邱冰峰　徐湯舟　徐　騏　徐方明　郗健偉浙江省舟山醫(yī)院消化科，浙江舟山　316000

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肝癌上消化道出血與肝臟硬度和肝纖維化的相關(guān)性研究

邱冰峰徐湯舟徐騏徐方明郗健偉
浙江省舟山醫(yī)院消化科，浙江舟山316000

[摘要]目的探討肝癌上消化道出血與肝臟硬度和肝纖維化的相關(guān)性。方法選擇2012年3月～2015年2月浙江舟山醫(yī)院收治的肝癌患者86例，分為出血組39例和非出血組47例，出血組根據(jù)Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值為A組11例、B組16例、C組12例。結(jié)果出血組層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、彈性值均明顯高于非出血組（P＜0.05），A、B、C組LN、HA、PⅢP、Ⅳ-C差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組最高，其次為B組、A組，Spearman秩相關(guān)分析，不同肝臟硬度組與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關(guān)（r=0.304，0.354，0.305，0.312，P＜0.05），經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ關(guān)系，彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關(guān)（r=0.355，0.492，0.361，0.354，P＜0.05）。結(jié)論肝癌上消化道出血患者肝臟硬度與肝纖維化呈正相關(guān)，F(xiàn)ibroscan肝纖維化檢測可以作為無創(chuàng)檢測肝癌肝臟硬度的診斷方式，有助于上消化道出血風(fēng)險判斷。

[關(guān)鍵詞]肝癌；上消化道出血；肝臟硬度；肝纖維化；相關(guān)性分析

上消化道出血是肝癌的重要并發(fā)癥，起病兇險、常威脅患者的生命，增加肝癌患者的死亡率。肝癌患者并發(fā)上消化道出血治療方面以對癥治療和支持治療、積極預(yù)防為主，才能降低發(fā)生率和死亡率。上消化道出血與肝癌患者肝纖維化密切相關(guān)，肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓、側(cè)支循環(huán)開放，食道、胃底靜脈曲張，且由于食用硬質(zhì)食物、非甾體類藥物等刺激導(dǎo)致靜脈破裂，表現(xiàn)為嘔血、黑便等癥狀[1]。肝纖維化目前常用血清學(xué)指標(biāo)層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）檢測進(jìn)行輔助判斷，由于患者病理機(jī)制差異等，其對上消化道出現(xiàn)預(yù)測效果存在明顯不足。近來發(fā)展起來的Fibroscan肝纖維化檢測通過超聲手段對肝臟硬度進(jìn)行無創(chuàng)檢測，獲得較為直觀的肝臟硬度指標(biāo)，有助于判斷肝纖維化程度[2]。本研究對86例肝癌患者肝臟硬度與肝纖維化指標(biāo)分析，探討肝臟硬度與肝纖維化的相關(guān)性及其對預(yù)防上消化道出血的作用，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年3月～2015年2月浙江舟山醫(yī)院收治的肝癌患者86例，男58例，女28例，年齡34～75歲，肝功能Child-Pugh分級[3]：A級25例，B級43例，C級18例，肝炎后肝癌62例，酒精性肝癌24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腹部CT、MRI等影像學(xué)檢查，經(jīng)肝組織穿刺活檢病理學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)為肝癌，伴或不伴上消化道出血；初次診斷肝癌，未經(jīng)手術(shù)、介入、化療等治療；預(yù)期生存時間＞6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他組織惡性腫瘤；嚴(yán)重心血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病等內(nèi)科疾病；存在認(rèn)知、精神障礙。根據(jù)是否符合上消化道出血診斷標(biāo)準(zhǔn)分為出血組39例和非出血組47例。出血組根據(jù)Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值大小A組11例、B 組16例、C組12例。出血組和非出血組基線資料比較，兩組性別、年齡、原發(fā)肝病及AST差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），出血組Child-Pugh分級、血小板、ALT、AFP均高于非出血組（P＜0.05），見表1。

