項金峰，施 思，梁丁孔，虞先濬復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科、胰腺癌研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

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2015年胰腺癌研究及診療前沿進展

項金峰，施 思，梁丁孔，虞先濬
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科、胰腺癌研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

虞先濬，主任醫(yī)師、教授、博士研究生導師，目前擔任復旦大學胰腺腫瘤研究所所長、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科主任、中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會秘書長。長期從事胰腺癌外科基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究，主要成績有：⑴ 創(chuàng)新“胰腸吻合”術(shù)式，將胰瘺率由國際平均的15%下降至7%；⑵ 規(guī)范手術(shù)清掃范圍，探索靶向攻擊淋巴轉(zhuǎn)移，使患者中位生存期提高約30%，達到國際先進水平；⑶ 建立可預測手術(shù)獲益性的血清學生物標志物“CEA +/CA125+/CA19-9≥1 000U/mL”，甄別出“手術(shù)不獲益”的胰腺癌患者亞群；⑷ 闡釋該人群的高代謝特征和特異性分子靶點；⑸ 在國內(nèi)最早運用“區(qū)域性動脈灌注化療”這一新途徑治療胰腺癌，采用“多時相介入結(jié)合專業(yè)化綜合治療”的方法，使胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率下降了1/3，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率下降了70%，中位生存期延長了80%；⑹ 國際首創(chuàng)外科微創(chuàng)腹腔鏡技術(shù)引導下術(shù)中放療新方法。先后主持國家自然科學基金中德國際合作項目1項、面上項目3項，省部級項目7項，入選“上海市衛(wèi)生系統(tǒng)新百人”和“上海市啟明星”等人才計劃，獲明治生命科學“杰出獎”。帶領(lǐng)團隊還獲得國家自然科學基金10項、省部級項目11項。總計經(jīng)費達1 700萬元。近5年在Annals of Surgery、Clinical Cancer Research、Cell Research、British Journal of Surgery、Oncogene、International Journal of Cancer和Surgrey等雜志上發(fā)表了50余篇SCI論文，作為第一發(fā)明人獲5項國家發(fā)明專利，成果納入多部胰腺癌臨床指南/共識。

［摘要］隨著發(fā)病率和死亡率的增加，癌癥不僅成為中國疾病致死的重要原因，也同樣是困擾世界的一個重大公共衛(wèi)生問題。尤其令人擔憂的是，全世界每年新發(fā)胰腺癌病例數(shù)呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。胰腺癌患者的預后較差，其5年生存率僅約6%，其主要原因包括：① 在疾病的早期缺乏典型的臨床癥狀，早期診斷困難；②高侵襲轉(zhuǎn)移特性導致難以控制的復發(fā)和轉(zhuǎn)移；③ 缺乏有效的化療及靶向治療藥物；④ 容易對現(xiàn)有化療藥物產(chǎn)生耐藥。手術(shù)根治性切除仍是目前最有效的治療方式，但是根治術(shù)后早期轉(zhuǎn)移復發(fā)仍是造成手術(shù)預后不良的主要問題。本文將就2015年全球范圍內(nèi)針對胰腺癌發(fā)病因素、流行病學調(diào)查、基礎(chǔ)研究熱點、外科手術(shù)相關(guān)進展、內(nèi)科治療和精準醫(yī)學等方面的研究及診療前沿進展進行回顧性分析。

