陳　琪,施　輝,戴立彬,程　祺,李　寧,徐樂平,宋梓祥

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·論著·

氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質(zhì)量、血漿神經(jīng)肽Y及瘦素影響的研究

陳琪1,施輝2,戴立彬3,程祺3,李寧1,徐樂平1,宋梓祥3

1. 213003江蘇常州,解放軍102醫(yī)院精神二科;2. 325000浙江溫州，解放軍113醫(yī)院118臨床部；3. 213003江蘇常州，解放軍102醫(yī)院少兒行為醫(yī)學(xué)科

[摘要]目的分析比較氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質(zhì)量、血漿神經(jīng)肽Y及瘦素的影響。方法采用隨機數(shù)表法，將60例符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者分為氯氮平組和齊拉西酮組， 每組各30例，分別接受氯氮平和齊拉西酮治療，于治療前、治療第3、6周末，測定2組的體質(zhì)量、血漿神經(jīng)肽Y和瘦素水平。結(jié)果① 氯氮平組治療第3、6周末體質(zhì)量和神經(jīng)肽Y水平均顯著高于治療前，治療第6周末瘦素水平顯著高于治療前(均P<0.05)；齊拉西酮組治療第3、6周末體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；② 氯氮平組和齊拉西酮組體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素水平在組別×?xí)r間上存在明顯的交互作用；③ 氯氮平組治療3周和6周末體質(zhì)量的變化(△體質(zhì)量)與神經(jīng)肽Y的變化(△神經(jīng)肽Y)呈明顯正相關(guān)(r分別為0.662與0.495,均P<0.05)；④ 逐步回歸分析顯示，氯氮平組△神經(jīng)肽Y進入以△體質(zhì)量為因變量的回歸方程，3周末△神經(jīng)肽Y可以解釋△體質(zhì)量變異的41.9%，6周末△神經(jīng)肽Y仍可以解釋△體質(zhì)量變異的21.8%。結(jié)論與齊拉西酮比較，氯氮平顯著增加了精神分裂癥患者的體質(zhì)量，而神經(jīng)肽Y的變化可能是氯氮平導(dǎo)致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的機制之一。

[關(guān)鍵詞]氯氮平;齊拉西酮;神經(jīng)肽Y;瘦素;精神分裂癥

體重增加是大多數(shù)抗精神病藥物常見的不良反應(yīng)之一[1]，不同抗精神病藥物導(dǎo)致體重增加的程度也不盡相同，具體機制目前仍不十分清楚。神經(jīng)肽Y和瘦素被認(rèn)為是機體重要的食欲調(diào)控因子，與肥胖的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)[2-3]?？咕癫∷幬镏委熯^程中，血漿中神經(jīng)肽Y和瘦素水平的變化有可能是精神分裂癥患者體質(zhì)量增加的始動因素。本研究比較氯氮平和齊拉西酮這兩種抗精神病藥物對體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素的影響，并進一步分析體質(zhì)量的增加與血漿中神經(jīng)肽Y和瘦素變化的關(guān)系，以期為闡明精神分裂癥患者治療過程中體質(zhì)量的增加提供參考。

1對象與方法

1.1對象為2011年12月-2013年12月在我院連續(xù)住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：① 符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②人院前未接受過抗精神病藥治療或停藥>4周；③ 體質(zhì)量指數(shù)在正常范圍(18～24 kg/m2)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重軀體疾病、內(nèi)分泌疾病、精神活性物質(zhì)依賴。共60例，其中男39例，女21例；年齡18～58歲；病程0．4～11．5年。采用隨機數(shù)表法分為氯氮平組和齊拉西酮組。氯氮平組：共30例，其中男18例，女12例；年齡18～56 (34.5±11.3)歲；體質(zhì)量46～76(65．8±3.1)kg；病程0．3～11．0 (4．5±3．2)年。齊拉西酮組：共30例，其中男21例，女9例；年齡22～58 (32.9±9.8)歲；體質(zhì)量49～72(67.3±2.8)kg；病程0．5～11．5 (5.1±3.2)年。兩組患者性別、年齡、病程、體質(zhì)量等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。全部受試者均對本研究知情同意并簽署知情同意書，并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1藥物治療氯氮平組起始劑量25～50 mg/d，常規(guī)加量，2周內(nèi)達治療劑量250～400 (332±53)mg/d；齊拉西酮組起始劑量40 mg/d，餐時服用，常規(guī)加量，2周內(nèi)達治療劑量80～160 (133±28)mg/d。兩組均接受單一抗精神病藥治療，療程6周。研究期間，采用本院統(tǒng)一普食標(biāo)準(zhǔn)，避免使用其他可能影響體質(zhì)量的藥物，每周核對并記錄服藥量。

