丁　藝，李永錄，林雅麗，蔡元春，銀世杰，石俊丹，莫科林

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

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右美托咪定聯(lián)合參附注射液對單肺通氣患者的肺保護作用

丁藝，李永錄，林雅麗，蔡元春，銀世杰，石俊丹，莫科林

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

[摘要]目的探討右美托咪定聯(lián)合參附注射液對肺癌根治術(shù)患者單肺通氣時的肺保護作用及相關(guān)機制。方法選取擇期行肺癌根治術(shù)患者48例，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。隨機分為右美托咪定組(右美組)、右美托咪定聯(lián)合參附注射液組(聯(lián)合組)及對照組各16例。在麻醉誘導(dǎo)前30 min，右美組和聯(lián)合組靜脈輸注右美托咪定10 min，負(fù)荷量1.0 μg/kg；聯(lián)合組同時靜脈輸注參附注射液(1.5 mL/kg加入生理鹽水至250 mL)，20 min內(nèi)輸完；對照組給予等容量生理鹽水。分別在麻醉誘導(dǎo)后即刻(t1)、單肺通氣60 min(t2)、恢復(fù)雙肺通氣30 min(t3)及術(shù)后2 h(t4)采集外周靜脈血，測定血清TNF-α、IL-6、IL-8水平及超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量。結(jié)果t2～t4時，3組TNF-α、IL-6及IL-8水平均明顯高于t1時(P均<0.05)。t2～t4時，右美組和聯(lián)合組IL-6及IL-8水平均明顯低于對照組(P均<0.05)；t3～t4時，TNF-α水平均明顯低于對照組(P均<0.05)；t2～t4時，聯(lián)合組TNF-α、IL-6及IL-8水平均明顯低于右美組(P均<0.05)。t3～t4時，右美組和聯(lián)合組SOD活性明顯高于對照組，MDA含量明顯低于對照組，且聯(lián)合組SOD活性明顯高于右美組，MDA含量明顯低于右美組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論右美托咪定聯(lián)合參附注射液可以明顯降低單肺通氣時及術(shù)后炎性細(xì)胞因子水平，減輕肺組織的炎性反應(yīng)，同時具有較強的抗氧化應(yīng)激損傷能力,二者聯(lián)用肺保護作用強于單用右美托咪定。

[關(guān)鍵詞]右美托咪定；參附注射液；單肺通氣；肺癌根治術(shù)；氧化應(yīng)激

單肺通氣(one lung ventilation，OLV)是臨床麻醉工作中，通過支氣管導(dǎo)管對患者非操作側(cè)肺進行通氣的一種方法，常用于對肺進行手術(shù)操作或用于肺的塌陷改善手術(shù)視野的所有胸科手術(shù)和少數(shù)脊柱外科手術(shù)[1]。隨著胸外科手術(shù)的發(fā)展，OLV普遍應(yīng)用于肺葉或全肺切除、食管癌根治、胸主動脈瘤等手術(shù)。有研究表明，通氣側(cè)肺受機械通氣刺激可引發(fā)肺細(xì)胞炎癥反應(yīng)，而非通氣側(cè)肺受肺萎縮及手術(shù)牽拉、擠壓等刺激以及恢復(fù)通氣后發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，都可造成肺損傷[2]。本研究旨在探討右美托咪定聯(lián)合參附注射液對肺癌根治術(shù)患者單肺通氣時的肺保護作用及相關(guān)機制，為防治單肺通氣肺損傷提供參考。

1臨床資料

1.1一般資料選取2014年1月—2015年9月在本院擇期行肺癌根治術(shù)患者48例，其中男28例，女20例；年齡35～68歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～26 kg/m2；ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。排除急診病例，患有嚴(yán)重的心血管疾病或肝腎功能障礙者，有糖尿病及免疫疾病史者。采用隨機數(shù)字表法將所有患者分為3組：右美托咪定組(右美組)16例，男12例，女4例；年齡(56.4±4.8)歲；BMI(23.4±1.9)kg/m2。右美托咪定聯(lián)合參附注射液組(聯(lián)合組)16例，男10例，女6例；年齡(60.6±5.4)歲；BMI(22.5±1.2)kg/m2。對照組16例，男9例，女7例；年齡(58.1±6.2)歲；BMI(22.7±2.3)kg/m2。3組一般情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究通過了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者及其家屬簽署了知情同意書。

