鹿小燕，高永紅，李　耿，孫逸坤，肖玉娟

痰瘀型代謝綜合征合并冠心病病人脂聯(lián)素和胰島素抵抗的關系

鹿小燕1，高永紅2，李耿1，孫逸坤2，肖玉娟1

1.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結合心內(nèi)科、心血管中心實驗室(北京100029)；2.北京中醫(yī)藥大學附屬東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學重點實驗室

摘要：目的 探討痰瘀型代謝綜合征(MS)及合并冠心病(CHD)病人血清脂聯(lián)素和胰島素抵抗(IR)的關系。 方法 酶聯(lián)免疫吸附法測定痰瘀型單純MS病人(16例)、MS合并CHD病人(17例)、健康對照者(14名)的脂聯(lián)素和空腹血清胰島素水平；計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)；收集MS合并CHD病人冠脈造影數(shù)據(jù)，計算Gensini積分。結果脂聯(lián)素：MS組為(15.47±8.06) μg/mL和MS合并CHD組為(12.75±3.74) μg/mL，均顯著低于健康對照組的(28.40±26.19) μg/mL，有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。HOMA-IR分別為1.75±0.98、1.60±0.89，均顯著高于健康對照組的1.02±0.15，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 脂聯(lián)素與高血壓呈負相關；HOMA-IR與糖尿病、高血壓病呈正相關。以脂聯(lián)素為因變量，顯示性別、高血壓病、高密度脂蛋白(HDL-C)與脂聯(lián)素具有相關性。 以Gensini積分為應變量的多元逐步線性回歸分析提示，Gensini積分與脂聯(lián)素相關(r2=0.520，P=0.038)。結論 痰瘀型MS合并CHD病人脂聯(lián)素水平明顯降低，且與冠脈狹窄程度明顯相關，提示MS和CHD均存在IR，脂聯(lián)素降低所引起的胰島素抵抗加重了AS進展，在MS發(fā)展為CHD中起到了一定作用，而脂聯(lián)素的水平可反映胰島素抵抗和冠心病病情的嚴重程度，有一定的疾病診斷、預測價值。

關鍵詞：代謝綜合征；冠心病；痰瘀；脂聯(lián)素；胰島素抵抗；心悸；消渴

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS )是一組代謝異常起源的致心血管疾病的危險因素聚集，包括腹型肥胖、血脂異常、糖耐量異常、高血壓病等，可相互協(xié)同共同引起或者加速動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的進程，并增加斑塊的不穩(wěn)定性，導致冠心病(coronary heart disease，CHD)發(fā)生，因此MS是CHD極其重要的危險因素，MS病人是冠心病的高危人群。大量研究已證實MS和冠心病的共同病理生理基礎是胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，脂聯(lián)素(adiponectin)是由脂肪細胞分泌的一種特異性蛋白，在IR的形成過程起到了關鍵作用。痰瘀與IR的形成密切相關，是MS和冠心病最常見的證候，并貫穿于疾病的始終[1-2]。本研究就痰瘀型MS及其合并冠心病病人血清脂聯(lián)素的水平、與IR的相關程度及其與冠脈病變的嚴重程度關系探討如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2013年6月—2013年12月中日友好醫(yī)院心血管中心門診和住院病人，痰瘀型MS 16例，痰瘀型MS合并CHD 17例，健康對照者14名。

1.2診斷標準MS西醫(yī)診斷標準，參照中華醫(yī)學會糖尿病學分會2004年修訂版；冠心病西醫(yī)診斷標準參照1979年國際心臟病學會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專業(yè)組《缺血性心臟病的命名及診斷標準》，MS、冠心病的中醫(yī)辨證標準均參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。

1.3納入標準年齡35歲～75歲；符合上述診斷標準的痰瘀型MS、MS合并冠心病病人，冠心病病人需在穩(wěn)定期內(nèi)，確診需經(jīng)過冠狀動脈造影或冠脈CTA，或心臟超聲提示既往心肌梗死；簽署知情同意書。

