李　洋， 唐　飛， 李曙哲， 王曉浩

(清華大學(xué) 精密儀器系 精密測(cè)試技術(shù)及儀器國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100084)

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基于阻抗譜法的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)系統(tǒng)設(shè)計(jì)*

李洋， 唐飛， 李曙哲， 王曉浩

(清華大學(xué) 精密儀器系 精密測(cè)試技術(shù)及儀器國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100084)

摘要:以生物阻抗檢測(cè)技術(shù)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了一種頻譜范圍在10～60 MHz的高頻阻抗檢測(cè)系統(tǒng)用于人體阻抗測(cè)試，驗(yàn)證了系統(tǒng)的測(cè)試性能。根據(jù)阻抗譜法無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)試的原理，對(duì)健康人體進(jìn)行測(cè)試后得到112組數(shù)據(jù)，采用主成分分析回歸模型預(yù)測(cè)血糖濃度，對(duì)比同一測(cè)試者的預(yù)測(cè)結(jié)果與有創(chuàng)檢測(cè)數(shù)據(jù)，相關(guān)系數(shù)為0.805 8，且較好預(yù)測(cè)了動(dòng)態(tài)血糖變化趨勢(shì)，為進(jìn)一步研究無(wú)創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖濃度提供了參考。

關(guān)鍵詞:無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)； 阻抗譜； 主成分分析

0引言

糖尿病是以高血糖為特征、可引起多種并發(fā)癥的慢性代謝疾病，其治療需要不斷對(duì)人體的血糖水平進(jìn)行檢測(cè)。目前常用的血糖檢測(cè)方法多為有創(chuàng)或微創(chuàng)方法，給患者造成疼痛的同時(shí)，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)，限制了血糖濃度檢測(cè)的頻率和效果。因此，以光譜法、反離子滲透法、代謝熱整合法等為代表的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè),因其便捷、安全、實(shí)時(shí)等優(yōu)勢(shì)而廣受關(guān)注[1～3]。

近年來(lái)，國(guó)外多個(gè)研究機(jī)構(gòu)將生物阻抗檢測(cè)技術(shù)與無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)試相結(jié)合，開辟了無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)的新方向。瑞士的Caduff研究小組研究了1～200 MHz范圍的人體阻抗變化，證明在較高頻率段，血糖濃度與阻抗值之間存在較為明顯的關(guān)系[4]；Harry Rechardson Elden等人設(shè)計(jì)的個(gè)人監(jiān)護(hù)儀采用單頻率測(cè)量，得到血糖濃度=0.31×阻抗模值+0.24×相角的關(guān)系[5]。韓國(guó)的Kiseok Song研究組綜合阻抗譜法與紅外光譜法進(jìn)行無(wú)創(chuàng)血糖測(cè)試，研究的頻率范圍在10～76 kHz[6]。

基于生物阻抗測(cè)試原理，本文設(shè)計(jì)了基于STM32F405芯片的人體阻抗高頻測(cè)試系統(tǒng)，該系統(tǒng)功耗低、性能穩(wěn)定，能輸出10～60 MHz的激勵(lì)信號(hào)對(duì)人體進(jìn)行阻抗檢測(cè)，得到人體阻抗頻譜參數(shù)，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)主成分分析回歸模型表征血糖濃度的變化。

1阻抗譜法無(wú)創(chuàng)檢測(cè)原理

血液與組織中的血糖濃度改變會(huì)引起人體內(nèi)相應(yīng)的電解質(zhì)濃度變化，從而打破血液與組織液之間的電平衡。當(dāng)穿過(guò)細(xì)胞膜的離子濃度發(fā)生變化時(shí)，細(xì)胞膜的電特性也發(fā)生相應(yīng)改變，宏觀上體現(xiàn)為人體阻抗變化。在100 kHz～100 MHz頻段(β頻散)，細(xì)胞的電性能變化主要由膜電容的容性短路和細(xì)胞內(nèi)外大分子的轉(zhuǎn)運(yùn)引起[7]，研究表明，此時(shí)病變組織與健康組織介電常數(shù)對(duì)比較為顯著。糖尿病患者的血樣阻抗幅頻曲線向低頻平移，明顯降低；相頻曲線中負(fù)相移明顯增加[8]。

