張紫杰，郭鳳娟，張彥，白玲，范雪，陳翠京

（1.河北北方學院，河北張家口075000；2.軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院超聲科，北京100071）

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超聲評估乳腺癌新輔助化療早期療效的多因素分析

張紫杰1，郭鳳娟1，張彥2，白玲2，范雪2，陳翠京2

（1.河北北方學院，河北張家口075000；2.軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院超聲科，北京100071）

摘要：目的分析和篩選評估乳腺癌新輔助化療（NAC）早期療效的超聲指標，建立數學模型并進行初步評價。方法對79例乳腺癌患者于化療前及每2個療程后行超聲檢查，監(jiān)測血流阻力指數（RI）、收縮期最高血流速度（PSV）、彈性應變率（SR）、彈性評分、血流分級。采用單因素和多因素Logistic回歸分析方法，篩選出可對乳腺癌NAC療效做出早期評估的因素，建立數學模型，利用受試者工作曲線（ROC）檢驗回歸模型的診斷效能。結果單因素分析結果顯示，5項指標比較差異有統(tǒng)計學意義；其中RI、PSV、SR被納入多因素Logistic回歸方程。同時ROC方法評價顯示，所建立的模型能提高診斷的敏感性和特異性。結論RI、PSV、SR可對乳腺癌NAC早期療效做出可靠性評估；多因素回歸模型較單因素指標在預測乳腺癌NAC早期療效中有更高的診斷符合率。

關鍵詞：超聲；乳腺癌；新輔助化療；Logistic回歸

乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）已成為局部晚期乳腺癌及較大腫塊乳腺癌的規(guī)范化治療，但臨床研究發(fā)現10%～35%的乳腺患者對NAC不敏感［1］，若能在早期正確評估乳腺癌患者NAC療效，可使化療無效的患者及早更換化療方案，對臨床實踐有非常重要的指導意義。本研究采用單因素和多因素Logistic回歸分析方法，評價對乳腺癌NAC早期療效做出評估的超聲指標，篩選識別敏感指標并建立回歸模型，評價該診斷模型的臨床應用價值，期望為指導臨床治療及預后判斷提供參考依據。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2014年6月-2015年5月在本院行超聲引導下穿刺活檢，首次診斷為乳腺癌并接受NAC治療，最終接受手術治療的患者79例，均為女性，年齡23～73歲，中位年齡49歲。所有病灶為臨床Ⅱ、Ⅲ期，均接受包含蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療方案，21d 為1療程，患者均完成4～8個療程化療，且末次化療后2周內施行手術。

1.2檢查儀器及方法

選用日本日立公司HITACHI Vision Preirus彩色超聲診斷儀，高頻線陣探頭，探頭頻率8～9 MHz。所有患者于化療前及每2個療程結束后行彩色多普勒超聲及超聲彈性成像檢查，依據Adler血流分級法［2］，監(jiān)測病灶的血流分級、動脈血流阻力指數（resistance index，RI）及收縮期最高血流速度（peak systole velocity，PSV），依據參考文獻［2］的血流分級，0、1級為有效，2、3級為無效；依據羅葆明等［3］的改良5分法，監(jiān)測病灶彈性評分（1～5分）和彈性應變率（strain ratio，SR），1～3分為良性，4、5分為惡性［4］。所有患者采用相同的超聲成像條件，且由同一名有經驗的醫(yī)師進行檢查。

1.3病理評價標準

病理學療效評價依照Miller & Payne病理評價系統(tǒng)［5］，將化療反應從病灶無反應到腫瘤完全消失分為5級：1級為腫瘤細胞較前無變化；2級為腫瘤密度減少＜30%；3級為腫瘤細胞密度減少30%～90%；4級為大量腫瘤細胞減少＞90%；5級為腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤癌殘留包括原位癌。根據術后病理結果將病理反應4、5級合稱組織學顯著反應（major histological response，MHR）；1～3級為組織學非顯著反應（non-major histological response，NMHR）。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計數資料以用百分比或率表示，用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用兩獨立樣本的非參數檢驗；繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）制定單因素的截斷值；多因素分析采用Logistic回歸模型，引入水準0.05，剔除水準0.10，使用進入法。比較各單因素和多因素ROC的曲線下面積（area under curve，AUC），進行診斷學評價，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1病理學

79個病灶接受新輔助化療后，依照Miller & Payne的評價分級方法，MHR組41例，其中5級22例，4級19例；NMHR組38例，其中3級16例，2 級21例，1級1例。