1.2研究方法

所有患者入院后即取清晨空腹外周靜脈血5 mL，常規(guī)檢測血常規(guī)、血小板、肝功能、甲胎蛋白（AFP）等，采用酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清纖維化指標(biāo)。待患者病情穩(wěn)定后采用Fibroscan肝纖維化檢測法無創(chuàng)檢測肝臟硬度，以彈性值表示，彈性值越高硬度越大，而彈性值與病理學(xué)診斷分期之間存在對應(yīng)關(guān)系，＜7.3 kPa相當(dāng)于病理學(xué)診斷S0～S1期，7.3～12.4 kPa相當(dāng)于S2期，＞12.4～17.5 kPa相當(dāng)于S3期，＞17.5 kPa相當(dāng)于S4期[4]。本組硬度亞組分組則依據(jù)其對應(yīng)關(guān)系進(jìn)行劃分：出血組檢出彈性值范圍為7.94～19.23 kPa，則7.94～12.4 kPa為A組11例，＞12.4～17.5 kPa為B組16例，＞17.5 kPa為C組12例。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組血小板、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、甲胎蛋白（AFP）、層粘連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原（CⅣ）、彈性值。比較A、B、C組LN、HA、PⅢP、CⅣ、彈性值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩個獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)，三組比較采用方差分析，相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析和Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1出血組和非出血組肝臟硬度及血清纖維化指標(biāo)比較

出血組LN、HA、PⅢP、CⅣ、彈性值均明顯高于非出血組（P＜0.05），見表2。

2.2不同肝臟硬度肝癌上消化道出血患者血清纖維化指標(biāo)比較

A、B、C組LN、HA、PⅢP、CⅣ差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組最高，其次為B組、A組，Spearman秩相關(guān)分析，不同肝臟硬度組與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關(guān)（r=0.304，0.354，0.305，0.312，P＜0.05），見表3。

2.3肝癌上消化道出血患者肝臟硬度與肝纖維化的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson直線相關(guān)分析Fibroscan肝纖維化檢測肝臟彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ關(guān)系顯示，彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ呈顯著正相關(guān)（r=0.355，0.492，0.361，0.354，P＜0.05）。

表1　出血組和非出血組基線資料比較

表2　出血組和非出血組肝臟硬度及血清纖維化指標(biāo)比較（±s）

表2　出血組和非出血組肝臟硬度及血清纖維化指標(biāo)比較（±s）

162.52±31.56 63.58±8.95 9.265 ＜0.05 138.71±16.25 61.25±7.52 7.526 ＜0.05 13.69±2.15 5.34±0.92 8.965 ＜0.05 166.39±23.57 73.69±12.08 8.364 ＜0.05 16.02±4.21 10.19±3.64 7.195 ＜0.05 LN（ng/mL）　HA（ng/mL）　PⅢP（U/mL）　CⅣ（μg/L）　　彈性值（kPa）組別　n出血組非出血組t值P值39 47

表3　不同肝臟硬度肝癌上消化道出血患者血清纖維化指標(biāo)比較（±s）

表3　不同肝臟硬度肝癌上消化道出血患者血清纖維化指標(biāo)比較（±s）

A組B組C組F值P 11 16 12 143.25±22.36 151.68±32.35 175.25±38.28 4.856 ＜0.05 101.25±26.35 136.52±29.62 155.65±39.28 6.288 ＜0.05 8.95±1.58 11.58±2.69 15.48±3.68 5.038 ＜0.05 121.65±25.36 145.25±32.38 174.25±39.68 4.386 ＜0.05組別　n　 LN（ng/mL）　HA（ng/mL）　PⅢP（U/mL）　CⅣ（μg/L）