人體組織既包含有阻性成分又包含有容性成分，常用Cole-Cole模型來(lái)等效，其經(jīng)驗(yàn)公式表示為式(1)

(1)

式中Z為復(fù)電阻抗，R∞為頻率無(wú)窮大時(shí)的電阻，R0為頻率為0Hz時(shí)電阻，f為頻率，fc為特征頻率，α為散射系數(shù)。阻抗頻譜表示在復(fù)平面上為第一象限上的一段圓弧，通過(guò)擬合圓弧的半徑、圓心坐標(biāo)，可得到人體電特性參數(shù)[9]。

在本高頻阻抗測(cè)試系統(tǒng)中，為了得到較為明顯的電特性參數(shù)，系統(tǒng)通過(guò)一個(gè)外加的電感器與人體構(gòu)成諧振電路，等效阻抗測(cè)試電路如圖1。

圖1　等效測(cè)試電路Fig 1　Equivalent test circuit

當(dāng)激勵(lì)信號(hào)為正弦信號(hào)時(shí)，輸入輸出分別表示為：Vin=Asinωt，Vout=k·Asin(ωt+δ)。兩信號(hào)之間的幅值比k和相移δ可通過(guò)幅相檢測(cè)器得到。

通過(guò)式(2)求得阻抗模值|Z|和相位φ

(2)

2測(cè)試系統(tǒng)設(shè)計(jì)

系統(tǒng)以STM32F405芯片作為控制核心，控制DDS(directdigitalsynthesizer)在特定頻率范圍內(nèi)按照預(yù)定間隔掃頻；收集幅相檢測(cè)器得到的電極測(cè)試信號(hào)并進(jìn)行A/D轉(zhuǎn)換；通過(guò)串口與上位機(jī)通信?？傮w結(jié)構(gòu)如圖2所示。

圖2　測(cè)試系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)示意圖Fig 2　Hardware structure of measuring system

2.1硬件設(shè)計(jì)

2.1.1主板設(shè)計(jì)

阻抗測(cè)試模塊的主電路包括以STM32為核心的主控模塊、以AD9913為核心的DDS信號(hào)源、以幅相測(cè)試芯片AD8302為核心的檢測(cè)模塊以及電源、放大濾波模塊和數(shù)據(jù)存儲(chǔ)模塊。系統(tǒng)采用5V供電，主芯片STM32F405擁有32位內(nèi)核，運(yùn)行時(shí)最高頻率可達(dá)168 MHz，內(nèi)部自帶3個(gè)12位帶有DMA(direct memory access)功能的A/D轉(zhuǎn)換，豐富的端口方便地為微處理器與其他外設(shè)通信提供了基礎(chǔ)。掃描信號(hào)的產(chǎn)生依賴于AD9913，頻率分辨率達(dá)0.058 Hz，相位精度達(dá) 0.022°。幅相測(cè)試芯片AD8302可測(cè)量從低頻到2.7 GHz的頻率范圍下，增益比為-30～+30 dB、相位差為-180°～0°或0°～180°范圍內(nèi)的兩信號(hào)之間的幅值比和相位差。DDS發(fā)出的初始波形通過(guò)后級(jí)的濾波電路濾除噪聲后再進(jìn)入高速放大器OPA691進(jìn)行放大，參考信號(hào)與電極返回的測(cè)試信號(hào)之間通過(guò)電壓跟隨器OPA2652隔離，分別輸入到幅相檢測(cè)芯片AD8302進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果以電壓信號(hào)的形式通過(guò)STM32自帶的A/D轉(zhuǎn)換控制器轉(zhuǎn)換后輸出結(jié)果。

2.1.2測(cè)試電極

系統(tǒng)的測(cè)試電極采用兩端子的指狀電極，基底尺寸為30 mm×20 mm，采用柔性材料以便與人體皮膚全面接觸，指狀電極采用表面鍍金工藝，利于微弱電流的傳導(dǎo)。電極片表面覆膜，為諧振電路提供了較為穩(wěn)定的電容，提高測(cè)試系統(tǒng)的測(cè)試靈敏度和準(zhǔn)確性[10]，并能對(duì)人體起到一定保護(hù)作用。