1.2麻醉方法①術(shù)前用藥：所有患者麻醉前均肌肉注射鹽酸戊乙奎醚1.0 mg，開放靜脈通路后常規(guī)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓、脈搏氧飽和度及體溫等。在麻醉誘導(dǎo)前30 min，右美組和聯(lián)合組靜脈輸注右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))10 min，負(fù)荷量1.0 μg/kg，后以0.6 μg/(kg·h)的速度靜脈輸注至關(guān)胸；聯(lián)合組組同時輸注參附注射液(雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，1.5 mL/kg加入生理鹽水至250 mL)，20 min輸完；對照組給予等容量生理鹽水。②麻醉誘導(dǎo)：給藥結(jié)束后，依次靜脈注射咪唑安定0.1 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、芬太尼4 μg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg，雙腔支氣管插管，纖維支氣管鏡定位后機械通氣。通氣期間參數(shù)：潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～16次/min，呼吸比1∶2，吸入氧分?jǐn)?shù)100%，維持Pkr(CO2)35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。③麻醉維持：術(shù)中丙泊酚靶控輸注，血漿靶濃度為2.5～3.0 μg/mL，芬太尼持續(xù)輸注0.1～0.2 μg/(kg·min)，間斷靜注維庫溴銨以維持術(shù)中麻醉。

1.3觀察指標(biāo)①分別在麻醉誘導(dǎo)后即刻(t1)、單肺通氣60 min(t2)、恢復(fù)雙肺通氣30 min(t3)及術(shù)后2 h(t4)采集外周靜脈血5 mL，離心分離血清，-70 ℃下保存待測。采用ELISA法測定血清TNF-α、IL-6及IL-8水平，試劑盒均為上海源葉生物科技有限公司生產(chǎn)；比色法測定血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，硫代巴比妥法測定血清丙二醛(MDA)含量，試劑盒均為南京建成生物工程研究所生產(chǎn)。②記錄手術(shù)時間及單肺通氣時間。

2結(jié)果

2.13組手術(shù)時間及單肺通氣時間比較3組手術(shù)時間及單肺通氣時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1　3組手術(shù)時間及單肺通氣時間比較±s，min)

2.23組不同時間點TNF-α、IL-6及IL-8水平比較t1時，3組間TNF-α、IL-6及IL-8水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。t2～t4時，3組TNF-α、IL-6及IL-8水平均明顯高于t1時(P均<0.05)。t2～t4時，右美組和聯(lián)合組IL-6及IL-8水平均明顯低于對照組(P均<0.05)；t3～t4時，TNF-α水平均明顯低于對照組(P均<0.05)；t2～t4時，聯(lián)合組TNF-α、IL-6及IL-8水平均明顯低于右美組(P均<0.05)。見表2。

2.33組不同時間點血清SOD活性及MDA含量比較t3～t4時，3組SOD活性均明顯低于t1時(P均<0.05)，MDA含量則明顯高于t1時(P均<0.05)；右美組和聯(lián)合組SOD活性明顯高于對照組，MDA含量明顯低于對照組，且聯(lián)合組SOD活性明顯高于右美組，MDA含量明顯低于右美組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

3討論

OLV技術(shù)可以確保氣道通暢及防止交叉感染，保證術(shù)野清晰，為手術(shù)創(chuàng)造良好的操作條件，但OLV是導(dǎo)致胸外科手術(shù)發(fā)生急性肺損傷的主要原因之一。急性肺損傷是術(shù)后潛在并發(fā)癥，其導(dǎo)致的胸外科手術(shù)病死率在2%～5%[3]。

OLV引起肺損傷的機制十分復(fù)雜，目前尚未明確，主要包括缺氧性肺損傷(低氧血癥及氧化應(yīng)激反應(yīng))和機械牽張性肺損傷[4]。OLV時，術(shù)側(cè)肺萎陷無通氣，但仍接受部分右心室的射血產(chǎn)生肺內(nèi)分流，無效氧合的血液造成靜脈血摻雜，誘發(fā)低氧血癥，造成缺氧性損傷，而一旦恢復(fù)雙肺通氣、肺毛細(xì)血管重新開放后產(chǎn)生大量的氧自由基、細(xì)胞內(nèi)鈣超載及白細(xì)胞浸潤又可造成再灌注損傷；另外通氣側(cè)肺由于過度的機械通氣，可引發(fā)肺細(xì)胞炎癥反應(yīng)[5]。相關(guān)研究表明[6-7]，OLV期間肺泡巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，并釋放大量的趨化因子和細(xì)胞因子如IL-6、IL-8及TNF-α等，加重肺組織的炎性反應(yīng)，隨著OLV時間延長，IL-8及TNF-α水平明顯增高。賓勇等[8]研究表明，IL-6、IL-8在OLV后開始升高，術(shù)中、術(shù)后一定時間內(nèi)保持著較高的水平。在本研究中，在OLV開始至術(shù)后一段時間內(nèi)3組IL-6、IL-8及TNF-α水平均明顯升高，這與文獻(xiàn)[8-9]研究結(jié)果一致。

表2　3組不同時間點TNF-α、IL-6及IL-8水平比較

注：①與t1時比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05；③與右美組比較，P<0.05。

表3　3組不同時間點血清SOD活性及MDA含量比較±s)