1.2.2體質(zhì)量測定分別于治療前、治療第3、6周末，于晨6：00測定空腹體質(zhì)量，體質(zhì)量變化(△體質(zhì)量)=治療后體質(zhì)量-治療前體質(zhì)量。

1.2.3生化指標(biāo)檢測分別于治療前，治療第3、6周末，于晨6：00抽取空腹肘靜脈血6 mL(EDTA抗凝管及普通管各3 mL)分離后置于-20℃低溫冰箱保存。采用放射免疫法測定血漿神經(jīng)肽Y和血清瘦素水平(北京普爾生物科技有限公司)。神經(jīng)肽Y變化(△神經(jīng)肽Y)=治療后神經(jīng)肽Y濃度一治療前神經(jīng)肽Y濃度；瘦素變化(△瘦素)=治療后瘦素濃度-治療前瘦素濃度。

2結(jié)果

2.1兩組藥物治療后體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素變化的比較氯氮平組治療3、6周末時，體質(zhì)量和神經(jīng)肽水平Y(jié)均高于治療前(P<0.05，表1)；治療第6周末瘦素水平高于治療前(P<0.05)，治療第3周末瘦素則與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。齊拉西酮組治療第3、 6周末時，體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素，均存在組別×?xí)r間的交互作用(P<0.05)。

2.2氯氮平組體質(zhì)量變化與神經(jīng)肽Y和瘦素水平變化的相關(guān)分析治療3周和6周末體質(zhì)量的變化與神經(jīng)肽Y水平的變化呈明顯正相關(guān)(r分別為0.662與0.495,P<0.05);治療3周和6周末體質(zhì)量的變化與瘦素水平的變化相關(guān)性不明顯(r分別為0.247與0.081,P>0.05)。

2.3神經(jīng)肽Y和瘦素水平變化對體質(zhì)量影響的逐步回歸分析分別以氯氮平組3周末和6周末△體質(zhì)量為因變量，以對應(yīng)時間段△神經(jīng)肽Y和△瘦素為自變量，進行逐步回歸分析(變量選入標(biāo)準(zhǔn)為0.01，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.05)。結(jié)果顯示：△神經(jīng)肽Y均進入以體質(zhì)量差值為因變量的回歸方程，3周末△神經(jīng)肽Y可以解釋△體質(zhì)量變異的41.9%，6周末△神經(jīng)肽Y仍可以解釋△體質(zhì)量變異的21.8%；△瘦素未能進入回歸方程。

3討論

研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者中代謝綜合征的患病率明顯高于普通人群[4-5]。Mc Evoy等[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物治療過程中入組的1460例精神分裂癥患者，有686例達到代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。我國張本等[7]研究發(fā)現(xiàn)， 153例伴發(fā)有代謝綜合征患者中有129例伴發(fā)肥胖，占代謝綜合癥人數(shù)的84.3%。精神分裂癥患者伴發(fā)代謝綜合征，與患者的遺傳、生活方式、飲食習(xí)慣、藥物治療等都有一定的關(guān)聯(lián)[8]。

抗精神病藥物氯氮平、奧氮平、利培酮和舒必利等均可引起精神分裂癥患者體質(zhì)量不同程度的增加。Wu等[9]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，氯氮平對體質(zhì)量的影響最大，導(dǎo)致代謝異常的風(fēng)險更大，相比較齊拉西酮則對精神分裂癥患者的體質(zhì)量影響較小[10-11]。Lamberti等[12]對93例氯氮平治療的精神分裂癥患者進行6個月的觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有50例(53.8%)符合代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究發(fā)現(xiàn)，氯氮平治療過程中精神分裂癥患者體質(zhì)量有明顯的增加，而齊拉西酮治療過程中體質(zhì)量變化不明顯，該結(jié)論與既往研究一致。氯氮平可能是作用于5-羥色胺、組胺、等受體，使攝食中樞功能紊亂而導(dǎo)致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加[13]。