2.2軟件設(shè)計(jì)

2.2.1阻抗檢測(cè)流程設(shè)計(jì)

阻抗檢測(cè)控制程序在EWARM(IAR Embedded Workbench for ARM)環(huán)境下用C語(yǔ)言編寫，包括上位機(jī)通信程序與系統(tǒng)檢測(cè)主控程序。通信程序通過(guò)串口接收上位機(jī)命令，執(zhí)行相應(yīng)的測(cè)試和數(shù)據(jù)傳輸?shù)炔僮鳎瑱z測(cè)主控程序的流程如圖3。

圖3　系統(tǒng)測(cè)試程序流程圖Fig 3　Flow chart of system test program

2.2.2數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換與處理

系統(tǒng)每次掃頻循環(huán)連續(xù)測(cè)量3組數(shù)據(jù)，對(duì)3組數(shù)據(jù)取平均以減小誤差，所得阻抗頻譜濾波后，對(duì)諧振頻率附近數(shù)據(jù)進(jìn)行多項(xiàng)式擬合，避免了離散點(diǎn)之間數(shù)值跳動(dòng)大、取值不穩(wěn)定的問(wèn)題，得到更為準(zhǔn)確的諧振點(diǎn)處的阻抗信息(Zmin,f0,θ0)。

2.3系統(tǒng)性能測(cè)試

采用高精度的無(wú)感電阻、電容模擬人體阻抗與選定的村田電感器組成諧振電路分別進(jìn)行測(cè)試。在阻抗最低點(diǎn)，實(shí)部X=Zmincosθ，虛部Y=Zminsinθ，等效的電容C和電阻R通過(guò)式(3)計(jì)算得到

(3)

其中，ω=2πf0，為阻抗最低點(diǎn)對(duì)應(yīng)的角頻率，L為諧振電感。

系統(tǒng)測(cè)試表明，按照仿真得到的理論阻抗曲線與測(cè)試所得頻譜曲線基本重合(圖4)。計(jì)算所得等效電阻值與實(shí)際接入電路的無(wú)感電阻相對(duì)誤差在0.5 %以內(nèi)，電容值相對(duì)誤差在1.5 %以內(nèi)，滿足人體阻抗測(cè)試的要求。

圖4　諧振電路阻抗頻譜曲線與理論曲線對(duì)比圖Fig 4　Contrast figure of impedance spectrum curve of resonant circuit and theoretical curve

3人體血糖測(cè)試實(shí)驗(yàn)

3.1實(shí)驗(yàn)方法

以健康人群為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，用設(shè)計(jì)的系統(tǒng)對(duì)20～30歲之間的10名志愿者分別進(jìn)行多次了測(cè)試。被測(cè)者早晨8點(diǎn)前空腹到達(dá)室內(nèi)實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)，靜坐1h后口服定量的葡萄糖溶液(50g葡萄糖溶于250mL水)，并對(duì)其阻抗與血糖濃度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。參考血糖濃度采用Accu-ChekPerforma羅氏血糖儀指尖采血得到。實(shí)驗(yàn)時(shí)被測(cè)試者保持靜坐姿勢(shì)，被測(cè)手臂無(wú)大幅運(yùn)動(dòng)，通過(guò)彈性帶將柔性電極片固定在小臂上，并保持指狀電極軸向平行于小臂軸向 。

3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)共得到112組有效阻抗數(shù)據(jù)及其相應(yīng)的血糖濃度。采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS(statisticalproductandservicesolutions)將包含有復(fù)阻抗特征參數(shù)(電導(dǎo)G0=1/R0,G∞=1/R∞,α,fc)、阻抗最低點(diǎn)Zmin及其對(duì)應(yīng)的頻率點(diǎn)f0，等效的電阻R、電容C等多個(gè)參數(shù)在內(nèi)的信息初步篩選后進(jìn)行主成分分析。相應(yīng)的主成分因子的載荷矩陣如表1所示。

表1　主成分因子載荷矩陣

主成分1中R和電導(dǎo)G∞,G0所占比重較大，該主成分側(cè)重于表現(xiàn)阻抗信息中的阻性成分；主成分2中f0所占比重較大，決定f0大小的是人體阻抗的容性成分。

對(duì)主成分變量做最小二乘回歸，還原到原始變量表示為式(4)

glucose=1.48×10-5f0-0.26R+2429.12G0-5297.24G∞-141.09.

