梁嘉暉,胡經(jīng)航,韋繼政

(1.廣東省江門市五邑中醫(yī)院恩平分院內(nèi)科　529400;2.廣東省江門市五邑中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科　529000)

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瑞舒伐他汀治療老年冠狀動脈性心臟病合并高脂血癥的機(jī)制研究

梁嘉暉1,胡經(jīng)航1,韋繼政2

(1.廣東省江門市五邑中醫(yī)院恩平分院內(nèi)科529400;2.廣東省江門市五邑中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科529000)

[摘要]目的探討瑞舒伐他汀治療冠狀動脈性心臟病(CHD)合并高脂血癥老年患者的作用機(jī)制及應(yīng)用價值。方法以在該院接受治療的129例CHD合并高脂血癥老年患者為研究對象，分為兩組，其中一組接受常規(guī)治療，為對照組；另一組在對照組基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀治療，為觀察組。以2個月為治療周期，比較兩組間治療前后血脂、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、乳脂肪球表皮生長因子8蛋白(MFG-E8)及Klotho水平差異并探討瑞舒伐他汀的作用機(jī)制。結(jié)果兩組患者在治療前體內(nèi)血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者癥狀均有所改善。與對照組比較，觀察組患者血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平明顯下調(diào)，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平明顯上調(diào)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，觀察組患者體內(nèi)hs-CRP表達(dá)水平均明顯低于對照組患者(P<0.05)，觀察組患者血清中MFG-E8及Klotho水平明顯高于對照組，兩組患者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論瑞舒伐他汀一方面通過降低患者血清中血脂和hs-CRP水平，另一方面通過上調(diào)MFG-E8及Klotho水平，有效地治療CHD合并高脂血癥的老年患者。

[關(guān)鍵詞]瑞舒伐他??；冠心?。桓咧Y

冠狀動脈性心臟病(coronary artery heart disease,CHD)作為全世界老年患病率、致死率和致殘率極高的疾病之一，嚴(yán)重威脅人類生命健康，受到廣泛關(guān)注。冠狀動脈硬化是CHD主要病理改變之一，而其致病因素很多。患者體內(nèi)脂肪代謝異常，膽固醇聚集，引起的高血脂癥與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[1]。越來越多研究表明，慢性炎癥在CHD合并高脂血癥發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的調(diào)節(jié)作用[2]。且血清中血脂、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、乳脂肪球表皮生長因子8蛋白(MFG-E8)及Klotho表達(dá)水平與CHD合并高血脂癥密切相關(guān)[3-5]。

第三代他汀類藥物——瑞舒伐他汀，通過特異性地抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，能夠延緩脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)CHD患者血清中相關(guān)因子的表達(dá)[6]。瑞舒伐他汀應(yīng)用于老年CHD伴高血脂癥的報道不多，尤其是對于MFG-E8及Klotho表達(dá)的調(diào)節(jié)作用少見報道。因此本文以廣東省江門市五邑中醫(yī)院接受治療的CHD合并高脂血癥老年患者作為研究對象，觀察瑞舒伐他汀對患者CHD相關(guān)因子——血脂、hs-CRP、MFG-E8及Klotho的調(diào)節(jié)作用，為瑞舒伐他汀臨床用藥治療CHD合并高脂血癥提供理論基礎(chǔ)。

1資料與方法

1.1一般資料選取自2012年1月至2015年4月在廣東省

表1　　治療前、后血脂水平比較

a:P<0.05,與治療前比較；b:P<0.05,與對照組比較。

江門市五邑中醫(yī)院接受治療的CHD合并高脂血癥的老年患者，共129例。所有患者均接受CHD造影檢測，至少有一個冠狀動脈超過30%發(fā)生阻塞，并且伴有血脂水平的升高[7]。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為瑞舒伐他汀治療的觀察組69例及常規(guī)治療的對照組60例，所有患者均符合CHD合并高血脂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。近期未使用過影響血脂代謝藥物，對他汀類藥物未成出現(xiàn)過敏癥狀；且未檢測到肝、腎等器官嚴(yán)重?fù)p傷及甲狀腺功能低下。在年齡、性別及并發(fā)癥等一般資料上兩組患者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)。按照醫(yī)院倫理委員會要求本研究中所有的參與者均被提供書面通知。

1.2治療方法所有患者均首先采用一般常規(guī)治療方案，如抗血小板聚集、冠狀動脈血管擴(kuò)張、改善心肌細(xì)胞代謝及營養(yǎng)腦細(xì)胞等治療。在上述治療基礎(chǔ)上，觀察組每天1次口服瑞舒伐他汀(瑞舒伐他汀鈣片，國藥準(zhǔn)字 H20080483，浙江京新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，10 mg)，以2個月為觀察周期，對兩組間患者血脂、hs-CRP、MFG-E8及 Klotho表達(dá)水平進(jìn)行觀察分析。