神經(jīng)肽Y由下丘腦弓狀核神經(jīng)元分泌和產(chǎn)生，在體質(zhì)量調(diào)解中起著關(guān)鍵性作用，中樞和外周血神經(jīng)肽Y的升高與體質(zhì)量的增加有關(guān)[14]。神經(jīng)肽Y通過與瘦素等與代謝有關(guān)的神經(jīng)肽相互作用，共同調(diào)節(jié)能量平衡及體質(zhì)量。長期在腦室中給予神經(jīng)肽Y，可導(dǎo)致多食、體質(zhì)量增加[15]。瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌，可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體直接結(jié)合，調(diào)節(jié)攝食行為和體質(zhì)量平衡；瘦素亦可通過抑制食欲、增加能量消耗、抑制脂肪合成等途徑調(diào)節(jié)機體脂肪沉積，能負(fù)向調(diào)節(jié)神經(jīng)肽Y mRNA的表達[16]，通過抑制神經(jīng)肽Y的釋放來抑制食欲和控制攝食行為，引起體質(zhì)量下降[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物治療過程中患者體質(zhì)量的增加和神經(jīng)肽Y及瘦素的變化有相關(guān)性，患者體內(nèi)神經(jīng)肽Y和瘦素的變化有可能是體質(zhì)量增加的影響因素[18-19]。本研究顯示,氯氮平組治療第3周末體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y有明顯升高，體質(zhì)量的增加與神經(jīng)肽Y的變化有明顯相關(guān)，△神經(jīng)肽Y可以解釋△體質(zhì)量變異的41.9%；治療第6周末體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素都有明顯升高，體質(zhì)量的增加與神經(jīng)肽Y的變化有明顯相關(guān)性，△神經(jīng)肽Y仍可以解釋△體質(zhì)量變異的21.8%；治療第3周和第6周末，瘦素的變化與體質(zhì)量的增加無明顯相關(guān)性。由此可見，氯氮平治療過程中神經(jīng)肽Y的變化有可能是患者體質(zhì)量增加的內(nèi)在因素之一，瘦素的變化可能是機體適應(yīng)性調(diào)節(jié)的結(jié)果，短時間內(nèi)其作用效果沒能夠顯現(xiàn)出來，但具體作用機制有待進一步研究。

綜上所述，給予氯氮平治療的精神分裂癥患者體質(zhì)量有明顯的增加，同時血漿中神經(jīng)肽Y和瘦素水平也隨著升高，神經(jīng)肽Y的變化與體質(zhì)量的增加有明顯的相關(guān)性，神經(jīng)肽Y的變化有可能是患者體質(zhì)量增加的內(nèi)因之一。與氯氮平相比較，齊拉西酮對精神分裂癥患者體質(zhì)量、神經(jīng)肽Y和瘦素影響較小。本研究結(jié)果也提示，在氯氮平治療過程中，應(yīng)加強體質(zhì)量監(jiān)測，同時加強健康宣教、運動等以減少肥胖的發(fā)生[20-21]。

【參考文獻】

[1]De Hert M,Detraux J,van Winkel R,et al. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs[J]. Nat Rev Endocrinol, 2012,8(2): 114-126.

[2]Polyzos SA,Kountouras J,Zavos C,et al. The potential adverse role of leptin resistance in nonalcoholic fatty liver disease: a hypothesis based on critical review of the literature[J]. J Clin Gastroenterol, 2011, 45(1): 50-54.

[3]Mercer RE，Chee MJ，Colmers WF．The role of NPY in hypothalamic mediated food intake[J]．Front Neuroendocrinol,2011,32(4):398-415．

[4]Pramyothin P,Khaodhiar L. Metabolic syndrome with the atypical antipsychotics [J]. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2010, 17(5): 460-466.

[5]Das C,Mendez G,Jagasia S, et al. Second-generation antipsychotic use in schizophrenia and associated weight gain: a critical review and meta-analysisof behavioral and pharmacologic treatments[J]. Ann Clin Psychiatry, 2012, 24(3): 225-239.

[6]Mc Evoy JP，Meyer JM，Goff DC, et al．Prevalence of the metabolic syndrome in patients with schizophrenia：baseline results from the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness(CATIE) schizophrenia trial and comparison with national estimates from NHANESIII[J]．Schizophr Res,2005,80(1):19-32．

[7]張本,王豐,王學(xué)義,等．精神分裂癥患者伴發(fā)代謝綜合征的相關(guān)因素[J]．中國心理衛(wèi)生雜志,2006,20(10):661-664．

[8]陳劍華,劉登堂,李巖,等.氯氮平與代謝綜合征的研究進展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2010,30(11):1424-1427.

[9]Wu RR，Zhao JP，Liu ZN，et al．Effects of typical and atypical antipsychotics on glucose-insulin homeostasis and lipid metabolism in first-episode schizophrenia[J]. Psychopharmacology(Berl),2006,186(4):572-578．

[10]王恩霞,劉元華,李彩芳,等.非典型抗精神病藥物對精神分裂癥患者體重、糖脂代謝的影響[J].中國民康醫(yī)學(xué),2013,25(23):19-21.

[11]劉朝軍,田素贏,宋光云,等.齊拉西酮對精神分裂癥患者體質(zhì)量、血糖和泌乳素的影響[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2009,9(1):50-52.