注：①與t1時比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05；③與右美組比較，P<0.05。

SOD是自由基的重要清除酶之一，反映機體對氧自由基的清除能力；而MDA則是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，反映自由基水平，是組織細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志。在本研究中，t3～t4時，3組SOD活性均明顯低于t1時，MDA含量則明顯高于t1時，說明術(shù)后恢復(fù)雙肺通氣后，體內(nèi)發(fā)生了氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生了大量的氧自由基，肺組織細(xì)胞受到了一定程度的損傷。

右美托咪定是一種新型的高選擇性α2-AR激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及阻滯交感神經(jīng)等作用，因其具有保留意識的鎮(zhèn)靜作用、對呼吸影響較小的優(yōu)勢，廣泛用于圍術(shù)期麻醉中。大量研究表明，右美托咪定通過抗交感神經(jīng)、抑制氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)等多途徑對肺損傷具有保護作用，是目前OLV患者圍術(shù)期較好的選擇[9-11]。參附注射液是中藥復(fù)方制劑，是紅參、黑附片的提取物，有效成分含有人參皂苷、烏頭生物堿類，具有益氣活血、回陽救逆固脫的作用[12]。邵蘭等[13]研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液可以減輕肺炎性反應(yīng)，降低氣道峰壓，減輕肺損傷，改善氧合。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，t2～t4時，右美組和聯(lián)合組IL-6及IL-8水平均明顯低于對照組；t3～t4時，TNF-α水平均明顯低于對照組；t2～t4時，聯(lián)合組TNF-α、IL-6及IL-8水平均明顯低于右美組；t3～t4時，右美組和聯(lián)合組SOD活性明顯高于對照組，MDA含量明顯低于對照組，且聯(lián)合組SOD活性明顯高于右美組，MDA含量明顯低于右美組。提示右美托咪定聯(lián)合參附注射液可明顯降低單肺通氣時及術(shù)后的炎性細(xì)胞因子水平，減輕肺組織的炎性反應(yīng)，同時提高SOD活性，降低MDA含量，具有較強抗氧化應(yīng)激損傷能力。右美托咪定與參附注射液聯(lián)用的肺保護作用優(yōu)于單用右美托咪定，但二者聯(lián)用的抗炎及抗氧化應(yīng)激損傷作用是單純的疊加作用還是協(xié)同作用還有待于進一步研究。

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Pulmonary protection of dexmedetomidine combined with Shenfu injection in patients undergoing one lung ventilation

DING Yi, LI Yonglu, LIN Yali, CAI Yuanchun, YIN Shijie, SHI Jundan, MO Kelin

(The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530023, Guangxi, China)

Abstract:Objective It is to evaluate the pulmonary protection of dexmedetomidine combined with Shenfu injection in patients undergoing one lung ventilation for lung cancer operation, and clarify the protective mechanism. Methods 48 cases ASA Ⅰ-Ⅱ patients scheduled for elective radical operation for lung cancer were randomized into three groups(n=16 each group): dexmedetomidine group (group D), dexmedetomidine combined with Shenfu injection group (group DS) and control group (group C). Before induction of anesthesia, the group D and group DS were infused dexmedetomidine for 10 min (loading dose was 1.0 μg/kg), while Shenfu injection was infused in group DS for 20 min(1.5 mL/kg+250 mL normal saline). Equal volume saline was infused at the same time in group C. Venous blood sample were taken after induction of anesthesia (t1), at 60 min of OLV (t2), 30 min after re-expansion of the collapsed lung (t3) and 2 hours after operation (t4). The serum concentrations of TNF-α, IL-6 and IL-8 were detected by ELISA, while the serum SOD activity and MDA concentration were measured. Results Compared with group C, the levels of IL-6 and IL-8 were significantly decreased at t2-t4, while the level of TNF-α was also decreased at t3-t4 in group D and group DS (P<0.05). The concentrations of TNF-α, IL-6 and IL-8 were obviously decreased at t2-t4 in group DS (P<0.05). Compared with group C, the SOD activity were significantly increased at t3-t4, while the level of MDA were dramatically decreased in group D and group DS (P<0.05). In group DS, the SOD activity was more higher, and the level of MDA was lower than group D (P<0.05). Conclusion Dexmedetomidine combined with Shenfu injection could markedly reduce the levels of inflammatory cytokines and inflammatory reaction in lung, which can alleviate the oxidative injury. Dexmedetomidine combined with Shenfu injection has greater protective effect on the lung in patients undergoing OLV compared with dexmedetomidine.

Key words:dexmedetomidine; Shenfu injection; one lung ventilation; oxidative stress response; radical treatment of pulmonary carcinoma

[收稿日期]2015-12-05

[中圖分類號]R971.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)13-1372-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.13.002

[基金項目]廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生及計劃生育委員會課題(Z2015463)

[作者簡介]丁藝，男，主治醫(yī)師，研究方向為臨床麻醉學(xué)。