2.2各指標單因素分析

化療前及療程結束后各參數在MHR與NMHR組間比較，結果顯示，化療前兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（見表1、2）。化療2個療程結束后各超聲參數在MHR與NMHR組間比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（見表3、4）。2個療程結束后MHR組血流分級評價正確率為46.3%（19/41），NMHR組血流分級評價正確率為89.5%（34/38），經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.258，P=0.000）；MHR組彈性評分評價正確率為61.0%（25/41），NMHR組彈性評分評價正確率為57.9%（22/38），經χ2檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.904，P=0.027）。同時繪制化療2個療程后指標RI、PSV、SR變化預測NAC療效的ROC曲線（見附圖）。RI、PSV、SR的AUC分別為0.757，0.806和0.858，取離參考線的最遠點為閾值，即以RI=0.60為臨界值，PSV=10.45為臨界值，SR=4.46為臨界值，敏感性分別為81.3%、78.7%和94.5%，特異性分別為70.9%、83.0%和70.9%。

表1　NAC前MHR組與NMHR組定量參數比較（±s）

表1　NAC前MHR組與NMHR組定量參數比較（±s）

組別　RI　SR　PSV MHR組　0.72±0.13　 13.07±10.9　 14.65±7.97 NMHR組　0.73±0.08　 13.03±8.34　 16.79±9.97 Z值P值-0.157 0.876 0.523 0.601 -0.849 0.396

2.3多因素Logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計學意義的參數作為自變量，并參照文獻［2-4］及本研究ROC曲線對相關指標進行賦值（見表5）。通過二分類Logistic回歸分析篩選自變量，最后RI（X1）、PSV（X2）、SR（X3）選入模型，其比值比（odds ratio，OR＾）分別為5.663、12.071和27.451，危險度從大到小依次為SR、PSV和RI（見表6）。

得到的Logistic回歸模型為：Logist（P）=-12.709+ 1.734X1+2.491X2+3.312X3，繪制多參數回歸模型的ROC曲線（見附圖），AUC為0.928［Sb=0.028（95%CI：0.873，0.983）P=0.000］，曲線下面積明顯大于其他曲線下面積，表明多因素聯(lián)合診斷能較大地提升單因素診斷能力，對乳腺癌NAC早期療效評估具有一定的臨床意義。

表2　NAC前MHR組與NMHR組超聲彈性成像評分比較

表3　NAC 2個療程后MHR組與NMHR組定量參數比較（±s）

表3　NAC 2個療程后MHR組與NMHR組定量參數比較（±s）

組別　RI　SR　PSV MHR組　0.44±0.28　 4.05±2.06　 7.65±5.49 NMHR組　0.66±0.09　 9.71±7.01　 14.66±6.66 Z值P值-3.943 0.000 -5.470 0.000 -4.678 0.000

表4　NAC 2個療程后MHR組與NMHR組超聲彈性成像評分比較

表5　超聲各指標評估乳腺癌NAC早期療效的多因素分析變量賦值標準

附圖　2個療程后各參數及多參數回歸模型預測療效的ROC曲線

表6　超聲評估乳腺癌NAC早期療效的多因素Logistic回歸分析結果

3　討論

乳腺癌病灶經新輔助化療后會發(fā)生不同程度的變化，如進展、穩(wěn)定或好轉，若能早期準確地顯示以上變化，對臨床決定下一步的治療方式至關重要［6］。病理緩解率相較于臨床評價方法更能準確地反映病灶的真實情況［7］，但通常在術后獲得，無法早期調整治療。近年來，應用影像技術評估乳腺癌NAC療效已成為研究的熱點［8-10］，但至今仍缺乏客觀的影像學評價標準。且乳腺癌NAC與有效的各影像學圖像表現存在一定的交叉，故不能僅依靠某一項指標判斷療效。因此多參數回歸模型為評估乳腺癌NAC療效提供一個新的診斷思路。本研究采用無創(chuàng)且可重復性的超聲技術，篩選可對乳腺癌NAC早期療效做出評估的超聲指標，進一步對有效指標進行多因素分析，建立數學診斷模型，采用ROC方法評價，檢驗其應用價值及可行性。

