麻璨琛

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白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析

麻璨琛

[摘要]目的：系統(tǒng)分析白芍總苷(TGP)聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的臨床療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集關(guān)于TGP聯(lián)合MTX治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)法評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，使用RevMan5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共篩選符合要求者10項(xiàng)，合計(jì)患者867例，試驗(yàn)組484例，對(duì)照組383例。治療4周及8周時(shí)，2組總有效率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周及24周時(shí)，2組總有效率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。結(jié)論：TGP聯(lián)合MTX治療RA總有效率優(yōu)于單用MTX。

[關(guān)鍵詞]類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；白芍總苷；甲氨蝶呤；Meta分析

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯南到y(tǒng)性自身免疫性疾病。有研究[1]表明,細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常在RA的發(fā)病機(jī)制中均起著重要作用,這為RA的新藥研究提供了理論依據(jù)。白芍總苷(TGP)作為中藥提取物，在自身免疫性疾病的治療上，表現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，即同時(shí)具有抗炎鎮(zhèn)痛、雙向免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護(hù)的作用[2-3]。近年來對(duì)與RA的臨床治療，多注重藥物的有效性及安全性，TGP聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)治療也被更加廣泛地應(yīng)用于臨床。為了探討TGP治療RA的臨床有效率，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于TGP和MTX聯(lián)合應(yīng)用治療RA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行薈萃分析。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，以“白芍總苷 和 甲氨蝶呤 和 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”為檢索詞；檢索自2004年1月至2015年4月公開發(fā)表的TGP聯(lián)用MTX治療RA的中英文RCT文獻(xiàn)。納入的RCT方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)(5.0.2版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)RCT方法是否正確；(2)是否隱藏分組；(3)失訪或退出情況，有無采用意向性分析。以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，如所有標(biāo)準(zhǔn)均為“充分”，則發(fā)生偏倚的可能性很小；如其中1條不清楚，則有發(fā)生相應(yīng)偏倚的中等度可能性；如其中1條為“不充分”或“未采用”，則有發(fā)生相應(yīng)偏倚的高度可能性。

1.2研究對(duì)象臨床已確診的RA患者，即符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，其他條件不限。7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：(1)晨僵獲得最大改善前至少持續(xù)1 h；(2)至少3個(gè)關(guān)節(jié)部位患關(guān)節(jié)炎；(3)腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)至少有1個(gè)部位腫脹；(4)對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎；(5)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，骨突出部位有皮下結(jié)節(jié)；(6)血清類風(fēng)濕因子異常，而同樣檢測(cè)方法在正常對(duì)照人群中陽(yáng)性率低于5%；(7)放射學(xué)改變，包括骨質(zhì)侵蝕或受累關(guān)節(jié)處及其鄰近部位有明顯骨質(zhì)脫鈣，但不包括單純性骨質(zhì)疏松。以上(1)～(4)至少持續(xù)6周，達(dá)4條及以上標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[4]。

1.3干預(yù)措施試驗(yàn)組患者口服TGP膠囊0.6 g，每日3次，聯(lián)合口服MTX 7.5～15 mg，每周1次頓服，或MTX 10 mg靜脈滴注(靜滴)。對(duì)照組患者僅口服或靜滴MTX。治療期間2組均不再應(yīng)用其他抗風(fēng)濕藥物，可根據(jù)病情適量服用非甾體類消炎藥，不用糖皮質(zhì)激素、生物制劑等常規(guī)治療藥物，以免干擾研究結(jié)果。療程為4周、8周、12周和24周。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)納入的文獻(xiàn)均采用ACR[6]標(biāo)準(zhǔn),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括各組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、休息痛、晨僵持續(xù)時(shí)間、握力；實(shí)驗(yàn)室檢查包括紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、類風(fēng)濕因子、肝功能、腎功能；患者自我評(píng)價(jià)及醫(yī)生對(duì)病情評(píng)價(jià)。治療有效率判斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)無效：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善低于30%；(2)改善：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善達(dá)30%～50%；(3)進(jìn)步：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善達(dá)50%～75%；(4)明顯進(jìn)步：臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)改善達(dá)75%及以上?？傆行?(改善例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)+明顯進(jìn)步例數(shù))/ 總病例數(shù)×100%[1]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對(duì)符合要求的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。并對(duì)納入研究異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，I2≤25%為低度異質(zhì)性，25%0.05時(shí)，說明各研究效應(yīng)量為同質(zhì)，選用固定效應(yīng)模型；否則選用隨機(jī)效應(yīng)模式。以優(yōu)勢(shì)比(OR)以及95%CI作為效應(yīng)綜合尺度，并以P<0.05表示2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1入選文獻(xiàn)基本情況共納入相關(guān)文獻(xiàn)23篇，13篇因試驗(yàn)?zāi)康摹⒎椒敖Y(jié)果不符被排除；最終選入10篇文獻(xiàn)，基本情況為：10篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象符合ACR分類標(biāo)準(zhǔn)，治療時(shí)間基本一致，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)一致，滿足分析的要求。對(duì)照組僅采用MTX 7.5～15 mg口服，或10 mg靜滴，每周1次；試驗(yàn)組口服TGP 0.6 g，每天3次，同時(shí)每周1次口服MTX 7.5～15 mg，或靜滴10 mg。10篇論文發(fā)表為2005～2012年，共納入患者867例，試驗(yàn)組484例，對(duì)照組383例。