1.4排除標準急性心肌梗死；血液系統(tǒng)疾??；合并甲狀腺功能亢進等內(nèi)分泌疾病者；肝腎功能不全或肺心病；惡性腫瘤病人；參加其他臨床試驗者。

1.5臨床信息及標本采集記錄病人及健康對照者的一般情況(吸煙、飲酒等)、主要伴發(fā)疾病、治療情況、中醫(yī)癥狀、一般檢測項目。每位受試者脫去外衣和雙鞋后，測量身高、體重、腰圍、血壓、心電圖；冠心病病人需根據(jù)冠脈造影資料，記錄冠脈病變狹窄部位和程度。所有入組者空腹抽取肘靜脈血10 mL，5 mL送中日友好醫(yī)院檢驗科測定常規(guī)生化指標；5 mL以3 500 r/min離心20 min，分離血清，放入-80℃冰箱保存。

1.6觀察指標和測定方法生化指標如谷丙轉(zhuǎn)氨酶

(ALT)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FPG)，由中日友好醫(yī)院檢驗科進行檢測。ELISA方法檢測空腹血清胰島素(FINS)、脂聯(lián)素。試劑盒購自USCN、上海聯(lián)碩。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L)/22.5，該指數(shù)越高，表明胰島素抵抗程度越嚴重。

Gensini積分(冠狀動脈病變程度積分)：采用Gensini評分系統(tǒng)對每支血管病變程度進行定量評定，其評分計算由兩部分組成。根據(jù)冠狀動脈狹窄程度確定基本評分：無任何異常發(fā)現(xiàn)為0分，冠狀動脈狹窄≤25%為1分，<50%為2分、<75%為4分、<90%為8分、<99%為16分、100%為32 分。根據(jù)冠狀動脈病變部位確定評分系數(shù)：①左冠狀動脈主干×5，前降支近段×2.5，中段×1.5，心尖支×1，第一對角支×1，第二對角支×5；回旋支：近段×2.5，鈍緣×1，遠段×1，后降支×1，后側支×0.5；②右冠狀動脈：近段×1，中段×1，遠段×1，后降支×1。以每一冠狀動脈的狹窄評分乘以該病變部位的系數(shù)，即為該病變的積分(一位病人如有多處病變，則各病變的積分累計總和為該病人冠狀動脈病變嚴重程度的總積分)。

2結果

2.1臨床資料3組病人性別分布、年齡具有可比性，差異無統(tǒng)計學意義。腰圍：3組呈逐漸遞增趨勢，健康對照組最低，單純MS組、CHD合并MS組均高于健康對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。生化指標：3組血ALT、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP差異無統(tǒng)計學意義，UA在CHD合并MS組水平最高，與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，與單純MS組比較差異亦有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；空腹血糖單純MS組最高，與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，CHD合并MS組雖較健康對照組升高，但差異無統(tǒng)計學意義。詳見表1。

表1　單純MS組、CHD合并MS組與對照組臨床特點比較

2.2脂聯(lián)素、HOMA-IR比較與健康對照組比較，脂聯(lián)素水平呈逐漸下降趨勢，CHD合并MS組最低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HOMA-IR水平呈逐漸上升趨勢，單純MS組、CHD合并MS組明顯高于健康對照組(P<0.05)。FINS水平3組無明顯差異。詳見表2。

表2　單純MS組、CHD合并MS組與對照組IR相關指標(±s)

2.3脂聯(lián)素與心血管危險因素的相關性分析脂聯(lián)素與性別相關，女性水平低于男性，差異有統(tǒng)計學意義(r=0.346，P=0.017)；與有無高血壓呈負相關，有統(tǒng)計學意義(r=-0.347，P=0.017)；與腰圍、有無糖尿病、hs-CRP呈負相關，但無統(tǒng)計學意義(r=-0.276，P=0.060； r=-0.286，P=0.052；r=-0.154，P=0.301)。

2.4以脂聯(lián)素為應變量的多元線性逐步回歸分析以脂聯(lián)素為應變量，性別、吸煙、腹圍、有無糖尿病、有無高血壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C為自變量，進行多元逐步線性回歸分析，最終性別、高血壓、HDL-C進入回歸模型，有統(tǒng)計學意義(r2=0.340，P=0.013；r2=-0.347，P=0.017；r2=0.287，P=0.032)，從標準化系數(shù)看，高血壓對脂聯(lián)素的影響最大。

2.5以Gensini積分為應變量的多元線性逐步回歸分析CHD合并MS組，以Gensini積分為應變量，性別、吸煙、腹圍、有無糖尿病、有無高血壓、TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂聯(lián)素、HOMA-IR為自變量，進行多元逐步線性回歸分析，顯示Gensini積分與脂聯(lián)素相關，有統(tǒng)計學意義(r2=0.520，P=0.032)。

