呂　蔡，劉振湘，白志明

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科，海南?？凇?70208)

?

·基礎(chǔ)研究·

人前列腺癌組織中熱休克蛋白90、糖蛋白96的表達(dá)及意義

呂蔡，劉振湘，白志明

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院泌尿外科，海南海口570208)

摘要：目的研究人前列腺癌組織中熱休克蛋白90(HSP90)、糖蛋白96(gp96)的表達(dá)及其臨床意義。方法收集我院2010年4月至2014年4月間確診的前列腺癌組織標(biāo)本56例(其中新鮮組織16例)，同期入院的良性前列腺增生組織標(biāo)本25例(其中新鮮組織8例)作為對(duì)照組。同時(shí)收集每例患者完整的臨床病理資料。運(yùn)用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(qRT-PCR)和免疫組織化學(xué)(IHC)方法分別檢測(cè)前列腺癌和前列腺增生組織中HSP90、gp96在mRNA和蛋白水平的表達(dá)情況及其與患者臨床病理資料之間的相關(guān)性。結(jié)果前列腺癌組織中HSP90、gp96在mRNA水平(P<0.05)及蛋白水平(P<0.01)的表達(dá)均明顯高于良性前列腺增生組織，且HSP90與gp96表達(dá)兩者間存在關(guān)聯(lián)性(P<0.01)。結(jié)合患者臨床病理相關(guān)參數(shù)分析顯示，Gleason評(píng)分≥7分的中高危組與7分以下的低危組之間HSP90、gp96的陽(yáng)性表達(dá)率均有顯著差異(P<0.05)，且gp96的表達(dá)還與患者T分期密切相關(guān)(P<0.01)。但HSP90、gp96的表達(dá)與患者年齡、前列腺體積、血清tPSA值、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無(wú)關(guān)。結(jié)論前列腺癌組織中HSP90、gp96在mRNA和蛋白水平均明顯高表達(dá)，對(duì)于前列腺癌的發(fā)生發(fā)展可能起到促進(jìn)作用，可作為判斷前列腺癌惡性程度的指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：前列腺癌；熱休克蛋白90；糖蛋白96；良性前列腺增生

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象收集我院2010年4月至2014年4月間經(jīng)術(shù)后病理確診的前列腺癌新鮮組織16例和良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)新鮮組織8例，新鮮組織均在術(shù)后立即經(jīng)液氮處理后保存于-70 ℃冰箱備用。另在我院病理科收集具備完整臨床及病理相關(guān)資料的前列腺癌石蠟標(biāo)本40例和BPH石蠟標(biāo)本17例，所有石蠟標(biāo)本均經(jīng)病理科兩位醫(yī)師分別再次閱片證實(shí)病理結(jié)果，其中前列腺癌組患者年齡58～84歲，平均(73.2±8.5)歲；BPH組患者年齡56～81歲，平均(71.6±7.4)歲，兩組間年齡比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。前列腺癌組患者術(shù)前血清總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，tPSA)值在4.5～100 ng/mL之間，平均(32.6±24.7)ng/mL；患者術(shù)前均行了盆腔核磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)掃描協(xié)助臨床TNM分期(cTNM)。所有患者術(shù)前均未接受放、化療等相關(guān)治療。1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)取新鮮組織約100 mg勻漿后，按TrIzol試劑盒(TaKaRa,日本)說(shuō)明提取組織總RNA，并檢測(cè)RNA濃度及完整性。其中基因組DNA使用無(wú)Rnase的Dnase(ABI,美國(guó))去除。取2 μg RNA，按cDNA合成試劑盒 (Invitrogen，美國(guó))操作使用隨機(jī)引物反轉(zhuǎn)錄生成cDNA。待檢測(cè)基因HSP90、gp96以及內(nèi)參基因β-actin引物由上海生物工程公司合成，序列分別為：HSP90-F： 5′-CATAACGATGATGAGCAGTACGC-3′；HSP90-R：5′-GACCCATAGGTTCACCTGTGT-3′； gp96-F：5′-CCAGTTTGGTGTCGGTTTCTAT-3′； gp96-R：5′-CTGGGTATCGTTGTTGTGTT-TTG-3′； β-actin-F：5′-GACAGTGTTGTGGGTGTAGGT-3′； β-actin-R：5′-GCTAAGTGTGCTGGGGTCTT-3′。采用SYBRGreen 試劑盒(Roche, 美國(guó))對(duì)HSP90和gp96基因mRNA表達(dá)水平定量分析，PCR擴(kuò)增反應(yīng)條件如下：95 ℃ 30 s，95 ℃ 15 s，58 ℃ 15 s，72 ℃ 15 s，40個(gè)循環(huán)。每個(gè)樣本至少做3個(gè)重復(fù)，數(shù)據(jù)分析采用2-δδCT(RQ值)。