2.2臨床療效觀察

2.2.1總有效率10篇文獻(xiàn)[9-18]在治療4周、8周、12周及24周采用ACR[6]標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)總有效率。4篇文獻(xiàn)[9-12]統(tǒng)計(jì)治療4周的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2=0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，選用固定效應(yīng)模型，計(jì)算合并OR值為1.41,95%CI為[0.90,2.21]，測(cè)定總有效率P>0.05(見圖1)。TGP聯(lián)合MTX治療4周時(shí)與單用MTX，總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3篇文獻(xiàn)[8-10]統(tǒng)計(jì)了治療時(shí)間為8周的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2=0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選用固定效應(yīng)模型,計(jì)算合并OR值為0.96，95%CI為[0.52,1.76]，測(cè)定總有效率P>0.05(見圖2)。TGP聯(lián)合MTX治療8周時(shí)與僅使用MTX者，總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8篇文獻(xiàn)[9-16]統(tǒng)計(jì)了治療12周的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2=0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選用固定效應(yīng)模型，計(jì)算合并OR值為2.03，95%CI為[1.24,3.32]，測(cè)定總有效率P<0.01(見圖3)。TGP聯(lián)合MTX治療12周時(shí)總有效率明顯高于僅使用MTX者。

5篇文獻(xiàn)[11,12,16-18]統(tǒng)計(jì)了治療時(shí)間為24周的總有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05，I2=45%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選用固定效應(yīng)模型，計(jì)算合并OR值為2.85，95%CI為[1.58,5.14]，測(cè)定總有效率P<0.01(見圖4)。TGP聯(lián)合MTX治療24周時(shí)總有效率明顯高于僅用MTX者。

2.3潛在偏倚治療12周及24周的研究涵蓋了所納入的10篇文獻(xiàn)，因此對(duì)治療12周及24周的試驗(yàn)進(jìn)行“漏斗圖”分析(見圖5、6)，漏斗圖顯示不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

3討論

RA是一種慢性、進(jìn)展性、以炎性滑膜炎為主的全身性自身免疫病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失。目前治療RA的藥物主要包括非甾體消炎藥及其他抗風(fēng)濕藥物，療效因人而異?，F(xiàn)代藥理研究表明，TGP具有抗炎、鎮(zhèn)靜、免疫抑制作用[12]。TGP是臨床上常用的治療自身免疫疾病的藥物。

本研究通過對(duì)相似的RCT試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，證明TGP聯(lián)合MTX較單用MTX治療RA能提高總有效率，并為TGP與MTX聯(lián)合治療的有效性提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。圖1、2并未表現(xiàn)出治療4周及8周總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而圖3、4顯示治療12周和24周時(shí)，試驗(yàn)組總有效率均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，分析所得OR值分別為2.03[1.24,3.32]，2.85[1.58,5.14]，提示在RA規(guī)律治療12周及24周時(shí)，TGP聯(lián)合MTX比單用MTX能取得更好的效果。由于試驗(yàn)設(shè)置不合理，病例數(shù)較少，患者用藥的依從性及藥效的個(gè)體差異，醫(yī)生對(duì)病情的評(píng)價(jià)等諸多因素導(dǎo)致了最終的分析結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏倚。

綜上所述，TGP聯(lián)合MTX治療RA，較單用MTX治療能夠提高治療有效率，且規(guī)律治療12周及24周效果顯著?；谒{入文獻(xiàn)的樣本量較小，多數(shù)試驗(yàn)方法學(xué)質(zhì)量較低，多未采用盲法，未提及失訪脫落及隨訪，并且試驗(yàn)結(jié)果存在偏倚，漏斗圖分布不均勻，因此所納文獻(xiàn)綜合質(zhì)量不高。經(jīng)Meta分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅反映藥物治療有效率，相應(yīng)的藥物劑量、不良反應(yīng)及病情復(fù)發(fā)等方面，還需要大量樣本、多中心的RCT進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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(本文編輯馬啟)

Meta-analysis of total glucosides paeony combined with methorexate in the treatment of rheumatoid arthritis

MA Can-chen

(TheFirstClinicalMedicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,HefeiAnhui230032,China)

[Abstract]Objective:To analyze the clinical efficacy of total glucosides paeony(TGP) combined with methorexate(MTX) in treatment of rheumatoid arthritis.Methods:Randomized controlled trials about the effect of TGP combined with MTX on patients were collected by searching PubMed,China National Knowledge Infrastructure,China Biology Medicine disc and Wan Fang Database.The quality of included studies was assessed according to the criteria recommended Cochrane Collaboration,Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.Results:Ten randomized controlled trials involving 867 patients were included,484 in experimental group,and 383 in control group.Meta-analysis results were shown that the effective rate of experimental group was better than that of control group after 12 and 24 weeks(P<0.01).Nevertheless,there were no statistical significance about the effective rate between experimental group and control group after 4 and 8 weeks(P>0.05).Conclusions:TGP combined with MTX in the treatment of rheumatoid arthritis is much better than MTX alone in total effective rate.

[Key words]rheumatoid arthritis;total glucosides paeony;methorexate;Meta-analysis

[文章編號(hào)]1000-2200(2016)02-0329-04·臨床醫(yī)學(xué)·

[收稿日期]2015-06-04

[作者簡(jiǎn)介]麻璨琛(1992-)，女，2010級(jí)學(xué)生.

[中圖法分類號(hào)]R 593.22

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

DOI:10.13898/j.cnki.issn.1000-2200.2016.03.016

[作者單位] 安徽醫(yī)科大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 合肥 230032