1.3樣品制備在禁食8 h后，患者在清晨進(jìn)行靜脈穿刺。用21號蝴蝶針以減少靜脈穿刺所造成的創(chuàng)傷。所有操作均符合臨床標(biāo)準(zhǔn)指南規(guī)定，將所采集靜脈血放入EDTA抗凝離心管中，進(jìn)行離心，所得血清儲存于-70 ℃，以用于樣品分析。

1.4觀察指標(biāo)將上述所得的血清分別進(jìn)行如下檢測：(1)采用酶比色法測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，試劑盒均購自美國Beckman 公司；(2)采用免疫比濁法測定 hs-CRP，試劑盒均購自美國 Beckman 公司；(3)采用ELISA法檢測血清中MFG-E8的水平，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供。(4)采用ELISA法檢測血清中Klotho的水平，試劑盒由美國Ever Systems Biology Laboratory公司提供。所有實驗操作均按照供應(yīng)商提供的實驗條件進(jìn)行。

2結(jié)果

2.1兩組治療前、后血脂水平變化與對照組比較，觀察組治療前的血脂水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的血脂水平均得到改善，與對照組比較，觀察組的TC、TG、LDL-C 水平均出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的下降，HDL-C 水平出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義的上調(diào)(P<0.05)。見表 1。

2.2兩組治療前、后hs-CRP水平變化治療前，兩組間患者的hs-CRP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組的 hs-CRP 均得到改善，而觀察組相比于對照組下降更明顯，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。

表2　　治療前、后hs-CRP水平比較

2.3兩組治療前、后MFG-E8水平變化用ELISA方法檢測患者血清中MFG-E8水平，所得結(jié)果經(jīng)分析得出：治療前，兩組患者M(jìn)FG-E8水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，與對照組比較，觀察組患者的MFG-E8水平升高更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　　治療前、后MFG-E8水平比較

2.4兩組治療前、后Klotho水平變化采用ELISA方法檢測得到患者血清中Klotho水平，經(jīng)比較得出：治療前，兩組患者Klotho水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。治療后，與對照組比較，治療組患者的Klotho水平升高更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　　治療前、后Klotho水平比較

3討論

高脂血癥是指由于各種原因?qū)е碌难獫{中脂質(zhì)成分水平升高特別是TC和(或)TG，一般國內(nèi)以成年人空腹血清TC超過5.72 mmol/L，TG超過1.70 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn)。血漿中的脂質(zhì)是細(xì)胞基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)，水平過高可直接引起一些嚴(yán)重威脅身心健康的疾病，如CH、脈粥樣硬化、糖尿病等。CHD伴高血脂癥成為臨床最常見的心血管疾病之一，致死率和致殘率高，嚴(yán)重危害著患者的生命健康[9-10]。而老年人作為一個特殊群體，年齡所導(dǎo)致的器官功能衰減，更易形成多疾病并發(fā)，因而增加CHD伴高血脂老年患者危險系數(shù)，所以更加迫切篩選安全系數(shù)高，療效可靠的藥物。

他汀類藥物是一種治療心血管疾病的常用藥物，瑞舒伐他汀為第三代他汀類藥物。一方面通過競爭性抑制內(nèi)源性HMG-CoA還原酶，有效降低體內(nèi)TC水平。在文中，采用酶比色法測定患者體內(nèi)血脂，與常規(guī)治療相比，瑞舒伐他汀減少了TC、TG、LDL-C 水平，顯著上調(diào)了血清中HDL-C水平。提示瑞舒伐他汀能明顯改善老年CHD合并高血脂患者中血脂水平，更趨向于正常水平。另一方面能夠抑制血管內(nèi)皮的炎性反應(yīng)，穩(wěn)定粥樣斑塊，改善血管內(nèi)皮功能。hs-CRP作為一種促炎癥物質(zhì)，加速體內(nèi)炎性反應(yīng)過程，作為CHD的一個獨(dú)立危險因素，不僅能直接反映血管炎癥的發(fā)生，也能促進(jìn)動脈硬化發(fā)生、演變和進(jìn)展[3]。本文通過ELISA方法測量體內(nèi)hs-CRP水平，與對照組比較，觀察組hs-CRP水平降低更明顯，提示瑞舒伐他汀通過調(diào)節(jié)CHD患者體內(nèi)hs-CRP水平，減少患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險，與先前文獻(xiàn)報道一致[11]。