［關(guān)鍵詞］胰腺癌；流行病學；基礎(chǔ)研究；臨床研究；進展

Correspondence to：YU XianjunE-mail：yuxianjun@fudanpci.org

1　流行病學及胰腺癌發(fā)病相關(guān)因素的研究

在全世界范圍內(nèi)，隨著發(fā)病率和死亡率的逐年增加，癌癥已經(jīng)成為困擾世界的重大公共衛(wèi)生問題［1-3］。據(jù)估計，2015年中國約有2 814 000人死于癌癥，平均每天癌癥相關(guān)死亡人數(shù)超過7 500人［4］。近年來，我國胰腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，胰腺癌已成為癌癥相關(guān)死亡前10位的腫瘤［4］。在世界范圍內(nèi)，胰腺導管腺癌（pancreatic adenocarcinoma，PDAC）目前是癌癥相關(guān)死亡的第4大腫瘤。在美國，預計到2030年，胰腺癌將超過乳腺癌成為第2大致死性腫瘤［5］。據(jù)2009年上海流行病學研究統(tǒng)計，上海市男性和女性胰腺癌發(fā)病率分別為17.28/100 000和14.04/100 000［6］。而最近來自國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，2015年中國胰腺癌發(fā)病率已經(jīng)上升至第9位，死亡率位列第6位。發(fā)病率及死亡率的年變動百分比分別為1.3和1.2，總體發(fā)病率和死亡率均呈增長的趨勢［4］。

以往認為，胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展除受到個體遺傳背景因素影響外，還受到環(huán)境因素、個人生活習慣和其他健康疾病（如糖尿?。┮蛩氐挠绊?；但均缺乏相關(guān)的大樣本高質(zhì)量的臨床研究支持，相關(guān)機制更是知之甚少。近兩年，胰腺腫瘤相關(guān)病因?qū)W的研究取得了一定進展，關(guān)于吸煙、糖尿病、過敏性疾病和長期服用藥物等因素對胰腺癌發(fā)生、發(fā)展影響的研究日益增多。有研究證實，吸煙作為PDAC的主要危險因素，其潛在機制可能是煙草中的關(guān)鍵成分尼古丁通過激活AKT-ERK-MYC信號通路導致Gata6受到抑制下調(diào)，從而誘導胰腺腺泡細胞脫分化，最終促進胰腺腫瘤的發(fā)生、發(fā)展［7-8］。近期1項研究通過對歐洲6國（英國、德國、愛爾蘭、意大利、西班牙和瑞典）發(fā)起的國際多中心研究中過敏相關(guān)資料數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，患哮喘和過敏性鼻炎者胰腺癌患病風險更低［9］。糖尿病與胰腺癌生存預后存在的密切關(guān)聯(lián)也越來越多地引起人們的關(guān)注［10-11］，一項來自美國的研究通過對Nurses' Health Study、Health Professionals Follow-Up Study和Dana-Farber Cancer Institute 3個數(shù)據(jù)庫的分析發(fā)現(xiàn)，患有長期糖尿病的胰腺癌患者生存期更短，而新發(fā)糖尿病對生存預后的影響不顯著［12］。既往文獻曾提示心血管疾病患者服用他汀類藥物有抗腫瘤效果，但一直以來缺乏長期服用他汀類藥物與胰腺癌預后風險的相關(guān)研究。美國一項研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對于早期胰腺癌手術(shù)患者預后的影響具有“藥物品種”和使用劑量依賴性，證實僅高劑量辛伐他汀對預后有利［13］。

2　胰腺癌基礎(chǔ)研究熱點

目前胰腺癌是惡性程度最高的實體腫瘤，其5年生存率僅約6%［14］。究其原因是胰腺癌相較于其他實體瘤具有特殊的腫瘤生物學特點：解剖結(jié)構(gòu)特殊、富間質(zhì)（復雜的腫瘤微環(huán)境）、乏血供、高度異質(zhì)性、細胞惡性潛能大及腫瘤代謝模式異常等。近兩年，圍繞胰腺癌的基因組學、腫瘤微環(huán)境（間質(zhì)、免疫）和代謝組學等方面的研究取得了長足進展。胰腺癌全基因組測序和外泌體的研究進展為我們更深層次了解胰腺癌生物學特征，推動胰腺癌的早期精準診斷、治療和隨訪奠定了堅實基礎(chǔ)［15-17］。

