李　昊，王曦滔，張愛群，孟翔飛，余　強(qiáng)，呂文平，段偉東，董家鴻

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院肝膽外科　全軍肝膽外科研究所，北京 100853

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·論著·

不同肝癌分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌患者手術(shù)預(yù)后的比較

李昊，王曦滔，張愛群，孟翔飛，余強(qiáng)，呂文平，段偉東，董家鴻

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院肝膽外科全軍肝膽外科研究所，北京 100853

摘要：目的比較不同原發(fā)性肝癌分期系統(tǒng)對(duì)混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌(cHCC-CC)手術(shù)治療患者的預(yù)后預(yù)測(cè)能力。方法將2005年5月至2013年8月在中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院行手術(shù)治療、有術(shù)后病理確診結(jié)果、臨床資料和隨訪資料完備的54例cHCC-CC納入研究。利用8種肝癌分期系統(tǒng)對(duì)該組病例分期，采用病例構(gòu)成比、生存曲線、受試者工作特征曲線分別比較各分期系統(tǒng)的病例分層能力、預(yù)后區(qū)分能力及預(yù)后結(jié)果預(yù)測(cè)能力。結(jié)果肝內(nèi)膽管癌腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移[TNM(ICC)]分期及日本集成分期評(píng)分病例構(gòu)成相對(duì)均衡。本組病例術(shù)后12和24個(gè)月累計(jì)生存率分別為65.5%、56.3%。各期生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的分期有TNM(ICC)分期(Ⅰ期比Ⅱ期，P=0.012；Ⅱ 期比 Ⅲ&Ⅳ期，P=0.002)、奧田邦雄分期(Ⅰ期比Ⅱ期，P=0.025)、法國(guó)分期(A期 比 B期，P=0.045)。術(shù)后12和24個(gè)月各分期系統(tǒng)受試者工作特征曲線下面積由大到小分別為TNM(ICC)分期(0.836、0.847)、巴塞羅那臨床肝癌分期(0.744、0.780)、日本集成分期評(píng)分(0.723、0.764)、意大利肝癌評(píng)分(0.710、0.786)，其余分期系統(tǒng)的受試者工作特征曲線下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論TNM(ICC)分期對(duì)cHCC-CC病例分層能力、預(yù)后區(qū)分能力及預(yù)后結(jié)果預(yù)測(cè)能力均優(yōu)于其他7種分期系統(tǒng)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性肝癌；混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌；分期系統(tǒng)；預(yù)后

ActaAcadMedSin，2016,38(2)：175-181

混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌(combined hepatocellular-cholangiocellular carcinoma，cHCC-CC)是一種同時(shí)具有肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞分化特征的原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)，臨床少見，占原發(fā)性肝癌的1.0%～4.7%[1]。由于發(fā)病率較低且術(shù)前鑒別診斷困難，不同中心對(duì)該病的致病機(jī)制、臨床及預(yù)后特征的研究結(jié)果不甚一致[2- 5]。目前，手術(shù)切除是唯一可以治愈此類腫瘤的治療措施，但早期接受腫瘤根治性切除的患者預(yù)后仍不理想[6]。腫瘤的臨床分期可以作為決定治療方案及預(yù)測(cè)患者預(yù)后的依據(jù)，目前被廣泛認(rèn)可的PLC分期系統(tǒng)有：日本奧田邦雄(Okuda)分期系統(tǒng)[7]、日本集成分期(Japan Integrated Staging，JIS)[8]、美國(guó)巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期系統(tǒng)[9]、意大利肝癌(Cancer of the Liver Italian Program，CLIP)評(píng)分系統(tǒng)[10]、法國(guó)(French)分期系統(tǒng)[11]、香港中文大學(xué)預(yù)后系數(shù)(Chinese University Prognostic Index，CUPI)評(píng)分系統(tǒng)[12]、國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)—美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis，TNM)分期系統(tǒng)[13]。以上分期系統(tǒng)大都是以原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)為研究對(duì)象制定的。2010年，UICC-AJCC制定的第7版TNM分期將肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)分期從肝癌分期中獨(dú)立出來，提示ICC與HCC預(yù)后的差異，并推薦cHCC-CC納入肝內(nèi)膽管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中[14]。哪種分期更適用于cHCC-CC患者的診治和預(yù)后判別尚無定論。在對(duì)比以上8種分期系統(tǒng)對(duì)cHCC-CC患者預(yù)后的指導(dǎo)作用，評(píng)估不同分期系統(tǒng)對(duì)cHCC-CC的臨床價(jià)值。

