)行，也可在實際的生產(chǎn)過程中對其進(jìn)行調(diào)整。藥企中回顧風(fēng)險就是對整個系統(tǒng)在一段時間內(nèi)的運(yùn)行進(jìn)行風(fēng)險的審核，在實際的生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)工藝和儀器設(shè)備等都可能會發(fā)生改變，因此要再次付整個生產(chǎn)的過程進(jìn)行回顧和評估。由此可見，風(fēng)險管理是連續(xù)的一個工作過程，必須進(jìn)行長期的一個跟蹤回顧的過程，若能夠嚴(yán)格按照良好的操作規(guī)范實行相關(guān)操作，也能夠降低后期工作的勞動強(qiáng)度和隱含風(fēng)險。

三、藥企中藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量風(fēng)險管理的聯(lián)合應(yīng)用

（一）控制風(fēng)險的具體方法。控制風(fēng)險的具體方法主要是體現(xiàn)在軟、硬件和人員這幾個方面。其一，軟件，要控制有關(guān)的文件等，例如對相關(guān)的文件擬草、發(fā)行和回收等過程進(jìn)行加強(qiáng)化的管理，采用雙復(fù)核人的模式進(jìn)行復(fù)核工作，并嚴(yán)格執(zhí)行。其二，硬件，對廠區(qū)環(huán)境、廠房環(huán)境、儀器設(shè)備、原輔料、包原材等方面進(jìn)行分析，對影響其質(zhì)量的因素進(jìn)行分析，并進(jìn)行有效地控制，譬如對供貨商進(jìn)行嚴(yán)格的審計，對相關(guān)的儀器設(shè)備進(jìn)行檢修和維護(hù)，在生產(chǎn)車間內(nèi)定時進(jìn)行巡檢，做好QC（Quality

Control質(zhì)量控制）、QA（Quality Assurance品質(zhì)保證）、HACCP（危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)）等。其三，人員，要對相關(guān)的工作人員的專業(yè)素質(zhì)和技術(shù)水平進(jìn)行提升，進(jìn)行崗位的職業(yè)培訓(xùn)，對其在專業(yè)方面的短板進(jìn)行彌補(bǔ)，例如在招聘專業(yè)人員時要提高相關(guān)的專業(yè)水平要求標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)相關(guān)的專業(yè)培訓(xùn)，一次來對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行控制。

（二）控制風(fēng)險的實際措施。在對控制風(fēng)險的措施進(jìn)行制定的過程中，要堅持三個原則：有效、可以控制、顯著效果。其一，有效，就是指實施的措施要具有較強(qiáng)的針對性，能夠從根本上對風(fēng)險進(jìn)行控制，避免風(fēng)險再次發(fā)生；其二，可以控制，有效，就是指實施的措施要具有較強(qiáng)的操作性，對具體的實際問題進(jìn)行解決，杜絕工作只停留在表面上的現(xiàn)象；其三，顯著效果，在對控制風(fēng)險的實際措施進(jìn)行具體的實施后，要對不良事件的發(fā)生進(jìn)行杜絕，避免其再次發(fā)生，對產(chǎn)品質(zhì)量存在的問題進(jìn)行彌補(bǔ)，對藥品的質(zhì)量安全進(jìn)行有效地提高，對控制風(fēng)險的預(yù)期效果進(jìn)行達(dá)成。

（三）審核風(fēng)險的流程。審核風(fēng)險在質(zhì)量風(fēng)險管理中的是最后的流程階段，作為最后的階段，其應(yīng)當(dāng)審核整個風(fēng)險管理程序，特別是存在可能會對質(zhì)量管理決策產(chǎn)生影響的事情進(jìn)行嚴(yán)格的審核。風(fēng)險管理是一個質(zhì)量管理的過程，但其在此基礎(chǔ)上還具有持續(xù)性，因此要構(gòu)建相關(guān)的審核機(jī)制，進(jìn)行階段性的檢查和審核，根據(jù)相關(guān)的風(fēng)險水平定級，制定對應(yīng)的審核頻率。若對相關(guān)的生產(chǎn)車間清潔方法和清洗設(shè)備的方法進(jìn)行審核，在建立雙人復(fù)核、CIP（就地清洗系統(tǒng)）酸堿度檢測、SOP（標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）之后，相關(guān)的風(fēng)險水平就會降低，處于能夠接受的范圍內(nèi)。在進(jìn)行一段時間的生產(chǎn)之后，再次對此事件進(jìn)行審核，可能會因為清洗劑的更換或者復(fù)核人員的更換而導(dǎo)致產(chǎn)生新的風(fēng)險，對此，要對相關(guān)試劑或人員的更換，擬定書面的通知進(jìn)行公示，對新增的風(fēng)險進(jìn)行有效地規(guī)避。