2.1基因組學

在過去一年中，胰腺癌基因組學的研究獲得了重大突破。根據(jù)染色體結(jié)構(gòu)變化模式的不同，可將PDAC分為具有潛在臨床應用價值的4個亞型：穩(wěn)定型、局部重排型、零散型和不穩(wěn)定型。而基于基因改變的生物標志物檢測有助于預測化療方法（鉑類）的治療效果，為未來胰腺癌精準治療提供幫助［15］。此外，一項美國的研究通過對109名PDAC患者進行全外顯子測序，描述了PDAC相關(guān)的基因多樣性，分析發(fā)現(xiàn)PDAC發(fā)生相關(guān)病因事件與腫瘤突變譜具有明顯的相關(guān)性?；蚩截悢?shù)變異（copy number variation，CNV）會靶向多個腫瘤抑制和（或）致癌基因位點，但唯獨原癌基因的擴增與胰腺癌惡性程度和腺體亞型相關(guān)，與此同時還發(fā)現(xiàn)了一些嶄新的與預后和藥物敏感性相關(guān)的基因突變［18］。多項研究通過基因組檢測發(fā)現(xiàn)了多個新的胰腺癌相關(guān)易感性基因位點，為相關(guān)通路的探索和新藥物的研發(fā)提供了新線索［19-20］。胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要分子研究也有了新發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BW7 是SCF泛素連接酶復合物識別底物的一種重要組分，在先前報道中發(fā)現(xiàn)與胰腺細胞分化調(diào)節(jié)密切相關(guān)［21］，同時也可通過靶向多種癌蛋白促進其降解以發(fā)揮腫瘤抑制因子功能。FBW7在基因組內(nèi)的刪除或突變常發(fā)生在多種人類癌癥中，但并不會出現(xiàn)在PDAC中。本團隊研究發(fā)現(xiàn)，Kras基因突變導致的磷酸激酶ERK的高度活化能夠?qū)BW7進行磷酸化所依賴的泛素化降解，這一過程影響了FBW7發(fā)揮其腫瘤抑制因子功能，促進了胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展［22］。

2.2代謝組學

20世紀20年代Warburg效應的發(fā)現(xiàn)開啟了對于腫瘤生物學進程研究的新大門，腫瘤細胞糖酵解對于腫瘤惡性潛能激發(fā)和維持的相關(guān)研究幫助我們更深刻地了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的進程，以及檢測和監(jiān)視腫瘤［23］。然而，隨著代謝組學研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)高度異質(zhì)性的腫瘤細胞亞群具有多樣化的代謝模式，在部分癌細胞亞群中，除了糖酵解外，線粒體功能調(diào)節(jié)及呼吸效應對于腫瘤細胞的發(fā)生、發(fā)展意義重大，其中原癌基因是代謝模式調(diào)節(jié)的關(guān)鍵性開關(guān)［24］。有研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過致癌基因Kras敲除治療后的小鼠殘余腫瘤細胞中，細胞表現(xiàn)出了以線粒體呼吸代謝為特點的代謝模式，證實了原發(fā)腫瘤和復發(fā)腫瘤中不同類型“癌細胞亞群”的代謝模式有所不同，相對于原發(fā)腫瘤中糖酵解發(fā)揮重要作用，復發(fā)和（或）幸存腫瘤細胞的生存進展更依賴于線粒體的氧化磷酸化呼吸作用，這也提示未來胰腺癌治療應在針對關(guān)鍵致癌通路的同時，還應兼顧并重視線粒體功能在經(jīng)歷首輪治療后“幸存”的癌細胞中發(fā)揮的重要作用［25］。在蛋白質(zhì)代謝研究方面，一項針對蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物的研究發(fā)現(xiàn)，受試者在最終診斷為胰腺癌幾年前其血漿中循環(huán)支鏈氨基酸水平就顯著升高。這反映了外周蛋白質(zhì)的代謝分解現(xiàn)象早在胰腺腫瘤的早期階段就已經(jīng)悄然發(fā)生，蘊含了豐富的腫瘤發(fā)生學信息［26］。此外，腫瘤脂質(zhì)代謝的研究也逐步進入人們視線，細胞膜的重要成分脂肪酸酯化反應的合成產(chǎn)物磷脂質(zhì)已被發(fā)現(xiàn)在癌細胞中過表達，而伴隨細胞增殖，膜脂質(zhì)合成過程的內(nèi)源性甲羥戊酸途徑也被發(fā)現(xiàn)與促癌蛋白的活化、合成密切關(guān)聯(lián)，全身系統(tǒng)性的脂質(zhì)過氧化過程更是與腫瘤的復發(fā)進展密切相關(guān)［27］。

