趙昊云，張　承， 楊林東 綜述，吳元赭 審校

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·綜述·

卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移診療進(jìn)展

趙昊云，張承， 楊林東 綜述，吳元赭 審校

210002江蘇南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院婦產(chǎn)科

[摘要]隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，卵巢癌患者的生存期較以前明顯延長，因此，晚期卵巢癌轉(zhuǎn)移至腦也較以前明顯增多，本文主要綜述晚期卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的高危因素、臨床癥狀、診斷、治療及預(yù)后情況。

[關(guān)鍵詞]卵巢癌；腦轉(zhuǎn)移；診斷；治療

大多數(shù)被確診的晚期卵巢上皮漿液性癌患者，其5年生存期的占比不到50%[1]，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方法包括減瘤術(shù)及術(shù)后化療[2]，最常用的化療方案是鉑類和紫杉醇，此化療方案的反應(yīng)率高達(dá)80%，對晚期卵巢癌患者的反應(yīng)率達(dá)到40%～60%，晚期卵巢癌的轉(zhuǎn)移主要發(fā)生于腹腔和淋巴結(jié)，血行轉(zhuǎn)移也有可能，但是比較少見，特別是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者更是少見。腦作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要器官，腦轉(zhuǎn)移瘤有獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療關(guān)乎患者的生存質(zhì)量，現(xiàn)將卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，希望提高婦科腫瘤醫(yī)師對其認(rèn)識(shí)，從而提高診治水平。

1卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移高危因素與臨床表現(xiàn)

1.1高危因素卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率較低，這說明只有存在一定高危因素的患者才可能發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，根據(jù)近年來報(bào)道的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危因素包括以下幾個(gè)方面:① 與卵巢癌的病理學(xué)類型有關(guān)。在卵巢的腦轉(zhuǎn)移病理分型中，漿液性囊腺癌占58.9%，其次是透明細(xì)胞腺癌及子宮內(nèi)膜樣腺癌，分別占12.5%，10.7%[3]。Sehouli等[4]進(jìn)行一項(xiàng)多中心回顧性研究，收集了1981-2008年4277例卵巢癌患者的病例資料，發(fā)現(xiàn)有74例患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移，其中有53例患者是漿液性卵巢癌，占71.6%；②與卵巢癌的FIGO(The International Federation of Gynecology and Obstetrics)分期及組織學(xué)分級密切相關(guān)。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[5]，F(xiàn)IGO Ⅲ～Ⅵ期和組織學(xué)2～3級的卵巢癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；③多藥耐藥基因-1(multidrug resistance gene-1 MDR-1)的過表達(dá)是導(dǎo)致卵巢癌腦轉(zhuǎn)移重要因素。多項(xiàng)研究[6]表明可以通過檢測MDR-1來預(yù)測卵巢癌是否會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；④血清中CA125水平的持續(xù)升高與卵巢癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，2009年Chen等[7]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者在治療前血清中CA125的平均水平>35 U/mL，然而并沒有學(xué)者推薦通過檢測CA125水平來預(yù)測卵巢癌是否有可能腦轉(zhuǎn)移。

1.2卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率及臨床表現(xiàn)卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移各家統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率略有不同， Stein等[8]稱上皮類卵巢癌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移為4.5%。1991-2000年患者統(tǒng)計(jì)中腦轉(zhuǎn)移的患者占同期上皮類卵巢癌患者數(shù)的4.32%(7/162)[9]。Kolomainen 等[10]回顧了Royal Marsden 醫(yī)院1980-2000年收治的3690患者中有18例發(fā)生卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移。

卵巢癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)與其他腫瘤發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)一樣，根據(jù)近幾年的國內(nèi)外臨床研究發(fā)現(xiàn)大約40%～50%的腦轉(zhuǎn)移患者的首發(fā)癥狀是頭痛，還有些患者表現(xiàn)為情緒和行為的異常，甚至偏癱、失語、眩暈、共濟(jì)失調(diào)、肢體感覺異常等癥狀，由于腦轉(zhuǎn)移一般為多發(fā)病灶，因此患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)幾種不同的臨床癥狀。有研究表明[11]病變主要累及顳葉，其次為枕葉、頂葉、額葉，也有部分患者轉(zhuǎn)移至小腦，很少有累及腦膜的。

2卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移的診斷

卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移診斷主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，一旦患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)侵犯癥狀，應(yīng)在隨訪及治療過程中注意行相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查。隨著影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移的診斷更加簡便易行，主要通過CT、MRI，還有PET/CT。有文獻(xiàn)[12]提到MRI檢查優(yōu)于CT，它可以明確分出腦轉(zhuǎn)移瘤，而不是其他腦部疾病，例如腦卒中。 PET/CT檢查要比其他兩種檢查昂貴， 而且一般腦轉(zhuǎn)移瘤患者的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，因此此項(xiàng)檢查不作為首選。