3　討論

慢性肝病發(fā)展至晚期，肝細(xì)胞凋亡、肝小葉結(jié)構(gòu)改變、肝臟纖維化、肝細(xì)胞變性導(dǎo)致肝臟不可逆性改變最后可發(fā)展為肝癌，肝癌細(xì)胞持續(xù)增殖，肝臟正常組織結(jié)構(gòu)和功能逐漸喪失，代謝活性產(chǎn)物無法滅活，內(nèi)源性凝血機(jī)制受損，門靜脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開放，消化道、腹壁靜脈壓力升高怒張，極易誘發(fā)上消化道大出血，導(dǎo)致患者由于大量失血休克甚至死亡[5-9]。

肝癌是我國最常見惡性腫瘤之一，預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥，降低死亡率，改善患者生存狀態(tài)是主要治療目標(biāo)。目前，肝穿刺活檢是評價肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但有創(chuàng)技術(shù)在臨床尤其是癌癥臨床診斷應(yīng)用中受到種種因素限制，血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)是目前常用的創(chuàng)傷小、安全性較高的輔助檢查方式。LN來源于肝星狀細(xì)胞，肝臟發(fā)生纖維化時在肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間隙大量沉積，降低通透性，可反映匯管區(qū)纖維化和肝竇毛細(xì)血管化；HA來源于肝星狀細(xì)胞，可被肝竇內(nèi)皮細(xì)胞降解，HA濃度升高可反映肝組織纖維化嚴(yán)重程度；PⅢP由肝星狀細(xì)胞合成，在肝纖維化早期大量合成，至晚期合成速度減慢，是反映肝纖維化較有價值的指標(biāo)之一；CⅣ是肝纖維化較為敏感的指標(biāo)，肝纖維化早期即升高，反映肝竇基底膜形成程度[10-17]。Fibroscan肝纖維化檢測是一種新型、無創(chuàng)肝纖維化檢查手段，通過采用超聲瞬時肝臟彈性掃描獲得肝臟彈性數(shù)據(jù)，簡便快速，可部分替代肝臟穿刺活檢。

本研究中，出血組和非出血組年齡、性別、原發(fā)肝病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但肝功能分級呈現(xiàn)出血組肝功能損害更嚴(yán)重的特點(diǎn)，血小板、ALT、AFP等血清學(xué)指標(biāo)也明顯高于非出血組。上消化道出血不是一種獨(dú)立疾病，其與肝臟結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)，肝臟功能衰竭導(dǎo)致患者存在明顯出血風(fēng)險。肝臟纖維化程度和肝臟硬度指標(biāo)比較結(jié)果顯示，出血組患者血清LN、HA、PⅢP、CⅣ均明顯高于非出血組，可推測其肝纖維化程度明顯高于非出血組。本研究依據(jù)Fibroscan肝纖維化檢測彈性值與病理學(xué)診斷分期相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分組，即可以反映患者肝臟硬度，又可以與其病理學(xué)分期進(jìn)行對應(yīng)。出血組Fibroscan肝纖維化檢測彈性值也較非出血組明顯升高，彈性值從肝臟物理性質(zhì)佐證發(fā)生上消化道出血的患者肝纖維化程度更為嚴(yán)重，可推測肝臟病理發(fā)展嚴(yán)重程度更高。血清學(xué)肝纖維化指標(biāo)受到病理發(fā)展進(jìn)程、患者肝臟儲備功能等因素影響，缺乏足夠敏感性和特異性[18，19]，而Fibroscan肝纖維化檢測則可從物理性質(zhì)方面給予輔助佐證從而提高評估肝癌患者肝臟纖維化程度的價值。