對(duì)象和方法

對(duì)象收集2005年5月至2013年8月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院收治的cHCC-CC手術(shù)治療患者資料81例。排除臨床資料不全或失訪患者27例，剩余54例納入本研究。cHCC-CC確診依據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果。并發(fā)癥分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用Clavien分級(jí)[15]。所有患者均簽署由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書，符合倫理學(xué)規(guī)定。

病例隨訪所有患者通過門診或電話進(jìn)行定期隨訪，術(shù)后前6個(gè)月，每1～2個(gè)月隨訪1次；以后每3～6個(gè)月隨訪1次。每次隨訪均收集臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料等。隨訪終止于2015年8月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究生存率是評(píng)估不同分期系統(tǒng)效能的唯一指標(biāo)。生存期被定義為cHCC-CC首次確診到死亡或最后一次隨訪之間的時(shí)間間隔。采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并行 Log-rank檢驗(yàn)。比較各分期系統(tǒng)生存率預(yù)測(cè)能力采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線法[16]。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

患者特征54例患者中男性43例(79.6%)、女性11例(20.4%)，年齡中位數(shù)為51歲(28～78歲)；乙肝表面抗原陽性34例(63%)，未見丙肝抗體陽性患者，肝硬化45例(83.3%)；無癥狀25例(46.3%)，有癥狀29例(53.7%)，其中腹痛21例(38.9%)，納差、體質(zhì)量減輕4例，惡心2例，發(fā)熱2例，黃疸2例，嘔血1例；Child-Pugh分期：A期49例(90.7%)，B期5例(9.3%)，未見C期；術(shù)前診斷：肝占位5例(9.3%)，原發(fā)性肝癌34例(63%)，肝內(nèi)膽管癌7例(13%)，肝細(xì)胞癌6例(11.1%)，肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生、肝門膽管癌各1例(1.9%)；腫瘤標(biāo)志物異常：甲胎蛋白≥20 ng/ml 28例(51.9%)，癌胚抗原≥5 ng/ml 7例(13%)，糖鏈抗原19- 9≥37 U/ml 31例(57.4%)；手術(shù)方式：局部不規(guī)則肝切除25例(46.3%)，解剖性肝段(葉)切除27例(50%)，同種異體原位肝移植(背馱式)2例(3.7%)，5例(9.3%)患者聯(lián)合行淋巴結(jié)切除術(shù)；術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)：Ⅰ級(jí)31例(57.4%)，Ⅱ級(jí)19例(35.2%)，Ⅲ-a級(jí)4例(7.4%)。

腫瘤特征54例患者腫瘤特征主要依據(jù)術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果及術(shù)中探查，輔以術(shù)前影像學(xué)檢查。單發(fā)腫瘤34例(63%)，多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)不超過3個(gè)12例(22.2%)，超過3個(gè)8例(14.8%)；腫瘤大小以最大腫瘤直徑為標(biāo)準(zhǔn)，<2 cm 4例(7.4%)，2～5 cm 23例(42.6%)，>5 cm 27例(50%)；門靜脈癌栓形成10例(18.5%)；鄰近器官浸潤(rùn)7例(13%)，其中侵犯膈肌2例，侵犯胃小彎、結(jié)腸肝曲、膽囊、膽總管、大網(wǎng)膜各1例，區(qū)域淋巴結(jié)定義為肝門、肝十二指腸韌帶、膈下及腔靜脈旁淋巴結(jié)，術(shù)后病理證實(shí)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例(7.4%)；腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例(5.6%)，包含2例腹膜后轉(zhuǎn)移及1例骨轉(zhuǎn)移；術(shù)后病理：肝細(xì)胞癌成分為主11例(20.4%)，膽管細(xì)胞癌成分為主12例(22.2%)，兩者相當(dāng)4例(7.4%)，其余不詳。