（四）風(fēng)險溝通的環(huán)節(jié)。在實施風(fēng)險管理的過程中，在每個階段中，相關(guān)的決策者和部門都對管理的信息進(jìn)行共享，也就是進(jìn)行風(fēng)險溝通，風(fēng)險溝通能夠?qū)︼L(fēng)險管理的工作進(jìn)行促進(jìn)，是信息的掌握情況能夠更加全面，進(jìn)而對具體的方法和措施進(jìn)行整改，以達(dá)預(yù)期的效果。

（五）質(zhì)量風(fēng)險管理的結(jié)合。質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，主要是兩個方面：前瞻管理和回顧管理。其一，前瞻管理，就是針對已經(jīng)存在結(jié)論的風(fēng)險，但是產(chǎn)品還沒有在藥品市場上進(jìn)行流通的情況，使用前瞻管理，能夠?qū)|(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行有效地預(yù)防和排查，由于供應(yīng)商更改、生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)環(huán)境發(fā)生改變而導(dǎo)致的質(zhì)量風(fēng)險，可以應(yīng)用前瞻管理進(jìn)行解決。其二，回顧管理，已經(jīng)出現(xiàn)質(zhì)量問題的產(chǎn)品，在對具體的情況進(jìn)行分析、評估和溝通后，為了防止其再次發(fā)生，可以在藥品的整個生產(chǎn)周期過程中通過回顧管理的方式對其進(jìn)行相應(yīng)的管理工作，對類似的事情進(jìn)行有效地預(yù)防和避免。

四、質(zhì)量風(fēng)險管理的工作方向

對藥品成品影響的因素有很多，主要是人員的操作、儀器設(shè)備的工作狀態(tài)、原輔料的質(zhì)量安全、包原材的質(zhì)量安全、相關(guān)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)車間的環(huán)境衛(wèi)生指標(biāo)等方面。因此在進(jìn)行企業(yè)風(fēng)險管理的過程中，要制定可行性高、高效率的風(fēng)險管理制度，這也是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險管理的主要管理方向。

在生產(chǎn)的過程中，在兩個環(huán)節(jié)中較容易產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險，就要對原輔料、包原材等供應(yīng)商的更換和相關(guān)生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，對于這兩種情況，要針對材料供應(yīng)商建立相關(guān)的審計制度，對相應(yīng)的管理制度進(jìn)行更改，建立生產(chǎn)工藝的驗證管理機(jī)制，對改進(jìn)后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究，對其可行性和穩(wěn)定進(jìn)行分析，并制定相關(guān)的管理和審核制度。生產(chǎn)環(huán)節(jié)中的任何一個生產(chǎn)工藝的改變都會對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生一定程度的影響，無論此工藝是否已經(jīng)通過了驗證。這就要求要對改進(jìn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量風(fēng)險管理，對其影響產(chǎn)品質(zhì)量的程度進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，對改進(jìn)后的生產(chǎn)工藝的有效性進(jìn)行驗證，保證藥品成品的質(zhì)量安全，并且要符合相關(guān)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在藥品的生產(chǎn)過程中，若是包原材和原輔料發(fā)生的改變也對藥品的質(zhì)量安全產(chǎn)生一定的程度的影響，進(jìn)而引發(fā)質(zhì)量風(fēng)險。在新版的GMP（生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）中，明確規(guī)定了對材料供應(yīng)商的供應(yīng)資質(zhì)進(jìn)行審批的標(biāo)準(zhǔn)，因此在供應(yīng)商發(fā)生變更后，要及時進(jìn)行相應(yīng)的審計工作，確保審計的有效性，對其穩(wěn)定性進(jìn)行有效驗證，以免藥品成品的質(zhì)量安全受到影響。

結(jié)語：總而言之，藥品的質(zhì)量安全問題一直都是人們關(guān)注的重點(diǎn)，因此將質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品的生產(chǎn)過程中進(jìn)行有效地應(yīng)用，提高藥品質(zhì)量問題的受重視程度，將藥品生產(chǎn)過程中的風(fēng)險降低，保證藥品的質(zhì)量安全，進(jìn)而對人們的身體健康進(jìn)行保障，促進(jìn)社會的穩(wěn)定和諧發(fā)展。

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