2.3胰腺腫瘤微環(huán)境

2.3.1腫瘤間質(zhì)微環(huán)境

胰腺癌具有豐富的微環(huán)境組分。多項研究表明，胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展是腫瘤細胞與微環(huán)境相互作用的結(jié)果，腫瘤間質(zhì)和微環(huán)境不僅提供組織結(jié)構(gòu)支持腫瘤發(fā)展，更重要的是其細胞成分如腫瘤相關(guān)成纖維細胞、胰腺星狀細胞和免疫細胞等，通過復雜的旁分泌過程分泌活性因子調(diào)節(jié)癌癥干細胞的自我更新和轉(zhuǎn)移潛能［28-29］。另一方面，最近的數(shù)據(jù)表明，腫瘤相關(guān)成纖維細胞可能抑制而不是促進腫瘤生長，提示我們需要對胰腺腫瘤間質(zhì)的復雜性和異質(zhì)性進行重新認識［30］，以幫助更好地制定新的治療策略和開展臨床試驗。

2.3.2腫瘤免疫微環(huán)境

胰腺腫瘤細胞的增殖轉(zhuǎn)移與炎性反應改變、局部和全身免疫調(diào)節(jié)在疾病進展過程中相互聯(lián)系［31］。其中，T淋巴細胞在抗腫瘤反應、胰腺癌細胞及間質(zhì)改變中發(fā)揮重要作用，并且與化療耐藥性相關(guān)［32］。有研究發(fā)現(xiàn)，工程T細胞能更多富集在PDAC中并誘導腫瘤細胞死亡和基質(zhì)重塑，從而減弱微環(huán)境間質(zhì)對化療的“壁壘效應”（耐藥性產(chǎn)生基礎(chǔ)之一）［33］。在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞可產(chǎn)生小鼠胰腺再生所需的細胞特異性信號，在胰腺組織修復中發(fā)揮重要作用［34］。同時，有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤局部微環(huán)境中的巨噬細胞［Ly6C（low） F4/80（+）］可以通過降低T細胞滲透到PDAC從而形成特殊的T細胞免疫豁免狀態(tài)。抑制消除巨噬細胞［Ly6C（low） F4/80（+）］可改善T細胞相關(guān)的免疫治療效果［35］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，化療會對巨噬細胞的型別和功能的改變產(chǎn)生影響，這種影響很有可能成為未來化療策略建立的重要參考因素，而腫瘤相關(guān)巨噬細胞的定量檢測有望用來幫助更早、更準確地篩選對化療敏感的患者［36］。最近，B淋巴細胞對于胰腺癌發(fā)生的影響同樣受到關(guān)注。有研究發(fā)現(xiàn)，消除胰腺特異性的乏氧相關(guān)因子HIF1-α可大大加速KrasG12D驅(qū)動的胰腺腫瘤發(fā)展進程，伴隨其中的是一個罕見的“B1b”B細胞亞型向腫瘤的大量浸潤，而經(jīng)過B細胞抗體處理后胰腺細胞上皮內(nèi)瘤變過程受到抑制減緩，揭示了B細胞在胰腺腫瘤上皮內(nèi)瘤變過程中發(fā)揮重要作用［37-38］。