各分期患者構(gòu)成比按照8種分期系統(tǒng)進(jìn)行分類，病例構(gòu)成比為Okuda分期Ⅰ、Ⅱ期各為0.67、0.33，Ⅲ期未見；CLIP分期0、1、2分及3分以上各為0.37、0.33、0.15、0.15；French分期A、B期各為0.37、0.63，C期未見；BCLC分期0-A、B、C期各為0.46、0.19、0.35，D期未見；TNM(HCC)分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV期各為0.35、0.17、0.37、0.11；TNM(ICC)分期Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ期以上各為0.41、0.39、0.20；CUPI分期低危組、中危組各為0.87、0.13，高危組未見；JIS評(píng)分0和1分、2分、3分以上各為0.44、0.31、0.24(圖1)。

Kaplan-Meier生存曲線8種分期系統(tǒng)Kaplan-Meier生存曲線顯示，術(shù)后12及24個(gè)月的累積生存率分別為65.5%、56.3%。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)可知TNM(ICC)分期、Okuda分期、French分期中各生存曲線差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中TNM(ICC)分期差異最顯著，將該組54例患者顯著分為3期，Okuda分期與French分期系統(tǒng)將該組病例分為2期。其余分期除CLIP評(píng)分中1分和2分生存曲線之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

不同分期系統(tǒng)對(duì)cHCC-CC術(shù)后患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的比較術(shù)后12及24個(gè)月的生存率ROC曲線和曲線下面積(area under curve，AUC)評(píng)價(jià)各分期對(duì)術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測(cè)能力顯示：CLIP評(píng)分、BCLC分期、TNM(ICC)分期、JIS評(píng)分術(shù)后12和24個(gè)月的AUC比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中TNM(ICC)分期術(shù)后12和24個(gè)月AUC最大，分別為0.836、0.847，之后由大到小依次為BCLC分期(0.744、0.780)、JIS評(píng)分(0.723、0.764)和CLIP評(píng)分(0.710、0.786)。Okuda分期、French分期、TNM(HCC)分期、CUPI分期術(shù)后12和24個(gè)月的AUC比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖3、表1)。

Okuda：奧由邦雄分期；CLIP：意大利肝癌評(píng)分系統(tǒng)；French：法國(guó)分期；BCLC：巴塞羅那臨床肝癌分期；TNM(HCC)：美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移分期肝細(xì)胞癌分期；TNM(ICC)：美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第7版腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移分期肝內(nèi)膽管癌分期；CUPI：香港中文大學(xué)預(yù)后系數(shù)評(píng)分；JIS：日本集成分期；LR：低危；IR：中危

Okuda：Okuda staging system；CLIP：Cancer of the Liver Italian Program scoring system；French:French staging system; BCLC:Barcelona Clinic Liver Cancer staging system;TNM(HCC)：American Joint Committee on Cancer of tumor-node-metastasis staging for hepatocellular carcinoma；TNM(ICC)：American Joint Committee on Cancer 7th edition of tumor-node-metastasis staging for intrahepatic cholangiocarcinoma；CUPI：Chinese University Prognostic Index；JIS：Japan Integrated Staging；LR：low risk；IR：intermediate risk

圖 18種分期系統(tǒng)的病例分布

Fig 1Patients data categorized using eight staging systems

OS：總體生存率

OS：overall survival rate

圖 28種分期系統(tǒng)的Kaplan-Meier生存曲線圖

Fig 2Kaplan-Meier survival curves of eight staging systems

cHCC-CC：混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌；ROC：受試者工作特征

cHCC-CC：combined hepatocellular-cholangiocellular carcinoma；ROC：receiver operating characteristic

圖 38種分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)cHCC-CC手術(shù)治療后12(A)和24個(gè)月(B)生存率的ROC曲線圖

Fig 3ROC curves of eight staging systems on predicting 12(A)and 24 months(B)of survival rates after surgical treatment for cHCC-CC patients