炎癥已成為CHD合并高脂血癥的一個主要病理因素，MFG-E8為一種親脂性糖蛋白，可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬作用，對清除凋亡細(xì)胞起著關(guān)鍵作用[4]。已有研究顯示MFG-E8表達(dá)下調(diào)，加劇動脈粥樣硬化斑塊形成過程中凋亡膜碎片的積累，從而促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成[12]。在本研究中，用ELISA方法檢測觀察組MFG-E8水平顯著高于對照組，提示瑞舒伐他汀一部分通過調(diào)節(jié)體內(nèi)MFG-E8水平改善患者病理癥狀，這是首次探討瑞舒伐他汀對于MFG-E8的調(diào)節(jié)，為瑞舒伐他汀更廣泛地應(yīng)用于臨床提供了理論依據(jù)，也為有效治療CHD合并高脂血癥提供了新的治療靶點(diǎn)。

此外，Klotho蛋白為體內(nèi)抗衰老因子之一，負(fù)性調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和老化，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而預(yù)防CHD發(fā)生發(fā)展[13]。相關(guān)研究已報道Klotho基因與CHD的發(fā)病可能有關(guān)，通過檢測CHD患者和健康對照者血清Klotho表達(dá)水平，進(jìn)一步分析其相關(guān)性，得到血清Klotho表達(dá)水平與CHD呈負(fù)相關(guān)[5]。而瑞舒伐他汀是否能提高CHD合并高血脂老年患者的Klotho蛋白水平，尚未見報道。本文研究結(jié)果首次顯示，兩組治療前的Klotho差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而治療后，兩組Klotho水平呈現(xiàn)上升趨勢，而觀察組治療后的Klotho水平明顯高于對照組，提示觀察組調(diào)節(jié)Klotho水平效果更佳，而且這與瑞舒伐他汀調(diào)節(jié)CHD合并高血脂癥的作用是一致的。

綜上所述，瑞舒伐他汀通過緩解患者血清中血脂和hs-CRP水平，上調(diào)MFG-E8及Klotho表達(dá)水平，有效改善CHD合并高脂血癥，為瑞舒伐他汀治療CHD合并高脂血癥老年患者提供了有效理論依據(jù)并為其更廣泛應(yīng)用于臨床治療奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1]Kones R.Primary prevention of coronary heart disease:integration of new data,evolving views,revised goals,and role of rosuvastatin in management.A comprehensive survey[J].Drug Des Devel Ther,2011,5:325-380.

[2]Patel S,Celermajer DS,Bao S.Atherosclerosis-underlying inflammatory mechanisms and clinical implications[J].Int J Biochem Cell Biol,2008,40(4):576-580.

[3]Roth EM,McKenney JM,Kelly MT,et al.Efficacy and safety of rosuvastatin and fenofibric acid combination therapy versus simvastatin mono therapy in patients with hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia[J].Am J Cardiovasc Drugs,2010,10(3):175-186.

[4]Dai W,Li Y,Lv YN,et al.The roles of a novel antiinfl-ammatory factor,milk fat globuleepidermal growth factor 8,in patients with coronary atherosclerotic heart disease[J].Atherosclerosis,2014,233(2):661-665.

[5]劉威，康林，曹貴方.血清 Klotho濃度與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的關(guān)系[J].嶺南心血管病雜志,2012,18 (5):463-465.

[6]Ridker PM,MacFadyen JG,Fonseca FAH,et al.Number needed to treat with rosuvastatin to prevent first cardiovascular events and death among men and women with low low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein:justification for the use of statins in prevention:an intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER)[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2009,2(6):616-623.

[7]Brown TM,Bittner V.Management of stable patients with coronary heart disease:clinical implications of the clinical outcomes utilizing revascularization and aggressive drug evaluation (COURAGE) trial[J].J Clin Lipidol,2007,1(6):564-574.

[8]Wright RS,Anderson JL,Adams CD,et al.2011 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American Academy of Family Physicians,Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,and the Society of Thoracic Surgeons[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(19):215-367.

[9]Montero-Vega MT.The inflammatory process underlying atherosclerosis[J].Crit Rev Immunol,2012,32(5):373-462.

[10]Manduteanu I,Simionescu M.Inflammation in atherosclerosis:a cause or a result of vascular disorders?[J].Cell Mol Med,2012,16(9):1978-1990.

[11]Nicholls SJ,Ballantyne CM,Barter PJ,et al.Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease[J].N Engl J Med,2011,365(22):2078-2087.

[12]Camici PG,Rimoldi OE,Gaemperli O,et al.Non-in-vasive anatomic and functional imaging of vascular inflammation and unstable plaque[J].Eur Heart J,2012,33(11):1309-1317.

[13]Wang Y,Sun Z.Current understanding of Klotho[J].Ageing Res Rev,2009,8(1):43-51.

作者簡介：梁嘉暉(1980-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事內(nèi)科研究。

doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.01.040

[中圖分類號]R541.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)01-0112-03

(收稿日期：2015-09-02修回日期：2015-09-29)