楊青云

廣東佛山市禪城區(qū)朝陽醫(yī)院　佛山　528000

神經(jīng)生長因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效及對血清炎性因子水平的影響

楊青云

廣東佛山市禪城區(qū)朝陽醫(yī)院佛山528000

【摘要】目的探討神經(jīng)生長因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效及對血清炎性因子水平的影響。方法選擇2012-10—2014-10我院收治的阿爾茨海默病患者71例，隨機分為治療組36例，對照組35例，對照組給予鹽酸多奈哌齊，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予注射用鼠神經(jīng)神經(jīng)因子，2組均治療24個周，比較2組患者臨床療效及患者血清IL-6、TNF-α的變化。結(jié)果治療24周后，治療組總有效率為94.44%，對照組為74.29%，2組總有效率比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療前2組MMSE、ADL評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者MMSE、ADL評分均較治療前顯著改善(P<0.05)，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療前2組患者血清IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，治療后2組血清IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低，且治療后治療組血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論神經(jīng)生長因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能夠有效改善阿爾茨海默病患者的認知功能及日常生活能力，用藥安全可靠，其作用可能與顯著抑制患者炎性因子的表達有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)生長因子；鹽酸多奈哌齊；阿爾茨海默??；炎性因子

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease， AD)是一種主要以記憶以及認知功能障礙為特征的疾病，是一種起病較為隱匿的神經(jīng)系統(tǒng)退行性的病變，AD已經(jīng)成為了目前造成老年患者癡呆的一個主要病因[1]。目前，臨床上廣泛使用且臨床證實安全有效的治療AD的藥物只要為膽堿酯酶抑制劑，其中運用最多的便是鹽酸多奈哌齊。而神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)是機體功能維持最為主要的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，也是中樞膽堿能神經(jīng)元存活所必需的一種因子，其中鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)已經(jīng)在臨床上運用，主要運用于多種神經(jīng)損傷性疾病的治療[2-3]。本研究對我院收治的71例AD患者采取隨機分組方式，探討神經(jīng)生長因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療AD的臨床療效，并觀察藥物對患者血清IL-6、TNF-α水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2012-10—2014-10我院收治的阿爾茨海默病患者71例為研究對象，男32例，女39例；年齡60～86歲，平均(67.18±11.34)歲；病程6個月～5 a，平均(1.95±0.61)a。將71例患者按照隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，治療組36例，男15例，女21例；年齡(68.37±10.15)歲，病程(2.17±0.82)a。對照組35例，男17例，女18例；年齡(66.83±13.44)歲，病程(1.86±0.50)a。2組性別、年齡及病程方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入組與排除標準入組標準：(1)均符合NINCDS-ADRDA(美國國立神經(jīng)病學(xué)傳染病及中風(fēng)研究所與阿爾茨海默病相關(guān)協(xié)會)中關(guān)于AD輕、種度相關(guān)診斷標準[4]；(2)年齡≥60歲；(3)入組時患者均采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)進行測試，得分12～24分；(4)患者入組前其伴發(fā)病狀況保持穩(wěn)定；(5)入組患者均自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心血管、肝、腎、肺及造血系統(tǒng)等嚴重疾??；(2)為血管性癡呆或由于各種物理、化學(xué)因素及顱內(nèi)占位性病變所引起的癡呆；(3)長期吸毒、嗜酒及濫用抗精神病藥物而不能夠準確評估認知功能的患者；(4)入組前2周內(nèi)服用過促智藥物的患者，包括中藥、西藥；(5)過敏體質(zhì)患者。

1.3治療方法對照組給予鹽酸多奈哌齊片口服，藥物起始劑量為5 mg/d，服用4周后劑量改為10 mg/d，連續(xù)治療24周。治療組在服用鹽酸多奈哌齊基礎(chǔ)上給予mNGF肌內(nèi)注射，維持劑量為30 μg/d，連續(xù)治療24周。

1.4觀察指標

1.4.1臨床療效：采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)以及日常生活活動能力量表(ADL)對患者進行評分。臨床療效評定參考文獻[5]標準進行：顯效：患者治療后臨床癥狀以及體征均完全消失，MMSE評分上升5分及以上，患者能夠靈敏地回答出簡單的問題，且能夠進行簡單的生活自理；有效：患者治療后臨床癥狀以及體征有所緩解，MMSE評分上升2～4分，存在一定的意識障礙，基本能夠回答簡單問題，且生活基本能夠自理；無效：患者治療后癥狀及體征無變化，MMSE評分上升不足1分，甚至表現(xiàn)出癡傻癥狀，生活完全無法自理?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2血清IL-6、TNF-α變化：比較2組患者治療前后血清IL-6、TNF-α變化情況，血清IL-6、TNF-α水平檢測采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)，檢測試劑盒購于上海通蔚科技有限公司，操作嚴格按照說明書進行。

1.4.3安全性評價：治療前后對患者進行常規(guī)體檢，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢測、肝腎功能以及心電圖檢查，并記錄2組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1臨床療效治療24周后，2組總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組療效比較　[n(%)]

2.22組治療前后MMSE、ADL評分變化治療前2組患者MMSE、ADL評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者MMSE、ADL評分均較治療前顯著改善，且治療組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2～3。

表2　2組治療前后MMSE評分變化，分)

表3　2組治療前后ADL評分變化，分)

2.32組治療前后IL-6、TNF-α變化治療前2組患者血清IL-6、TNF-α水平無顯著性差異(P<0.05)，治療后2組患者血清IL-6、TNF-α水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且治療后治療組血清IL-6、TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表4～5。