3卵巢癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療及預(yù)后

3.1卵巢癌合并腦轉(zhuǎn)移的治療方法

3.1.1手術(shù)+全腦放療在卵巢癌治療過程中，滿意的減瘤手術(shù)及敏感的化療是卵巢癌治療的主要手段。上述思想對卵巢癌合并腦轉(zhuǎn)移者同樣適用。卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的患者大多合并有顱外病灶，對于顱內(nèi)病灶的處理，結(jié)合病灶的數(shù)目、位置可以有不同的選擇。手術(shù)輔以放療是常見的選擇，對于沒有手術(shù)機(jī)會(huì)，放療也可以取得良好的治療效果。放療可以殺死顱內(nèi)隱匿細(xì)胞，也可以預(yù)防因手術(shù)造成的播散，或是直接作用不能切除的病灶，常作為術(shù)后的重要輔助治療手段。早期放療采取的主要方式即為全腦放療(whole brain radiation therapy, WBRT)。全腦放療操作簡單，使用普遍，一直扮演著重要的作用，它能緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長生存期。因此顱內(nèi)孤立病灶的推薦是手術(shù)+放療[13]。

3.1.2精確放療技術(shù)WBRT會(huì)引起患者認(rèn)知功能障礙[14]，因此為降低WBRT的不良反應(yīng)，人們試圖使用更為精確的放射治療技術(shù)，立體定向放射治療(stereotactic radiosurgery，SRS)應(yīng)運(yùn)而生，其療效對于1～3個(gè)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，WBRT+SRS相對于WBRT來說有更好的臨床結(jié)果[15-16]。 而且一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧研究[17]，證實(shí)了SRS治療腦轉(zhuǎn)移具有較好的療效，病灶受量足，正常細(xì)胞殺傷小，使得其有取代WBRT的趨勢，不僅在多病灶不能切除時(shí)應(yīng)用，在孤立病灶的應(yīng)用甚至和手術(shù)切除效果相當(dāng)。伽馬刀(the Gamma Knife，GK)、射波刀等作為立體放射治療最新技術(shù)的代表，為顱內(nèi)多發(fā)的大的病灶提供了分割治療的優(yōu)勢[18]。

3.1.3化療的作用化療在晚期復(fù)發(fā)卵巢癌中的作用意義重大，但在卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移治療中的作用一直存在爭議。既往認(rèn)為血腦屏障的存在，阻礙了化療藥物(順鉑)的進(jìn)入，但是隨著多次化療對血腦屏障的破壞，放療期間血腦屏障的開放、化療藥物的進(jìn)步及對顱外病灶的控制，化療作為顱內(nèi)治療的輔助，在患者全身其他病灶的治療中的確有一定的作用。1983-2004年17例卵巢癌腦轉(zhuǎn)移的患者回顧性研究[19]提示：WBRT+化療較單純WBRT效果更好。

3.1.4多模式治療綜上所述，將卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移患者根據(jù)具體情況：如按腦轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、位置、患者的一般情況等進(jìn)行分類，可以行手術(shù)治療者行手術(shù)輔以術(shù)后全腦放療或者輔以放化療[20]，不能手術(shù)者可以行立體放射治療等精確放療輔以全腦放療或放化療，都可以提高患者的生存質(zhì)量，多模式的治療優(yōu)勢凸顯。

3.2卵巢癌合并腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后總體較差，但是通過治療，一部分患者可以獲益，卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移患者晚期(Ⅲ～Ⅳ期)癌占80%，組織分化差占68%。組織分化差及中晚期卵巢癌患者占了腦轉(zhuǎn)移的絕大多數(shù)?；颊叩囊话闱闆r、腦轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目、是否合并顱外病灶、治療模式及順鉑是否敏感等是影響預(yù)后的因素。

4新動(dòng)向

近年來的研究發(fā)現(xiàn)了乳腺癌基因1/2(breast cancer1/2，BRCA-1/2)突變在遺傳性卵巢癌中的作用。BRCA-1/2功能缺失在卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移中有所體現(xiàn)[21-22]。早期有乳腺癌的卵巢癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[23]。上述發(fā)現(xiàn)提示我們在BRCA1/2突變的卵巢癌患者中應(yīng)更加注意提防腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生。針對腦部轉(zhuǎn)移腫瘤和原發(fā)灶的基因組測序比較發(fā)現(xiàn)：腦的不同轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的腫瘤在基因上表現(xiàn)出異質(zhì)性，為個(gè)體化治療提供一種思路[24]。

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(本文編輯：黃攸生)

通訊作者：吳元赭，E-mail:wuzhe860103@sina.com

[中圖分類號]R737.31

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.022

(收稿日期：2015-11-03；修回日期:2016-01-12)

引用格式：趙昊云，張承， 楊林東,等.卵巢癌的腦轉(zhuǎn)移診療進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(2):180-181,208.