表 1　8種分期系統(tǒng)預(yù)測(cè)cHCC-CC術(shù)后12和24個(gè)月生存率ROC曲線下面積比較

討論

cHCC-CC是除HCC和ICC之外的一種罕見的原發(fā)性肝癌，由于臨床相對(duì)少見，目前對(duì)此類腫瘤尚缺乏深刻認(rèn)識(shí)。WHO分類將其定義為腫瘤含有明確的HCC和CC成分，并區(qū)別于單獨(dú)的HCC和ICC在同一肝臟產(chǎn)生的情況[17]。目前該病發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能與肝臟中有肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞雙向潛能的肝前體細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞有關(guān)[18- 19]。此類腫瘤惡性程度高，有報(bào)道稱其預(yù)后介于HCC和ICC之間[4]，但也有研究指出可能較HCC和ICC都差[20]。不同文獻(xiàn)報(bào)道手術(shù)預(yù)后危險(xiǎn)因素略有差異，主要有乙肝背景、低分化、癌結(jié)節(jié)≥2個(gè)、最大腫瘤直徑>5 cm、大血管侵犯、肝被膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前低蛋白血癥、安全切緣<2 cm、糖鏈抗原19- 9升高、腫瘤內(nèi)膽管細(xì)胞癌成分為主等[17，21]。

流行病學(xué)上，cHCC-CC的高危因素與HCC相似，如本研究病例多數(shù)合并乙肝病毒感染、肝硬化及甲胎蛋白升高，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道[5- 6，21]一致。不典型的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)使cHCC-CC診斷極為困難。本研究多數(shù)患者因體檢發(fā)現(xiàn)或近期腹痛前來就診，經(jīng)術(shù)前檢查大多患者可診斷為肝臟惡性腫瘤。盡管部分患者甲胎蛋白水平異常伴有癌胚抗原或糖鏈抗原19- 9升高，提示可能含有兩種腫瘤成分，但其術(shù)前診斷無法對(duì)腫瘤進(jìn)一步分型。cHCC-CC患者的確診往往依賴于術(shù)后的常規(guī)病理結(jié)果。由于術(shù)前診斷困難，此類患者在術(shù)后病理結(jié)果確診之前常按照HCC的治療原則處理，本研究?jī)H5例術(shù)前或術(shù)中懷疑為cHCC-CC或肝門周圍淋巴結(jié)腫大的cHCC-CC聯(lián)合進(jìn)行了淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)前診斷會(huì)影響手術(shù)方式的選擇，進(jìn)而可能影響患者的預(yù)后結(jié)果。

分期系統(tǒng)對(duì)指導(dǎo)腫瘤患者的治療及判斷患者的預(yù)后有重要意義，而目前哪種分期適合HCC-CC尚無定論。利用8種分期系統(tǒng)對(duì)本研究54例HCC-CC患者資料進(jìn)行分類，根據(jù)各分期的病例分布情況，可間接推測(cè)出各分期的病例分層能力[22]。本研究對(duì)象為經(jīng)手術(shù)治療的cHCC-CC患者，除2例患者因肝硬化失代償期行肝移植手術(shù)外，其他均屬較早期患者，因而在各分期上晚期病例數(shù)稀少。TNM(ICC)分期及JIS評(píng)分各期病例構(gòu)成相對(duì)均衡，提示兩者分層能力較其他分期好。本組54例患者術(shù)后12及24個(gè)月的累積生存率分別為65.5%、56.3%，Kaplan-Meier生存曲線顯示TNM(ICC)分期的各生存曲線之間的差異較其他分期系統(tǒng)的差異更顯著，提示TNM(ICC)分期對(duì)術(shù)后cHCC-CC患者區(qū)分能力較其他分期系統(tǒng)強(qiáng)。在ROC曲線中，TNM(ICC)分期曲線下面積最大，提示其預(yù)后判別能力最佳，其后依次為BCLC分期、JIS評(píng)分、CLIP評(píng)分，其他分期因AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義而對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。

日本Okuda分期[7]、JIS評(píng)分[8]，意大利CLIP評(píng)分[10]，法國(guó)French分期[11]及香港CUPI評(píng)分[12]制定時(shí)的研究對(duì)象即為晚期病例居多，主要用于預(yù)測(cè)晚期不可手術(shù)肝癌患者的短期生存率。這可能影響到這些分期系統(tǒng)在本研究(早中期病例為主)中的表現(xiàn)。而美國(guó)TNM分期[13]、BCLC分期[23]對(duì)較早期包括經(jīng)手術(shù)治療的肝癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)能力相對(duì)較好。Kim等[24]的研究顯示膽管細(xì)胞癌成分是決定cHCC-CC患者預(yù)后的主要因素，一項(xiàng)法國(guó)的研究也顯示cHCC-CC的分子致病通路更接近于ICC[2]，這與本研究TNM(ICC)分期系統(tǒng)表現(xiàn)一致。