彩色多普勒超聲能夠檢測乳腺癌病灶內細微的血流動力學變化，提供評估NAC療效的直接依據［11］。NAC敏感的病灶腫瘤血管萎縮閉塞，數量減少且通透性降低，血流特征由2、3級下降為0、1級；同時腫瘤細胞壞死，減少對周圍血管的壓迫，PSV及RI降低；對化療不敏感病灶，因其腫瘤壞死不明顯、體積縮小有限、腫瘤血管閉塞較少等原因，乳腺癌病灶內血流指標變化往往不明顯［12］。本組資料中，無論MHR組還是NMHR組，血流分級在化療2個療程后均有所下降，MHR組下降更明顯，且組間比較差異有統(tǒng)計學意義。2個療程后以RI、PSV變化繪制ROC曲線，AUC分別為為0.757和0.806，以RI=0.60為臨界值，PSV=10.45為臨界值，敏感性分別為81.3%和78.7%，特異性分別為70.9%和83.0%。

超聲彈性成像技術與組織生物學特性緊密相關，通過獲取有關組織彈性信息進行成像，可有效鑒別實質性腫瘤的良、惡性。SR可比較病灶與周圍正常組織間硬度差異，較客觀地反應組織硬度［13］。NAC后腫瘤細胞變性壞死，腫瘤細胞增殖減慢，質地變軟，彈性評分及SR隨之減低。Hayashi等［14］研究顯示，化療后彈性低評分組評價病理完全緩解率顯著高于彈性高評分組，與本研究結果一致。本研究中，化療2個療程后MHR組與NMHR組彈性評分比較，差異有統(tǒng)計學意義。以SR變化繪制ROC曲線，AUC為0.858，以SR=4.46為臨界值，敏感性、特異性分別為94.5%和70.9%。

既往研究超聲對乳腺癌NAC療效評估均是對化療后各超聲指標進行單因素分析，未能給出多參數評估模型［15-16］。本研究在過去研究的基礎上進行多因素分析，并應用ROC曲線評估模型的診斷效能。本研究中單因素分析認為，各指標與NAC早期療效均有相關性，最終進入Logistic回歸模型的有3個因素即RI、PS、VSR，說明3者為評估乳腺癌NAC早期療效較為重要的指標，其中SR的OR值最大，說明多個指標中SR是早期評估乳腺癌NAC療效最重要的指標。其中彈性評分及血流分級未被入選回歸模型，究其原因可能為：①受操作者影響有一定的主觀局限性；②NAC早期的腫瘤微觀變化，未能較好地反映到兩項指標中。

本研究通過繪制Logistic回歸模型的ROC曲線，其曲線下面積為0.928，多因素聯(lián)合診斷能較大提升單因素診斷能力。綜合Logistic回歸模型可以提高超聲對乳腺癌NAC早期療效評估的準確性，該診斷方式對指導早期評估乳腺癌NAC療效具有重要的臨床意義。

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（童穎丹 編輯）

Multivariate analysis of ultrasound evaluation of early response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy

Zi-jie Zhang1，Feng-juan Guo1，Yan Zhang2，Ling Bai2，Xue Fan2，Cui-jing Chen2
（1. Hebei North College，Zhangjiakou，Hebei 075000，China；2. Department of Ultrasonography，the Affiliated Hospital，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100071，China）

Abstract:Objective To analyze and screen the ultrasonic parameters of evaluating the early response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy（NAC），and to build a mathematical model for preliminary evaluation. Methods Seventy-nine patients with primary breast carcinoma received unltrosound examination before NAC and after 2 cycles. The parameters of resistance index（RI），peak systole velocity（PSV），strain ratio（SR），the color flow grade and elastic score were obtained. Both single and multiple logistic regression analyses were applied. After the factors with statistical significance were selected，the relevant mathematical model was built and then was evaluated by means of receiver operating characteristic（ROC）analysis. Results The univariate analysis showed significant difference in every factor. A mathematical diagnostic model was established based on RI，PSV and SR. And the result of ROC analysis showed it could improve the diagnostic sensitivity and specificity compared with the single-factor mathematical diagnostic model. Conclusions RI，PSV and SR can predict final pathologic response in primary breast cancers after early cycles of NAC. Multivariate regression model has a higher accurate rate of diagnosis than a single factor in predicting the early efficacy of NAC.

Keywords:ultrasound；breast carcinoma；neoadjuvant chemotherapy；logistic regression

中圖分類號：R737.9

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.07.009

文章編號：1005-8982（2016）07-0040-04

收稿日期：2015-01-04

［通信作者］陳翠京，E-mail：ccj307yy@163.com