2.4外泌體

外泌體是包含有蛋白質(zhì)和核酸等的脂質(zhì)雙層封閉細胞外囊泡，由多種細胞分泌并可進入循環(huán)血中［39］。MD安德森癌癥中心的研究發(fā)現(xiàn)，特異性檢測分離胰腺癌細胞相關(guān)glypican-1特異性標記的外泌體（包含有特異的Kras基因突變），可以幫助腫瘤早期診斷，外泌體本身所包含的生物學信息也為進一步研究打下基礎(chǔ)［16］。此外，Costa-Silva等［40］研究發(fā)現(xiàn)，肝庫普弗細胞及肝星形細胞通過攝取PDAC外泌體中誘導因子，活化產(chǎn)生TGF-β并在肝臟局部形成纖維化和免疫細胞浸潤微環(huán)境，從而形成有利于腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移的“溫床”，提示外泌體還與胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。將來除CA19-9等常用生物標志物外，外泌體或許可以作為一種重要的非侵入性診斷和篩查工具，用于胰腺癌的早期診斷和早期癌生物學研究［41-42］。

3　臨床診療進展

3.1胰腺癌的外科手術(shù)治療

3.1.1胰腺癌圍手術(shù)期診療

胰腺腫瘤圍手術(shù)期的減黃、支架選擇、血糖調(diào)整和內(nèi)分泌功能輔助治療等問題在近期多項研究中有所涉及。伴有黃疸的胰腺腫瘤患者選擇合適的減黃方式一直是存在爭議的臨床問題，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)表明，金屬支架的臨床療效比塑料支架更好，相關(guān)不良事件更少并且可避免重復介入操作。有研究證實，全覆膜自膨式金屬支架相比塑料支架具有更低的支架植入操作相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風險［43］。而另一項隨機對照研究更從“醫(yī)學經(jīng)濟學”的角度，討論對比了不同類型金屬及塑料支架的“花費收益比”的問題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，金屬支架盡管最初花費高，但是其遠期療效收益和綜合經(jīng)濟效益不劣于塑料支架且具有更長的功能周期［44］。然而，是否金屬支架相比塑料支架更易誘發(fā)腫瘤進展仍有爭議，需要進一步的研究探索。除黃疸外，血糖也是困擾胰腺癌患者的另一大問題，糖尿病與胰腺癌發(fā)病存在雙向聯(lián)系，有文章指出盡管短期新發(fā)糖尿病與胰腺癌預后關(guān)系不顯著，長期糖尿病史卻與胰腺癌預后密切相關(guān)［12］。然而，近期一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病狀態(tài)盡管與較大的腫瘤體積有關(guān)，但并不會顯著影響到胰腺癌的臨床預后，原因可能是糖尿病治療相關(guān)優(yōu)勢效應被胰腺癌早期復發(fā)轉(zhuǎn)移掩蓋［45］。由此可見，胰腺內(nèi)分泌狀態(tài)、糖尿病與胰腺腫瘤臨床預后的關(guān)系仍有爭議，需要未來進一步的研究探索。另外，國內(nèi)一項多中心研究發(fā)現(xiàn)通過血清miRNA檢測可以幫助鑒別胰腺癌與良性疾?。?6］。

3.1.2胰腺癌手術(shù)進展

近年來，胰腺外科手術(shù)方式有了長足進步。除傳統(tǒng)術(shù)式的改進外，新的手術(shù)入路的嘗試、吻合技術(shù)的創(chuàng)新改良、腫瘤切除及淋巴結(jié)清掃范圍的探討在提高手術(shù)安全性的同時，也改善了胰腺腫瘤患者的手術(shù)療效和遠期預后。目前，隨著NCCN指南的不斷更新，對胰腺腫瘤的手術(shù)指征的把握趨向規(guī)范。然而，針對胰腺腫瘤特別是具有較小瘤積的胰腺癌外科手術(shù)切除范圍仍存在爭議。部分胰腺癌患者很可能因其特殊的遺傳背景具有較高的胰腺癌2次發(fā)生的風險，因此有觀點指出，根據(jù)患者基因突變類型的不同，有區(qū)別地選擇手術(shù)范圍（部分切除或全胰腺切除）是必要的?，F(xiàn)有研究表明，全胰腺切除具有可以接受的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率，且生活質(zhì)量相比部分切除沒有明顯惡化［47-49］。除腫瘤切除范圍外，如何充分地認識和定義胰頭癌根治術(shù)中淋巴結(jié)尤其是腹主動脈旁第16組淋巴結(jié)的處理一直以來倍受爭議。其主要原因是胰頭癌極易發(fā)生第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前的淋巴結(jié)分站方法將第16組淋巴結(jié)歸于第3站，有學者認為胰頭癌患者發(fā)生第16組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，失去了根治手術(shù)的意義。但實際上，即使第16組淋巴結(jié)陽性的患者術(shù)后整體預后較差，但其中確實有一部分特殊人群能從手術(shù)中獲益。近期，全國多家中心討論制定了胰十二指腸切除術(shù)聯(lián)合標準淋巴結(jié)清掃術(shù)及16組淋巴結(jié)清掃專家共識［50］。