1.2.2免疫組織化學(xué)(immunohistochemistry，IHC)石蠟包埋的前列腺組織切片脫蠟水化，置于EDTA抗原修復(fù)液(pH9.0)中10 min進(jìn)行抗原修復(fù)，3%H2O210 min阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，分別加入鼠抗人HSP90單克隆抗體(Abcam，工作濃度1∶500)和兔抗人gp96多克隆抗體(Abcam，工作濃度1∶1 000)室溫濕盒孵育過(guò)夜，按照免疫組化試劑盒(武漢博士德生物公司)說(shuō)明書操作加入二抗及DAB顯色劑。PBS緩沖液代替一抗作為陰性對(duì)照。免疫組化結(jié)果分別由兩位病理醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行判定。每張切片隨機(jī)觀察計(jì)數(shù)5個(gè)高倍視野，取平均數(shù)，根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞的百分比打分：≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分；另根據(jù)顯色的強(qiáng)度打分：不著色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分，褐色為4分。將兩項(xiàng)積分相加：0～2分為陰性，3～5分為弱陽(yáng)性，6～8分為強(qiáng)陽(yáng)性，將≥3分歸為陽(yáng)性，便于統(tǒng)計(jì)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組數(shù)據(jù)之間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1前列腺癌組織中HSP90、gp96mRNA的表達(dá)qRT-PCR結(jié)果顯示，前列腺癌新鮮組織中HSP90、gp96mRNA的表達(dá)量均明顯高于BPH對(duì)照組，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2前列腺癌組織中HSP90、gp96蛋白的表達(dá)HSP90、gp96強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)在前列腺癌組織中呈棕褐色顆粒，多數(shù)彌漫性分布于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，少數(shù)定位于細(xì)胞膜。對(duì)照組BPH組織中也可見(jiàn)有部分陽(yáng)性表達(dá)(圖1)。前列腺癌組織中HSP90、gp96陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于BPH組織(P<0.01，表2)。

表2前列腺癌與BPH組織中HSP90、gp96的表達(dá)比較

組織例數(shù)HSP90陽(yáng)性陰性χ2值P值gp96陽(yáng)性陰性χ2值P值前列腺癌4029119.2020.00233712.3040.000BPH17512611

圖1HSP90、gp96在前列腺組織中的陽(yáng)性表達(dá)(×200)

A:前列腺癌組織HE染色;B:前列腺癌組織陰性對(duì)照;C:前列腺癌組織中HSP90陽(yáng)性表達(dá);D:前列腺癌組織中g(shù)p96陽(yáng)性表達(dá);E:BPH組織HE染色;F:BPH組織陰性對(duì)照;G:BPH組織中HSP90陽(yáng)性表達(dá);H:BPH組織中g(shù)p96陽(yáng)性表達(dá)。

2.3HSP90、gp96的表達(dá)與前列腺癌患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系將40例前列腺癌患者分別按照前列腺體積、年齡、血清tPSA值、Gleason評(píng)分、T分期以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等進(jìn)行分組比較。其中血清tPSA值位于灰區(qū)(4～10 ng/mL)的有17例、歸為一組，剩余23例歸為另一組，便于統(tǒng)計(jì)；另外根據(jù)術(shù)前盆腔MRI掃描結(jié)果，如發(fā)現(xiàn)有>1 cm的淋巴結(jié)判斷為伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，本組共發(fā)現(xiàn)10例患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)。結(jié)合免疫組化結(jié)果顯示，HSP90的陽(yáng)性表達(dá)與Gleason評(píng)分有關(guān)(P=0.036)，而gp96的陽(yáng)性表達(dá)與Gleason評(píng)分(P=0.008)、cT分期(P=0.007)均顯著相關(guān)，但兩者的表達(dá)率均與患者的年齡、前列腺體積、血清TPSA值、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3前列腺癌組織中HSP90、gp96表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)間的相關(guān)性分析(例)

2.4HSP90、gp96在前列腺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性40例前列腺癌石蠟組織中g(shù)p96的陽(yáng)性率達(dá)82.5%(33/40)；HSP90的陽(yáng)性表達(dá)率為72.5%(29/40)、兩者表達(dá)均陽(yáng)性的占67.5%(27/40)，兩者間有顯著相關(guān)性(P=0.004)。詳見(jiàn)表4。