Fibroscan肝纖維化檢測可以獲得客觀量化彈性值，與病理學(xué)診斷之間存在對應(yīng)關(guān)系，則有利于對肝臟組織病理學(xué)進(jìn)行無創(chuàng)的評估。本研究將出血組彈性值對應(yīng)病理學(xué)診斷分期進(jìn)行分組，從各組數(shù)據(jù)可見，三組患者血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)均存在重疊區(qū)域，說明血清學(xué)指標(biāo)易受到多種因素影響，三組4項(xiàng)數(shù)據(jù)比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，呈正相關(guān)性。而趙紅等[20]研究顯示，除HA之外，LN、PⅢP、CⅣ與Fibroscan肝纖維化檢測彈性值對應(yīng)病理學(xué)診斷分期S2、S3期之間均無顯著性差異，而本組相關(guān)系數(shù)雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但較小，因此，病理學(xué)分級與血清肝臟纖維化指標(biāo)的等級相關(guān)性可能仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。彈性值直接反應(yīng)肝臟硬度，本研究將彈性值與LN、HA、PⅢP、CⅣ進(jìn)行直線相關(guān)分析顯示，彈性值與4項(xiàng)纖維化指標(biāo)均呈直線正相關(guān)性，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且相關(guān)系數(shù)值較大，說明彈性值反映的肝臟硬度與血清肝纖維化指標(biāo)之間的關(guān)系更為密切。

綜上所述，肝癌上消化道出血患者在肝臟硬度和肝纖維化指標(biāo)中均表現(xiàn)為明顯的升高，肝癌上消化道出血患者肝臟硬度與肝纖維化呈正相關(guān)。結(jié)合兩者檢查將有助于提高對肝癌患者上消化道出血評估的指導(dǎo)性，由于血清學(xué)檢查指標(biāo)可能存在個別敏感性不足的情況，在個別指標(biāo)升高，尤其是HA升高時可通過Fibroscan肝纖維化檢測肝臟硬度進(jìn)行綜合肝纖維化評估，對患者消化道靜脈曲張情況進(jìn)行評估，積極預(yù)防，以降低上消化道出血風(fēng)險。

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Research on the relation of liver cancer upper gastrointestinal hemorrhage to liver stiffness and liver fibrosis

QIU Bingfeng XU Tangzhou XU Qi XU Fangming XI Jianwei
Department of Gastroenterology, Zhejiang Province Zhoushan Hospital, Zhoushan 316000, China

[Abstract]Objective To discuss the relation of liver cancer upper gastrointestinal hemorrhage to liver stiffness and liver fibrosis. Methods 86 patients with liver cancer treated in our hospital from March 2012 to February 2015 were selected and divided into two groups: 39 cases into the hemorrhage group and 47 cases into the non-hemorrhage group. Patients in the hemorrhage group were further divided into group A(11 patients), group B(16 patients), and group C(12 patients) according to the liver elasticity value, measured by fibroscan hepatic fibrosis detection. Results The LN, HA, PⅢP, CⅣ, and elasticity value in the hemorrhage group were significantly higher than those in the non-hemorrhage group (P＜0.05). The differences in LN, HA, PⅢP, and CⅣof group A, B and C were all statistically significant(P＜0.05) that were highest in group C and lowest in group A. Spearman rank correlation analysis showed that LN, HA, PⅢP and C Ⅳhad significant positive correlation to different groups of liver stiffness(r=0.304, 0.354, 0.305, 0.312, P＜0.05). Pearson linear correlation analysis showed that LN, HA, PⅢP and CⅣhad positive correlation to liver elasticity value measured by Fibroscan hepatic fibrosis detection(r=0.355, 0.492, 0.361, 0.354, P＜0.05). Conclusion The liver stiffness has positive correlation to liver fibrosis in liver cancer patients with upper gastrointestinal hemorrhage. Fibroscan hepatic fibrosis detection can be used as a non-invasive diagnostic method in detection of liver stiffness in liver cancer and is conducive to risk judgment of upper gastrointestinal hemorrhage.

[Key words]Liver cancer; Upper gastrointestinal hemorrhage; Liver stiffness; Liver fibrosis; Correlation analysis

[中圖分類號]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1673-9701（2016）03-0009-04

[基金項(xiàng)目]浙江省衛(wèi)生廳科技計(jì)劃（2010KYB086）；浙江省教育廳科研項(xiàng)目（Y200908063）

收稿日期：（2015-10-14）