手術(shù)入路的選擇也直接影響了手術(shù)安全性和效果。目前，采用何種手術(shù)入路和手術(shù)技術(shù)作為胰腺癌外科治療的最佳選擇一直存有爭議。Hirota等［51］提出了不接觸手術(shù)技術(shù)，盡管具備許多潛在的優(yōu)勢，但卻有較高的門靜脈和腸系膜上靜脈受腫瘤侵犯壓迫的風險。Weitz等［52］提出的動脈優(yōu)先技術(shù)盡管另辟蹊徑，但手術(shù)難度更大并且存在即使在門靜脈和腸系膜上靜脈不畸形的情況下仍要對腸系膜上血管進行不必要的過度解剖的問題。近年來，系統(tǒng)性胰腺中段切除概念的提出，以此為基礎(chǔ)進行的不同水平劃分能很好地幫助和指導手術(shù)策略的制定［53］。Xu等［54］提出的線性全封閉型胰管空腸吻合技術(shù)，大大提高了手術(shù)安全性，使胰漏發(fā)生率小于10%，人工乳頭吻合技術(shù)的使用更是極大提高了手術(shù)吻合質(zhì)量（軟胰和小胰管胰腸吻合），有效降低了術(shù)后因為吻合口問題引起的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。

近年來，新的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展給外科手術(shù)的發(fā)展帶來了革命性的變化，除傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)外［55］，以達芬奇手術(shù)機器人為主的內(nèi)鏡型外科手術(shù)機器人的應用進一步拓寬了微創(chuàng)手術(shù)的范疇，引領(lǐng)“微創(chuàng)手術(shù)時代”進入新的階段。然而，目前仍缺乏對微創(chuàng)手術(shù)與開腹手術(shù)適應范圍及客觀療效比較的對照研究。近期來自杜克醫(yī)學中心的多中心大樣本研究就腹腔鏡、機器人和傳統(tǒng)開腹手術(shù)進行了對比，通過比較微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)（包括腹腔鏡和機器人）和開腹胰十二指腸手術(shù)，發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)具有更高的30天死亡率，且開展微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)的多數(shù)為低患者流量的中心，結(jié)果說明完善的治療指南和高患者流量的大中心是未來開展微創(chuàng)胰十二指腸切除術(shù)的重要前提［56］。

3.2胰腺癌的內(nèi)科治療

胰腺癌發(fā)病隱匿，進展迅速，具有極高的惡性潛能，診斷之初僅約20%的患者可獲得手術(shù)根治切除。即使經(jīng)過根治性手術(shù)切除的患者仍極易發(fā)生早期復發(fā)、轉(zhuǎn)移。對胰腺癌患者進行內(nèi)科化學治療是獲得長期生存的重要手段。

3.2.1胰腺癌輔助化療研究進展

近年來，以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案是胰腺癌化療的標準方案。白蛋白結(jié)合紫杉醇于2005年在美國上市，2009年進入中國。2013 年Von Hoff等［57］開展的一項吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合紫杉醇一線治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，其治療有效率可達48%，中位總生存期（overall survival，OS）為12.2個月，為胰腺癌化療帶來新希望，白蛋白結(jié)合紫杉醇目前也已經(jīng)作為一線化療方案推薦進入NCCN指南。此外，目前已公布結(jié)果的名為PRODIGE 4/ ACCORD 11的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與吉西他濱治療組相比，亞葉酸鈣治療組表現(xiàn)出生存優(yōu)勢，但不良反應也明顯增加，對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌并且一般狀態(tài)評分良好的患者來說，亞葉酸鈣是一種治療選擇［58］，目前亦作為胰腺癌可選化療一類推薦納入NCCN指南。胰腺癌的二線化療相對缺乏，可供應用的包括以吉西他濱為基礎(chǔ)的治療方案和以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的治療方案［59］。