[12]Lamberti JS，Olson D，Crilly JF,et al．Prevalence of the metabolic syndrome among patients receiving clozapine[J]．Am J Psychiatry,2006,163(7):1273-1276．

[13]Reynolds GP，Kirk SL．Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment-pharmacological mechanisms[J]. Pharmacol Ther,2010,125(1):169-179．

[14]Supranowicz P，Wysocki MJ，Car J，et al．The risk of over-weight and obesity in chronic diseases among Warsaw inhabit ants measured by self-reported method[J]． Rocz Panstw ZaklHig，2013,64(2)：197-203．

[15]Zhang I ，Yagi M，Herzog H．The role of NPY and ghrelin in anorexia nervosa[J]．Curr Pharm Des，2012，18(22)：4766-4778.

[16]Nam SY，Kratzsch J，Kim KW,et al．Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of leptin,NPY,and alpha-MSH in obese women and their relationship to negative energy balance[J]. J Clin Endocrinol Metab,200l,86(10):4849-4853.

[17]Shintani M, Ogawa Y，Ebihara K,et al．Ghrelin，an endogenous growth hormone secretagogue，is a novel orexigenic peptide that antagonizes leptin action through the activation of hypothalamic neuropeptide Y/Y1 receptor pathway[J]. Diabetes,2001,50(2): 227-232.

[18]汪衛(wèi)華,趙漢清,王煥林,等.氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇對首發(fā)精神分裂癥患者血漿瘦素的影響[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2008,17(2):138-140.

[19]宋梓祥,陳琪,徐樂平,等.氯氮平與氟哌啶醇對精神分裂癥患者體質(zhì)量和神經(jīng)肽Y及瘦素的影響[J].中華精神科雜志,2012,45(6):331-334.

[20]王海林，楊揚，蔡東聯(lián).營養(yǎng)宣教對艦艇超重或肥胖官兵的影響[J].東南國防醫(yī)藥,2014,16(3):295-297.

[21]吳剛,董春霞,黃少南,等.運動療法對抗精神病藥物所致精神分裂癥患者糖代謝異常的干預(yù)研究[J].東南國防醫(yī)藥,2012,14(4):339-341.

(本文編輯：張仲書；英文編輯：王建東)

Effect of clozapine and ziprasidone on body weight, neuropeptide Y and leptin of schizophrenia patients

CHEN Qi1, SHI Hui2，DAI Li-bin3,CHENGQi3,LINing1,XULe-ping1,SONGZi-xinag3

1.DepartmentofPsychiatry，102HospitalofPLA，Changzhou,Jinagsu213003，China; 2. 118ClinicalBranch, 113HospitalofPLA,Wenzhou,Zhejiang325000,China; 3.DepartemntofAdolescenceandChild’sBehavioralMedicine, 102HospitalofPLA,Changzhou,Jiangsu213003,China

[Key words]clozapine; ziprasidone; neuropeptide Y; leptin; schizophrenia

[Abstract]ObjectiveTo analyze and compare the effect of clozapine and ziprasidone treatment on body weight, neuropeptide Y and leptin in schizophrenics. Methods60 patients who were eligible for the Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders in China(3rd edition) were assigned to Clozapine and Ziprasidone treatment group respectively (30 patients for each group). Body weight, neuropeptide Y and leptin level of both groups were measured at baseline, weekend 3 and weekend 6. Results①Both the body weight and plasma NPY level in clozapine group at weekend 3 and weekend 6 were significantly higher compared to the baseline, and leptin level was significantly higher at weekend 6 compared to baseline (P>0.05). The difference of body weight and plasma NPY, leptin level at each time point in ziprasidone group were not statistically significant compared to the baseline (P>0.05). ②There was significant interaction between groups and time of body weight, NPY, and leptin level in two groups. ③In clozapine group, the altering rate of body weight (△body weight) at weekend 3 and weekend 6 was positively correlated with that of NPY (△NPY) level (r=0.662,P<0.05;r=0.495,P<0.05). ④Stepwise regression analysis showed △plasma NPY of clozapine group entered to regression equation which the △body weight as dependent variable, and △plasma NPY can explain △body weight variance of 41.9% in 3 weekend, 21.8% in 6 weekend. ConclusionClozapine significantly increases body weight in schizophrenia patients compared with Ziprasidone, and the change of neuropeptide Y may be the intrinsic cause of body weight increasing of patients.

通訊作者：宋梓祥，E-mail:axiang952@sohu.com

[中圖分類號]R749.3

[文獻標(biāo)志碼]A

doi：10.3969/j.issn.1672-271X.2016.02.010

(收稿日期：2015-09-30；修回日期：2016-02-12)

引用格式：陳琪,施輝,戴立彬,等.氯氮平和齊拉西酮對精神分裂癥患者體質(zhì)量、血漿神經(jīng)肽Y及瘦素影響的研究[J].東南國防醫(yī)藥，2016,18(2):142-144,150.