3討論

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的一種特異性蛋白，具有保護血管內(nèi)皮、抗炎、抗AS的功能，同時還具有抗糖尿病、維持胰島素敏感性等作用。 Hotta等[3]研究報道，血漿脂聯(lián)素水平在CHD病人中顯著降低。Nakamura等[4]報道，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)較穩(wěn)定型心絞痛病人及健康對照者血漿脂聯(lián)素水平更低，提示低脂聯(lián)素血癥不僅是CHD的一個獨立的不同于其他傳統(tǒng)心血管疾病的危險因素，而且與ACS的發(fā)病發(fā)展有關。

本研究結果顯示：單純MS組、CHD合并MS組病人的脂聯(lián)素水平與健康對照組比較均有明顯降低，尤其CHD合并MS組脂聯(lián)素水平更低。冠狀動脈造影(CAG)是診斷冠心病的金標準，而Gensini 評分是CAG基礎上最全面的AS評價指標，同時反映冠脈狹窄的嚴重程度。本研究顯示，CHD合并MS組病人脂聯(lián)素水平與Gensini 積分有明顯的相關性，脂聯(lián)素水平隨AS病變程度的發(fā)展呈進行性下降，在由單純MS向CHD的演變過程中發(fā)揮了重要作用，是AS發(fā)生及病變程度的重要標志因子。

本研究顯示脂聯(lián)素水平有性別差異，女性脂聯(lián)素水平明顯低于男性，這與文獻報道女性高于男性不同。脂聯(lián)素在循環(huán)中的濃度較高，但它在肥胖病人體內(nèi)的水平卻低于消瘦者。除了與肥胖呈負相關外，在IR和糖尿病病人中，脂聯(lián)素水平也降低，內(nèi)臟性肥胖是脂聯(lián)素水平下降的獨立預報器。因此，MS的諸多特點都與脂聯(lián)素呈負相關。本項目由于研究周期僅為1年，無法收集更多的健康對照者及病人，性別差異尚需進一步大樣本的研究進行驗證。

本研究中脂聯(lián)素與多種心血管危險因素相關性分析顯示，脂聯(lián)素與高血壓、HDL-C具有相關性，控制血壓、提高HDL-C的水平有助于提高脂聯(lián)素水平。Iwashima等[5]研究提示低脂聯(lián)素血癥為原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，張志偉等[6]提示低脂聯(lián)素血癥與原發(fā)性高血壓密切相關。Marcin等[7]研究發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素濃度在高血壓病病人明顯減低，且與收縮壓、舒張壓、平均動脈壓呈負相關，認為脂聯(lián)素在高血壓發(fā)病過程中起一定作用。

脂聯(lián)素是肥胖病人體內(nèi)唯一表達水平下降的脂肪細胞因子，同時也是與AS 發(fā)生關系最為密切的因子，是AS 發(fā)生的獨立危險因素。因此，有人提出存在一個脂肪-血管調(diào)節(jié)軸，調(diào)節(jié)著AS 的發(fā)生與發(fā)展，而脂聯(lián)素則可能是聯(lián)系二者的橋梁[8]。近年來許多研究表明，脂聯(lián)素與許多AS的危險因素如高血脂、原發(fā)性高血壓、肥胖等密切相關，因此脂聯(lián)素可能通過對這些危險因素起作用來調(diào)控AS的發(fā)生、發(fā)展。本研究顯示，控制腰圍、血壓和血糖等心血管危險因素，可升高脂聯(lián)素水平，改善IR，減輕對血管內(nèi)皮的損傷，減輕或延緩AS的發(fā)展。冠心病一、二級預防中不僅需要控制體重、降壓、控制血糖、調(diào)脂、抗血小板、擴張冠狀動脈等對癥治療，更要把防治其本質(zhì)的IR放在重要地位。脂聯(lián)素的可調(diào)控性與血管保護性使其具有潛在的治療價值、疾病診斷和疾病預測價值，它不僅對心肌梗死后的心肌具有保護作用，而且還可以用來預測發(fā)生心肌梗死病人的預后情況[9]。Shioji等[10]研究表明，接受介入治療術的心肌梗死病人脂聯(lián)素濃度高的一組，MACE事件(全因死亡、再梗死、冠脈再次重建、因充血性心力衰竭入院、腦梗死)發(fā)生率較脂聯(lián)素低的一組明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。脂聯(lián)素還可能是一種胰島素的增敏劑，加速脂肪酸氧化，促進糖轉(zhuǎn)運及降低肝糖輸出，有望成為一種新的治療IR的藥物。