表4　2組治療前后IL-6變化情況

表5　2組治療前后TNF-α變化比較

2.4安全性分析2組治療前后肝腎功能、心電圖等相關(guān)檢查均未出現(xiàn)異常，治療組治療期間共出現(xiàn)3例惡心、嘔吐；對照組治療期間出現(xiàn)2例食欲下降，1例腹瀉，2例惡心、嘔吐；2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3討論

阿爾茨海默病(AD)是一種不可逆的腦部慢性退行性病變，關(guān)于AD的發(fā)病機制，目前尚未明確，發(fā)病率高、療效不佳且患者預(yù)后差是AD突出的臨床特點，患者起病后生活質(zhì)量逐漸下降，給家庭以及社會帶來嚴重的負擔(dān)，成為社會以及醫(yī)學(xué)方面嚴峻的問題之一[6]。關(guān)于AD發(fā)病機制有多種假說，其中大部分學(xué)者認為中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)在學(xué)習(xí)以及記憶等活動當(dāng)中均起到重要的作用，因此AD的發(fā)病可能與機體內(nèi)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏有關(guān)。鹽酸多奈哌齊能夠有效抑制中樞神經(jīng)元內(nèi)乙酰膽堿的水解，進而可增加體內(nèi)乙酰膽堿的生理活性，是臨床上運用較為廣泛的一種治療AD藥物[7]。

神經(jīng)生長因子(NGF)具有促進外周神經(jīng)元以及中樞神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化等作用的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子，對于顱腦損傷患者功能的恢復(fù)具有顯著的療效[8]，但是對于神經(jīng)生長因子在AD中的應(yīng)用研究，目前相關(guān)報道較少。mNGF是從小鼠頜下腺所提取純化出的一種神經(jīng)生長因子，mNGF能夠有效抑制毒性氨基酸釋放，增加膽堿能神經(jīng)元的活性以及功能，同時抑制神經(jīng)元細胞的凋亡，從多途徑作用而改善患者認知，為AD的治療帶來了新的希望[9]。本結(jié)果顯示，治療組臨床療效、MMSE及ADL改善情況均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明兩種藥物聯(lián)合使用，對于患者的認知功能、生活能力等方面均有較好的臨床療效，與鹽酸多奈哌齊單獨運用比較，兩種藥物聯(lián)合運用能夠獲得更高的收益，表明兩種藥物從不同的作用機制方面協(xié)同互補，從而更加有利于AD的治療，同時兩藥聯(lián)合，患者耐受性較好、安全性高。研究顯示[10]，AD患者體內(nèi)存在強烈的炎癥反應(yīng)，患者腦內(nèi)IL-6、TNF-α水平顯著升高已經(jīng)得到研究者證實，但是對于其具體的作用機制仍然有待進一步的研究，有學(xué)者認為[11]，腦內(nèi)高水平的IL-6可能導(dǎo)致機體顳葉、海馬、額葉皮質(zhì)以及頂葉等認知功能相關(guān)區(qū)域出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元退化現(xiàn)象；同時，高水平IL-6還可能導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)通路功能受損。本研究顯示，治療組和對照組治療后血清IL-6、TNF-α水平均顯著降低(P<0.05)，而治療組患者降低程度顯著高于對照組(P<0.05)，表明鹽酸多奈哌齊對AD的治療可能與抑制炎性因子的表達有關(guān)，而神經(jīng)生長因子與鹽酸多奈哌齊聯(lián)合運用，對炎性因子的表達抑制作用更加明顯，減輕炎性因子對機體的破壞作用，從而延緩患者病情進程，改善患者認知功能，并提高患者日常生活能力。

綜上所述，神經(jīng)生長因子聯(lián)合鹽酸多奈哌齊能夠有效改善阿爾茨海默病患者的認知功能以及日常生活能力，用藥安全可靠，其作用可能與顯著抑制患者炎性因子的表達有關(guān)。

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(收稿2015-07-20)

The effects of nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer disease and on serum inflammatory factor levels

YangQingyun

ChaoyangHospitalofChanchengDistrictofFoshanCity，F(xiàn)oshan528000，China

【Abstract】Objective To investigate the effects of nerve growth factor combined with donepezil on Alzheimer's disease and on serum inflammatory factor levels. Methods Seventy-one cases with Alzheimer's disease from October 2010 to October 2012 in our hospital were randomly divided into treatment group (36 cases) and control group (35 cases). Then donepezil hydrochloride was given to patients in the control group and the treatment group received nerve growth factor on the basis of the control group for 24 weeks. The clinical efficacy and the levels of serum IL-6， TNF-α of both two groups were compared before and after treatment. Result After 24-week treatment， the total effective rate was 94.44% in treatment group and 74.29% in control group， and the difference was statistically significant (P<0.05)； Before treatment， there were no significant differences in terms of MMSE and ADL scores between the two groups， after treatment which were significantly improved in the two groups (P<0.05)， especially in the treatment group that got higher scores than the control group (P<0.05)； No significant differences were found in serum IL-6 and TNF- levels between the two groups before treatment (P>0.05)， after treatment which were significantly lower than those before treatment (P<0.05)， and serum IL-6 and TNF- levels in the treatment group were significantly lower than those in the control group (P<0.05). Conclusion Nerve growth factor combined with donepezil hydrochloride can effectively improve cognitive function and activities of daily living (ADL) in Alzheimer's disease patients with reliable safety. Its role may be related to obviously inhibit the expression of inflammatory factors.

【Key words】Nerve growth factor； Donepezil； Alzheimer's disease； Inflammatory factor

基金項目：佛山市醫(yī)學(xué)類科技攻關(guān)項目(2014AB00360)

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)09-0008-03