表4前列腺癌組織中HSP90、gp96表達(dá)的相關(guān)性分析

HSP90gp96陽(yáng)性陰性合計(jì)χ2值P值陽(yáng)性272298.2120.004陰性6511合計(jì)33740

3討論

近年來(lái)我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率和檢出率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)[2]。對(duì)于早期前列腺癌患者可選擇根治性切除術(shù)，但多數(shù)患者確診時(shí)可能已處于前列腺癌中晚期，內(nèi)分泌治療(maximal androgen blockade，MAB)是其主要治療手段，大多患者經(jīng)過(guò)平均約24個(gè)月的緩解期后會(huì)進(jìn)展至去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)階段。針對(duì)CRPC 的治療目前仍非常棘手。免疫治療是繼傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療之后治療腫瘤性疾病的又一重要方法。腫瘤免疫治療研究的主要目標(biāo)是尋求腫瘤特異性抗原，進(jìn)而活化能特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的T細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤排斥反應(yīng)。HSP作為分子伴侶參與蛋白質(zhì)的合成、折疊、積聚、裝配、運(yùn)輸和降解，在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，HSP與腫瘤的生物學(xué)行為、細(xì)胞凋亡、耐藥性及腫瘤免疫反應(yīng)等相關(guān)[3]。

HSP可分為熱應(yīng)激蛋白(heat stress protein，HSP)和糖蛋白(glucose regulated protein，GRP)兩大類。HSP90是HSP家族成員中最活躍的分子伴侶之一，作為腫瘤細(xì)胞存活過(guò)程非常重要的分子伴侶，HSP90在多個(gè)癌基因相關(guān)通路中發(fā)揮重要作用，許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的正常功能發(fā)揮都依賴于HSP90。研究表明，HSP90在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移[4]。本研究通過(guò)收集臨床前列腺癌新鮮組織標(biāo)本，利用qRT-PCR方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與BPH對(duì)照組相比，前列腺癌組織中HSP90mRNA的表達(dá)量明顯升高。進(jìn)一步通過(guò)石蠟組織標(biāo)本驗(yàn)證了前列腺癌組織中HSP90蛋白的表達(dá)水平也顯著高于BPH組織，陽(yáng)性率達(dá)72.5%，與文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致。分析HSP90的陽(yáng)性表達(dá)與前列腺癌患者臨床病理資料的相關(guān)性顯示，Gleason評(píng)分≥7分的中高危組與7分以下的低危組之間HSP90陽(yáng)性表達(dá)率有顯著差異(P=0.036)，提示前列腺癌中HSP90的表達(dá)與Gleason評(píng)分密切相關(guān)，而Gleason評(píng)分是前列腺癌危險(xiǎn)度的重要預(yù)測(cè)因子，表明HSP90可能作為前列腺癌組織惡性行為改變的早期預(yù)測(cè)標(biāo)志物。另外HSP90的陽(yáng)性表達(dá)率兩組間按cT分期比較接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.06)，可能是本組例數(shù)相對(duì)較少有一定影響。已有研究報(bào)道HSP90抑制劑17-AGG可在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中抑制激素敏感性和激素難治性前列腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)[6]。且第二代HSP90抑制劑NVP-AUY922還可增加CRPC細(xì)胞對(duì)多西他賽化療的敏感性[7]。因此，HSP90有望成為前列腺癌診斷和治療的重要靶點(diǎn)[8]。

gp96，也稱為GRP94，屬于HSP中的糖調(diào)節(jié)蛋白，主要存在于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，且在物種間高度保守，是HSP90超家族成員之一。多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)，gp96的過(guò)表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如gp96通過(guò)促進(jìn)人雌激素受體2(HER2)的二聚化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖[9]；gp96還可通過(guò)抑制P53表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。研究發(fā)現(xiàn)gp96還與上皮性卵巢癌病理進(jìn)展密切相關(guān)[11]。筆者前期的研究也發(fā)現(xiàn)gp96在人腎癌細(xì)胞中也有高表達(dá)[12]。有關(guān)gp96在前列腺癌中的研究報(bào)道較少[13]。本研究qRT-PCR結(jié)果顯示，與BPH組織相比，人前列腺癌組織中g(shù)p96在mRNA水平(P=0.021)的表達(dá)明顯升高。進(jìn)一步通過(guò)IHC結(jié)果顯示，前列腺癌組織中g(shù)p96蛋白的表達(dá)水平也顯著高于BPH組織，陽(yáng)性率達(dá)82.5%。前列腺癌組織中g(shù)p96的高表達(dá)可能與腫瘤內(nèi)的多種基因變異，如癌基因突變、抑癌基因失活以及DNA損傷等內(nèi)環(huán)境紊亂有關(guān)，這些因素均可能誘導(dǎo)gp96在腫瘤中過(guò)表達(dá)。分析gp96的陽(yáng)性表達(dá)與前列腺癌患者臨床病理資料的相關(guān)性顯示，Gleason評(píng)分≥7分的中高危組與7分以下的低危組之間(P=0.008)、臨床分期cT1～2與cT3～4之間(P=0.007)gp96的陽(yáng)性表達(dá)率均有顯著性差異，gp96在中高危組和低危組的陽(yáng)性表達(dá)率分別為100%和68.2%；cT3～4組中g(shù)p96的陽(yáng)性表達(dá)率(95.8%)也明顯高于cT1～2組(62.5%)。提示前列腺癌組織中g(shù)p96的表達(dá)水平有望作為組織分化惡性程度以及是否進(jìn)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究結(jié)果還顯示前列腺癌患者中HSP90和gp96均有陽(yáng)性表達(dá)的占67.5%(27/40)，且兩者表達(dá)間具有顯著相關(guān)性(P=0.004)，提示HSP90和gp96在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中可能具有協(xié)同作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，作為分子伴侶的HSP家族，在腫瘤抗原的加工轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中存在接續(xù)呈遞現(xiàn)象[14]，即腫瘤抗原肽可能分別經(jīng)由HSP70、HSP90以及gp96的“鏈條式”呈遞過(guò)程后再與MHC-Ⅰ類分子結(jié)合，進(jìn)而活化效應(yīng)T細(xì)胞，產(chǎn)生針對(duì)腫瘤的特異性細(xì)胞免疫。目前針對(duì)前列腺癌中HSP-抗原肽呈遞鏈的機(jī)制研究報(bào)道較少，本研究結(jié)果為進(jìn)一步探討這一機(jī)制以及HSP90和gp96在前列腺癌免疫治療中的作用提供了一定的理論基礎(chǔ)。