MS、MS合并CHD痰瘀型病人脂聯(lián)素水平明顯降低，脂聯(lián)素水平與冠脈狹窄程度明顯相關；脂聯(lián)素水平降低所引起的IR加重了AS進展，在MS發(fā)展為CHD中起到了一定作用，而脂聯(lián)素水平可反映IR和冠心病病情的嚴重程度，有一定的疾病診斷、預測價值。IR是一慢性炎癥過程，IR對血管的損傷也是長期、慢性的過程，中醫(yī)講求“治未病，不治已病”，血管內(nèi)皮損傷是IR的早期階段，因此應從保護血管內(nèi)皮入手，對MS病人進行早期干預，才能有效防止和延緩AS的發(fā)生、發(fā)展，防止MS向CHD的演變，最終降低冠心病發(fā)病率與病死率。在早期干預方面，中醫(yī)藥有著不可替代的優(yōu)勢，而IR的形成與痰瘀密切相關，痰瘀病人較非痰瘀HOMA-IR增高，具有更明顯的脂質(zhì)紊亂、更高的hs-CRP水平、更高的頸動脈硬化和斑塊檢出率，其患CHD的風險更大[2]。

研究證實很多活血、化痰的中藥都具有保護血管內(nèi)皮的作用，因此可選擇活血化痰的復方制劑，圍繞IR，從保護血管內(nèi)皮角度對MS和CHD病人進行大樣本的干預隨訪研究，不僅為CHD的防治提供一種新的診療思路，亦可為CHD的客觀化辨證提供依據(jù)。

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(本文編輯王雅潔)

Relationship between Adiponectin and Insulin Resistance in Patients with Phlegm and Blood Stasis Type of Metabolic Syndrome Combined with Coronary Heart Disease

Lu Xiaoyan，Gao Yonghong，Li Geng，Sun Yikun，Xiao Yujuan

China Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the relationship between the levels of adiponectin and insulin resistance (IR) in patients with phlegm and blood stasis type of metabolic syndrome (MS) combined with coronary heart disease (CHD).Methods Levels of serum adiponectin and insulin were measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in phlegm and blood stasis type of 16 MS patients，17 MS+CHD patients，and 14 healthy controls.Other information on the conventional clinical features of MS，such as waist circumference and fasting blood levels of glucose and fat，was collected，and homeostatic model assessment (HOMA)-IR values were calculated.At the same time，coronary angiography data were collected，and Gensini scores were calculated in CHD patients.Statistical analyses，such as Pearson correlation and regression analysis，were used in this study. Results There were significant differences in adiponectin among healthy controls (28.40 μg/mL± 26.19 μg/mL)，patients with MS (15.47 μg/mL±8.06 μg/mL)，and patients with MS+CHD (12.75 μg/mL±3.74 μg/mL).There were significant differences in HOMA-IR among healthy controls (1.02±0.152)，patients with MS (1.75±0.98)，and patients with MS+CHD (1.60±0.89).Pearson correlation analyses suggested that adiponectin was associated with gender；the level in women was less than in men.Furthermore，adiponectin was negatively correlated with hypertension.HOMA-IR was positively correlated with diabetes，hypertension，and HS-CRP.Logistic regression analysis indicated a statistically significant relationship between adiponectin and gender，hypertension and HDL-c，and Gensini score and adiponectin. Conclusion The levels of adiponectin were clearly decreased in patients with phlegm and blood stasis type of MS and lower in patients with MS+CHD，which were significantly correlated with the degree of coronary artery stenosis.This indicated that IR existed in both MS and CHD，and IR caused by the reduction of adiponectin might promote the progress of atherosclerosis，which contributes to the development of CHD from MS.Adiponectin levels could reflect the severity of IR disease and CHD，which had certain disease diagnosis and prediction value.

Key words：metabolic syndrome；coronary heart disease； phlegm and blood stasis；adiponectin； insulin resistance

基金項目：國家自然科學基金項目(No.81273973)

通訊作者：高永紅，E-mail：deerxiaoyan@126.com

中圖分類號：R541.4R256.2

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.001

文章編號：1672-1349(2016)10-1057-04

Corresponding Author：Gao Yonghong(Key Laboratory of Chinese Internal Medicine of Ministry of Education and Beijing，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China)

(收稿日期：2016-04-18)

·臨床醫(yī)學論著·