(4)

用該模型對(duì)同一測(cè)試對(duì)象25組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，阻抗譜法的血糖估計(jì)值與參考血糖濃度之間的相關(guān)系數(shù)為0.805 8，二者對(duì)比如圖5所示。表2為測(cè)試數(shù)據(jù)對(duì)比。無(wú)創(chuàng)檢測(cè)能夠較好地預(yù)測(cè)血糖變化趨勢(shì)，為動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的進(jìn)一步研究提供了基礎(chǔ)。

圖5　計(jì)算得到的血糖濃度與有創(chuàng)血糖測(cè)試結(jié)果對(duì)比Fig 5　Contrast of calculated glucose concentration and invasive data

序號(hào)標(biāo)稱值/(mg/dL)測(cè)試值/(mg/dL)絕對(duì)誤差/(mg/dL)相對(duì)誤差/%序號(hào)標(biāo)稱值/(mg/dL)測(cè)試值/(mg/dL)絕對(duì)誤差/(mg/dL)相對(duì)誤差/%172.0097.6225.6235.591072.0072.300.300.42277.4094.8517.4522.541177.4072.924.485.793108.00125.8317.8316.5112102.60105.743.143.064147.60123.5924.0116.2713111.60107.574.033.615129.60121.228.386.461497.20104.947.747.966113.4093.0420.3617.951595.40107.8912.4913.097129.60113.7615.8412.22?8100.8092.708.108.032466.6078.9412.3418.53995.4095.630.230.242566.6081.3314.7322.11

4結(jié)束語(yǔ)

本文設(shè)計(jì)了一種高頻條件下人體阻抗的測(cè)試系統(tǒng)，驗(yàn)證了系統(tǒng)阻抗測(cè)試的性能。通過(guò)對(duì)健康人體的測(cè)試，利用主成分分析回歸建立了阻抗譜法血糖預(yù)測(cè)模型，與有創(chuàng)測(cè)

量結(jié)果作對(duì)比，得到相關(guān)系數(shù)為0.8058，驗(yàn)證了血糖濃度與人體阻抗參數(shù)之間的相關(guān)性，反映了血糖濃度的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)，為進(jìn)一步研究無(wú)創(chuàng)連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖濃度提供了參考。

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Design of a non-invasive glucose detecting system based on impedance spectroscopy method*

LI Yang, TANG Fei, LI Shu-zhe, WANG Xiao-hao

(State Key Laboratory of Precision Measurement Technology and Instruments,Department of Precision Instrument,Tsinghua University,Beijing 100084,China)

Abstract:A high frequency impedance monitoring system based on impedance spectroscopy has been developed,whose frequency ranges of 10～60 MHz,applied for human body test.According to principle of non-invasive glucose measuring based on impedance spectroscopy,after testing on healthy body,112 groups of data are collected;use principal component analysis regression model to predict glucose concentration,compare predicting results and invasive data from the same tester,correlation coefficient is 0.805 8,dynamic glucose change trend can be well predicted,provide reference for further study of non-invasive continuous monitoring of glucose levels.

Key words:non-invasive glucose detecting; impedance spectroscopy; principal component analysis

DOI:10.13873/J.1000—9787(2016)03—0077—03

收稿日期：2015—05—26

*基金項(xiàng)目：國(guó)家“863”計(jì)劃資助項(xiàng)目(2011AA040406)

中圖分類號(hào):TM 930

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào):1000—9787(2016)03—0077—03

作者簡(jiǎn)介:

李洋(1989-)，女，甘肅平?jīng)鋈?，碩士研究生，研究方向?yàn)榭茖W(xué)儀器、無(wú)創(chuàng)檢測(cè)系統(tǒng)。

唐飛，通訊作者,E—mail：tangf@mail.tsinghua.edu.cn。