綜合上述研究結(jié)果，我們認(rèn)為不論在mRNA水平還是在蛋白水平，前列腺癌組織中HSP90和gp96的高表達(dá)對(duì)于前列腺癌的發(fā)生發(fā)展均起到促進(jìn)作用，兩者的陽(yáng)性表達(dá)可作為判斷前列腺癌惡性程度的指標(biāo)，有望成為未來(lái)前列腺癌免疫治療的新靶點(diǎn)。本研究不足之處：①因患者術(shù)后生存期的隨訪資料不完善，未能探討HSP90和gp96的陽(yáng)性表達(dá)與前列腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性；②本研究結(jié)果中HSP90和gp96的表達(dá)與患者的年齡、前列腺體積、血清tPSA值以及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，可能與本研究入組病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。有待進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本量并結(jié)合體內(nèi)外相關(guān)實(shí)驗(yàn)深入探討HSP90和gp96在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-09-18修回日期：2015-11-10

基金項(xiàng)目:海南省國(guó)際科技合作項(xiàng)目(No：GJXM201108),海南省衛(wèi)生廳科研課題(No：瓊衛(wèi)2011-56)

通訊作者:白志明，教授.E-mail：hkbzm@aliyun.com

作者簡(jiǎn)介:呂蔡(1979-)，男(漢族)，碩士，副主任醫(yī)師，泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床研究.E-mail：lvcai815@163.com

中圖分類號(hào):R737.25

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.020

The significance of heat shock protein 90 and glycoprotein 96 in human prostate cancer

Lü Cai, LIU Zhen-xiang, BAI Zhi-ming

(Department of Urology, Affiliated Haikou Hospital of Xiangya Medical School of Central South University, Haikou 570208, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore the expression and significance of heat shock protein 90 (HSP90) and glycoprotein 96 (gp96) in human prostate cancer. MethodsA total of 56 prostate cancer cases and 25 benign prostate hyperplasia cases were collected during Apr. 2010 and Apr. 2014. Clinical and pathological data of every case were gathered. The expression of HSP90 and gp96 including mRNA and protein were detected by quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR) and immunohistochemistry (IHC). The correlation was analyzed between clinical and pathological data and the expression of HSP90 and gp96. ResultsThe expressions of HSP90 and gp96 in prostate cancer had statistical significance, including mRNA (P<0.05) and protein (P<0.01) compared with those in benign prostate hyperplasia. There was obvious relevance between HSP90 and gp96 in prostate cancer. The positive rate of HSP90 and gp96 in the group of Gleason≥7 had statistical significance (P<0.05) compared with that in the group of Gleason<7, and gp96 had significant correlation with T stages (P<0.01). There was no relation between the positive rate of HSP90 and gp96 and other data, such as age, prostate volume, total prostate specific antigen and lymphatic metastasis. ConclusionsThe elevated expression of HSP90 and gp96 in prostate cancer may facilitate the occurrence and development of prostate cancer; therefore, they can serve as indexes to estimate the malignancy of prostate cancer.

KEY WORDS:prostate cancer; heat shock protein 90; glycoprotein 96; benign prostate hyperplasia