近年來，一些新的輔助化療藥物、新方案的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗也相繼披露結(jié)果，為未來胰腺癌一二線化療提供了新選擇。一項圍繞新藥納米脂質(zhì)體伊立替康的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸對比氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸OS：6.1個月 vs 4.2個月，氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸對比納米脂質(zhì)體伊立替康單藥中位OS：4.2個月 vs 4.3個月，差異無統(tǒng)計學意義，表明新方案（納米脂質(zhì)體伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸）有希望作為使用過吉西他濱為主一線化療后的轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌的新備選方案進入未來指南［60］。另一項Ⅲ期臨床研究CONKO-005試驗結(jié)果顯示，盡管吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療24周未能明顯改善DFS或OS，但在經(jīng)吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療的患者總體呈現(xiàn)遠期生存的趨勢［61］。另一項針對晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的二線治療的Ⅱ期臨床試驗（AIOPK0106）的最終結(jié)果顯示，新方案多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑相比于其他二線方案具有類似的療效，將來可能成為新的二線化療選擇［62］。然而，新方案的研究探索也有失敗，一項對比rigosertib聯(lián)合吉西他濱和單藥吉西他濱的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗最終證實不能改善預后［63］。另一項針對局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌二線治療的研究（ruxolitinib聯(lián)合卡培他濱 vs 安慰劑聯(lián)合卡培他濱）也因中期效果不佳宣布試驗終止［64］。

3.2.2胰腺癌新輔助治療

胰腺癌新輔助治療一直以來備受爭議［65］。近期一項研究指出，亞葉酸鈣新輔助化療后，影像學評估不再具有確切的預測不可切除的相關(guān)價值，對于新輔助化療后影像學仍然提示不可切除的局部進展期或臨界可切除患者，其中92%最終仍可獲得手術(shù)R0切除，傳統(tǒng)生存相關(guān)預測因子效能會提升，手術(shù)相關(guān)死亡率也會下降，圍手術(shù)期死亡率不劣于直接手術(shù)［66］。同時，新的臨床試驗也在不斷開展，如日本的吉西他濱聯(lián)合S1用于胰腺癌新輔助化療的前瞻性Ⅱ/Ⅲ臨床試驗有望在將來幫助我們更好地認識和把握新輔助化療的臨床價值和意義。

3.2.3靶向治療與精準個體化治療

癌癥患者治療方式的選擇在過去的10年發(fā)生了巨大變化［67］。在深刻地了解驅(qū)動突變調(diào)節(jié)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用基礎(chǔ)上，針對突變開發(fā)有效的醫(yī)藥制劑引發(fā)了癌癥治療的一次革命，引領(lǐng)我們進入了精準醫(yī)學的時代。精準醫(yī)學的基礎(chǔ)在于清楚認知每個腫瘤患者個體均包含不同類型的基因突變［68-70］。而靶向治療則是在清楚了解這些變異發(fā)生的類型、時間等信息的基礎(chǔ)上，為每個患者精確設(shè)計針對靶點的藥物和高度個性化的治療方案［71-72］。2015年來自澳大利亞的一項最新研究通過對胰腺癌患者進行全基因組測序及CNV分析重新定義了胰腺癌突變圖譜，最終根據(jù)染色體結(jié)構(gòu)改變將胰腺癌分為穩(wěn)定型、局部重排、分散型和不穩(wěn)定型，并且利用發(fā)現(xiàn)篩選出的基因突變信息作為特異性的胰腺癌生物標志，用以表征化療方法的治療效果［15］。此外，來自歐洲、澳洲人群的基因組學研究發(fā)現(xiàn)了多個新的胰腺癌相關(guān)易感性基因位點，為相關(guān)通路的探索和新的靶向藥物的研發(fā)提供了新線索［19-20］。

