賈金瑩

[摘要] 目的 探討華蟾素聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）的臨床效果。 方法 選取本院2010年1月～2012年6月收治的95例原發(fā)性HCC患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為聯(lián)合組和對(duì)照組。聯(lián)合組采用TACE+華蟾素治療，對(duì)照組采用單純TACE治療。比較兩組的近期療效、SF-36量表評(píng)分和T淋巴細(xì)胞功能水平。 結(jié)果 聯(lián)合組的總緩解率為44.90%，顯著高于對(duì)照組的34.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評(píng)分顯著高于治療前，MH評(píng)分顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評(píng)分顯著高于對(duì)照組治療后，MH評(píng)分顯著低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平顯著高于治療前和對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 華蟾素聯(lián)合TACE能夠明顯改善原發(fā)性HCC患者的細(xì)胞免疫功能，提高近期療效，改善生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝細(xì)胞癌；經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)；介入治療；生活質(zhì)量；細(xì)胞免疫

[中圖分類號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）03（b）-0052-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of cinobufagin combined with transhepatic arterial chemotherapy and embolization （TACE） in the treatment of primary hepatocellular carcinoma （HCC）. Methods 95 patients with primary HCC from January 2010 to June 2012 in our hospital were selected and randomly divided into the combination group and the control group.The combination group was treated with cinobufagin conbined with TACE，the control group was treated with TACE.The short-term efficacy，SF-36 scale score and the level of T lymphocyte function in the two groups was compared. Results The total remission rate in the combination group was 44.90%，which was higher than 34.78% in the control group，with significant difference （P<0.05）.The score of PF，RP，BP，GH，VT，SF and RE after treatment in the two groups was higher than that before treatment，the score of MH after treatment in the two groups was lower than that before treatment，with significant difference （P<0.05）.The score of PF，RP，BP，GH，VT，SF and RE after treatment in the combination group was higher than that in the control group after treatment，the score of MH after treatment in the combination group was lower than that in the control group after treatment，with significant difference （P<0.05）.The level of CD3，CD4 and CD4/CD8 after treatment in the combination group was higher than that before treatment and in the control group after treatment，with significant difference （P<0.05）. Conclusion Cinobufagin combined with TACE can significantly improve immune cell function in primary HCC patients，enhance short-term effect and improve the quality of life.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma；Transhepatic arterial chemotherapy and embolization；Interventional therapy；Quality of life；Cellular immunity

原發(fā)性肝癌是非常常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，全世界每年新發(fā)病例約有60萬(wàn)，位于惡性腫瘤的第五位，而我國(guó)肝癌新發(fā)病例占全球新發(fā)病例的近一半。其主要病理類型為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細(xì)胞癌和混合性細(xì)胞癌，其中HCC占到了90%以上。HCC多在肝炎病毒感染導(dǎo)致肝硬化的基礎(chǔ)上產(chǎn)生，確診時(shí)大多處于中晚期，手術(shù)切除率低、預(yù)后差[1]。近年來(lái)，介入治療在HCC非手術(shù)治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，可以明顯改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。本研究旨在探討華蟾素聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）治療原發(fā)性HCC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院普外科2010年1月～2012年6月收治的95例原發(fā)性HCC患者作為研究對(duì)象，均經(jīng)臨床檢查、B超、CT、血清甲胎蛋白（AFP）和穿刺病理確診。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參與研究者均知情同意。所有患者均無(wú)手術(shù)適應(yīng)證，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，KPS評(píng)分>70分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，Child-Pugh分級(jí)1～2級(jí)，均有可測(cè)量的實(shí)體病灶。按照隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為聯(lián)合組（49例）和對(duì)照組（46例）。聯(lián)合組中，男29例，女20例；年齡42～78歲，平均（58.4±8.3）歲；腫瘤部位：右葉34例，左葉11例，多葉4例；Child-Pugh分級(jí)：1級(jí)15例，2級(jí)34例。對(duì)照組中，男27例，女19例；年齡38～79歲，平均（58.1±8.7）歲；腫瘤部位：右葉32例，左葉10例，多葉4例；Child-Pugh分級(jí)：1級(jí)11例，2級(jí)35例。兩組的年齡、性別、腫瘤部位和Child-Pugh分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予TACE，采用Seldinger法，穿刺股動(dòng)脈，插入導(dǎo)管至肝固有動(dòng)脈，造影條件下觀察導(dǎo)管到達(dá)腫瘤血管，此時(shí)經(jīng)導(dǎo)管注入順鉑（DDP）60 mg（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H37021358，批號(hào)：0906029）和氟尿嘧啶1000 mg（天津金耀氨基酸有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020959，批號(hào)：0908022），然后將阿霉素（ADM） 40 mg（山西普德藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H14023143，批號(hào)：090702）混入40%碘油5～20 ml的混懸液注射入導(dǎo)管。28 d為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期，兩次間隔8周。

聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予華蟾素注射液（安徽華潤(rùn)金蟾藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z34020273，批號(hào)：090821）20 ml，加入500 ml葡萄糖溶液中，靜脈滴注，1次/d，14 d為1個(gè)周期，治療4個(gè)周期，間隔14 d。

1.3 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2009年WHO實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)的新標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和惡化（PD），總緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用SF-36評(píng)分系統(tǒng)對(duì)生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括生理機(jī)能（physical functioning，PF）、生理職能（role-physical，RP）、軀體疼痛（bodily pain，BP）、一般健康狀況（general health，GH）、精力（vitality，VT）、社會(huì)功能（social functioning，SF）、情感職能（role-emotional，RE）和精神健康（mental health，MH）8個(gè)維度，每個(gè)維度分值為0～100分，分值越高，代表該維度受損越小，生活質(zhì)量越高。

1.5 T淋巴細(xì)胞免疫功能檢測(cè)

采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞CD3、CD4和CD4/CD8。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效的比較

2.2 兩組生活質(zhì)量評(píng)分的比較

兩組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評(píng)分顯著高于治療前，MH評(píng)分顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組治療后的PF、RP、BP、GH、VT、SF和RE評(píng)分顯著高于對(duì)照組治療后，MH評(píng)分顯著低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3 兩組T淋巴細(xì)胞功能水平的比較

聯(lián)合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平顯著高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對(duì)照組治療前后的CD3、CD4和CD4/CD8水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前的CD3、CD4和CD4/CD8水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。聯(lián)合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平顯著高于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

TACE是目前治療中晚期HCC的重要方法之一，其治療基礎(chǔ)是基于HCC和正常肝組織的血供差異。HCC血供的95%～99%來(lái)自于肝動(dòng)脈，而正常肝組織血供的70%～75%則來(lái)自于門(mén)靜脈，肝動(dòng)脈血供僅占20%～25%[2-3]。在造影指導(dǎo)下，TACE能靶向阻斷HCC的動(dòng)脈血供，而不阻礙正常肝組織血供，并且在此過(guò)程中可以給予持續(xù)高濃度的化療藥物打擊腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞縮小、缺血性壞死，能夠明顯控制肝癌的生長(zhǎng)，提高生存率。目前，我國(guó)對(duì)于HCC進(jìn)行TACE的適應(yīng)證一般包括腫瘤小于肝體積的70%、多發(fā)結(jié)節(jié)性肝癌、門(mén)靜脈主干未完全栓塞、外科手術(shù)失敗、Child-Pugh分級(jí)1～2級(jí)、ECOG評(píng)分0～2分。

華蟾素是從蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的全皮提取所制，是我國(guó)自行研制的二類新藥，具有多種抗腫瘤作用，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的合成而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[2]，能夠抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[3]，抑制腫瘤血管的生成[4]，影響癌基因的表達(dá)等[5]。對(duì)于HCC，其具有抗乙型肝炎病毒的作用[5]，重要的一點(diǎn)是其可以增強(qiáng)HCC患者的細(xì)胞免疫功能，這可能是改善患者生活質(zhì)量的非常重要的原因之一。黃智芬等[6]采用西藥聯(lián)合華蟾素治療晚期原發(fā)性肝癌，與單純西藥相比，治療組治療后的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+及CD4+/CD8+顯著提高。杜志強(qiáng)等[7]采用氬氦刀聯(lián)合華蟾素和生脈注射液治療肝癌，并與單純氬氦刀比較，結(jié)果顯示，后者T淋巴細(xì)胞亞群CD3、CD4和CD4/CD8無(wú)明顯變化，而前者則明顯提高。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的總緩解率為44.90%，顯著高于對(duì)照組的34.78%，既肯定了單純TACE的作用，也證實(shí)了華蟾素可以抑制腫瘤生長(zhǎng)。SF-36量表適用于普遍人群的生活質(zhì)量評(píng)定，包括8個(gè)維度[8-9]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后的MH均下降，提示整個(gè)治療過(guò)程對(duì)患者的精神狀況造成了極大影響，但聯(lián)合組下降的程度要明顯小于對(duì)照組，提示華蟾素聯(lián)合TACE盡管不能使HCC患者的負(fù)性情緒得到好轉(zhuǎn)，但可以明顯抑制其進(jìn)一步惡化；除MH外，其他7個(gè)維度治療后的評(píng)分均得到顯著提高，提示患者的生活質(zhì)量得到了明顯改善，而聯(lián)合組的作用更優(yōu)。在細(xì)胞免疫功能方面，聯(lián)合組治療后的CD3、CD4和CD4/CD8水平明顯上升，而對(duì)照組幾乎無(wú)變化，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[10-15]，提示華蟾素能夠改善細(xì)胞免疫功能可能是治療原發(fā)性HCC和提高生活質(zhì)量的機(jī)制之一。

綜上所述，TACE聯(lián)合華蟾素能明顯改善原發(fā)性HCC患者的細(xì)胞免疫功能，提高近期療效，改善生活質(zhì)量。

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