對(duì)于有慢性肝炎病毒感染、肝硬化背景的PLC而言，一個(gè)好的預(yù)后分期系統(tǒng)應(yīng)兼顧腫瘤本身相關(guān)因素和肝臟功能儲(chǔ)備。雖然本研究TNM(ICC)分期在cHCC-CC病例分層能力、術(shù)后的預(yù)后區(qū)分能力及預(yù)后預(yù)測(cè)能力方面均優(yōu)于其他7種分期系統(tǒng)，但并未顧及到肝功能儲(chǔ)備方面的因素，因此可能會(huì)將不同病理狀態(tài)的患者歸于同一期。目前各種PLC的臨床分期系統(tǒng)都有其不足之處，缺乏普適性，對(duì)于cHCC-CC這種特殊病理亞型可能存在更多問題。制定一種更加合理的cHCC-CC臨床分期系統(tǒng)亟需更多大樣本的多中心臨床研究支持，同時(shí)術(shù)前檢測(cè)外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞或血漿核酸水平可能對(duì)HCC-CC術(shù)前精準(zhǔn)分子分型具有重要參考價(jià)值。

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Comparison of the Predictive Values of Eight Staging Systems for Primary Liver Cancer in Prognosis of Combined Hepatocellular-cholangiocellular Carcinoma Patients after Surgery

LI Hao，WANG Xi-tao，ZHANG Ai-qun，MENG Xiang-fei，YU Qiang，Lü Wen-ping，DUAN Wei-dong，DONG Jia-hong

Department of Hepatobiliary Surgery & Hepatobiliary Surgical Institute，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

ABSTRACT：ObjectiveTo compare the predictive values of eight staging systems for primary liver cancer in the prognosis of combined hepatocellular-cholangiocellular carcinoma(cHCC-CC) patients after surgery. MethodsThe clinical data of 54 cHCC-CC patients who underwent hepatectomy or liver transplantation from May 2005 to Augest 2013 in Chinese PLA General Hospital were collected. We evaluated the prognostic value of the Okuda staging system，Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) score，F(xiàn)rench staging system，Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) staging system，7th edition of tumour-node-metastasis (TNM) staging system for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma (ICC)，Japan Integrated Staging (JIS) score，and Chinese University Prognostic Index. The distribution，Kaplan-Meier method，Log-rank test，and area under a receiver operating characteristic curve were used to compare the prognosis-predicting ability of these different staging systems in 54 cHCC-CC patients after surgery. ResultsThe TNM staging system for ICC and JIS score had a better distribution of cases. The 12-and 24-month survivals of the entire cohort were 65.5% and 56.3%，respectively. A Log-rank test showed that there was a significant difference existing in the cumulative survival rates of different stage patients when using TNM staging system for ICC(stage Ⅰ vs. stage Ⅱ，P=0.012；stage Ⅱ vs. stage Ⅲ-Ⅳ，P=0.002)，Okuda staging system(stage Ⅰ vs. stage Ⅱ，P=0.025)，and French staging system(stage A and stage B，P=0.045). The 12-and 24-month area under curve of TNM staging system for ICC，BCLC staging system，JIS score，and CLIP score were 0.836 and 0.847，0.744 and 0.780，0.723 and 0.764，and 0.710 and 0.786，respectively. ConclusionThe 7th edition of TNM staging system for ICC has superior prognostic value to other seven staging systems in cHCC-CC patients undergoing surgical treatment.

Key words：primary liver cancer；combined hepatocellular-cholangiocellular carcinoma；staging system；prognosis

(收稿日期：2015- 10- 20)

Corresponding author：DONG Jia-hongTel：010- 56118888，E-mail：dongjh301@163.com

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.02.009

中圖分類號(hào):R657.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào)：1000- 503X(2016)02- 0175- 07

通信作者：董家鴻電話：010- 56118888，電子郵件：dongjh301@163.com

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技部支撐計(jì)劃項(xiàng)目(2012BAI06B01)和國(guó)家傳染病科技重大專項(xiàng)(2012ZX10002- 017) Supported by the National Key Technology R&D Program of China(2012BAI06B01)and National S&T Major Project for Infectious Diseases of China(2012ZX10002- 017)