3.2.4胰腺腫瘤的免疫治療

盡管目前臨床實際應用的針對胰腺腫瘤的免疫治療仍停留在以增強機體系統(tǒng)免疫狀態(tài)為主的較為簡單的模式，但腫瘤免疫作為腫瘤基礎(chǔ)研究熱點的同時也是未來腫瘤治療的新方向［31,73］。類似于靶向藥物治療的高速發(fā)展，腫瘤免疫治療近年來也有了長足的進步，形成了一批頗具成效的腫瘤治療新策略［74］，其中就包括T細胞檢查點抑制劑、溶瘤細胞病毒和嵌合抗原受體的工程T細胞等［75］。近年來，在針對胰腺癌開展的免疫基礎(chǔ)研究推動下，一些嶄新的免疫治療制劑逐漸走進臨床應用視野。一些新興的免疫藥物如抗CTLA4、抗PD-1及抗PD-L1抗體［73］，盡管其單用在黑色素瘤中獲得了顯著療效，對于胰腺癌的效果不佳，然而這些藥物在與化療、放療等傳統(tǒng)治療結(jié)合后卻顯示出了不錯的臨床應用價值［76］。其中，近期一項在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中展開的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，使用Cy/GVAX胰腺腫瘤疫苗和免疫刺激劑CRS-207治療可給胰腺癌患者帶來顯著的生存期改善［77］，結(jié)果顯示，與Cy/GVAX胰腺腫瘤疫苗相比，Cy/GVAX胰腺腫瘤疫苗和CRS-207聯(lián)合疫苗組表現(xiàn)出顯著的生存獲益（平均OS：6.1個月 vs 3.9個月，P=0.017 2）。目前美國FDA已授予胰腺癌Cy/GVAX胰腺腫瘤疫苗和CRS-207免疫組合療法相關(guān)的認定。

胰腺癌嚴重威脅人類健康，盡管相關(guān)領(lǐng)域的研究報告層出不窮，但我們對于這一特殊類型腫瘤的認識還不夠，相關(guān)治療方法策略還遠不夠理想。相信隨著新研究的不斷推進，臨床試驗的不斷開展，胰腺腫瘤的研究和診治將逐漸走向更高水平，使更多的患者從中獲益。

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Recent advances in basic research，clinical diagnosis and treatment of pancreatic cancer in 2015

XIANG Jinfeng，SHI Si，LIANG Dingkong，YU Xiangjun （Department of Pancreatic Surgery and Pancreatic Cancer Institute，F(xiàn)udan University Shanghai Cancer Center；Department of Oncology，Shanghai Medical College，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

［Key words］Pancreatic cancer；Epidemiology；Basic research；Clinical research；Progress

［Abstract］With the increase of morbidity and mortality，pancreatic cancer will not only become one of the leading causes of death in China，but also a major public health problem in the world. New onset cases of pancreatic cancer all around the world are expected to increase year by year. The prognosis of patients with pancreatic cancer is poor. The 5-year survival rate is only about 6%. The major reason for the poor prognosis is the lack of typical clinical symptoms in the early stage of disease，which makes it difficult to detect and control its relevant recurrence and metastasis. Moreover，lack of effective chemotherapy drugs and resistance to existing chemotherapy drugs are also important reasons for its dismal status. Radical resection surgery is still the most effective treatment. However，even after radical resection surgery，early recurrence and distant metastasis are still the main problems that bother patients. This article reviews recent high quality studies on pancreatic cancer including epidemiological investigation，advances in basic research，and clinical treatment.

DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2016.04.001

中圖分類號：R735.9

文獻標志碼：A

文章編號：1007-3639（2016）04-0281-09

通信作者：虞先濬 E-mail：yuxianjun@fudanpci.org

收稿日期：（2015-02-19）