曹德宏, 柳良仁 綜述，魏　強(qiáng)，王　佳 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都　610041)

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·綜述·

炎癥與良性前列腺增生及CD40/CD40L信號(hào)通路的研究進(jìn)展

曹德宏, 柳良仁 綜述，魏強(qiáng)，王佳 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都610041)

摘要：良性前列腺增生(BPH)是引起老年男性排尿障礙中最為常見的一種良性疾病。公認(rèn)老齡和有功能的睪丸是其發(fā)病的兩個(gè)重要因素，但其確切病因仍不明確。研究證實(shí)組織炎癥與其關(guān)系密切，并且CD40/CD40L免疫學(xué)信號(hào)通路可能在前列腺增生疾病中發(fā)揮了一定作用。本文就組織炎癥與BPH及CD40/CD40L信號(hào)通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：炎癥;良性前列腺增生;CD40;CD40L;信號(hào)通路

良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperpla-sia, BPH)簡(jiǎn)稱前列腺增生，亦名前列腺肥大，是引起老年男性排尿障礙原因中最為常見的一種良性疾病。有關(guān)BPH的發(fā)病機(jī)制研究較多，盡管老齡和有功能的睪丸被公認(rèn)為是BPH發(fā)病的兩個(gè)重要因素，但確切病因仍不完全清楚，有研究認(rèn)為組織炎癥與BPH的發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切。CD40/CD40L是重要的免疫學(xué)信號(hào)通路，可通過下游信號(hào)通路的激活誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生及組織增生。當(dāng)前研究也已證實(shí)CD40/CD40L信號(hào)通路蛋白均表達(dá)于前列腺組織，且伴有組織炎癥的BPH組織中其表達(dá)量更高。本文將近年來有關(guān)炎癥與BPH及CD40/CD40L的作用及相關(guān)性予以綜述。

1組織炎癥與BPH

BPH是發(fā)生在老年男性中的常見疾病之一，其組織學(xué)診斷是指前列腺移行區(qū)平滑肌和上皮細(xì)胞的增殖，主要引起腺體增生并且通常導(dǎo)致下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)[1]。其發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。在60歲以上男性中, 50%被診斷為BPH；70歲以上有75%的男性有一個(gè)或多個(gè)癥狀歸因于BPH；85歲以上的男性，90%有LUTS的癥狀；幾乎所有的男性在90歲都有因BPH引起的癥狀[2]。目前認(rèn)為BPH的危險(xiǎn)因素主要有5類：除了年齡外，其他與遺傳、性類固醇激素、生活方式和炎癥密切相關(guān)[3]。

BPH代表著一種被炎性介質(zhì)、氧化應(yīng)激等促進(jìn)前列腺細(xì)胞增殖而不受調(diào)控的良性疾病。已有大量的臨床研究表明組織炎癥與BPH的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，然而其機(jī)制仍不清楚[4]。在BPH病變組織中通常發(fā)現(xiàn)伴有炎癥浸潤(rùn)，有研究者認(rèn)為可能這些炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，進(jìn)而刺激前列腺基質(zhì)和上皮細(xì)胞增殖[5]。研究已發(fā)現(xiàn)BPH與組織炎癥的關(guān)系緊密相連，炎癥的范圍和分級(jí)與BPH的區(qū)域及程度一致[6-9]。在BPH標(biāo)本中也常常能觀察到組織炎癥的浸潤(rùn)。NICKEL等[10]對(duì)年齡在50～75歲的8 224位男性前列腺穿刺：結(jié)果發(fā)現(xiàn)77.4%標(biāo)本中伴有組織炎癥，并且證實(shí)患者下尿路癥狀的程度與炎癥分級(jí)呈正相關(guān)。SONG等[11]對(duì)經(jīng)過外科治療的454例BPH患者的前列腺標(biāo)本進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)95.6%的標(biāo)本伴有組織炎癥，并且炎性細(xì)胞浸潤(rùn)BPH組織明顯有助于血清PSA水平的升高。BAO等[12]回顧性地分析102例BPH患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有組織炎癥的BPH組比單純BPH組患者發(fā)生急性尿潴留的發(fā)生率高2.326倍。

ZLOTTA等[13]對(duì)320例30～80歲亞洲和白種人尸體的前列腺進(jìn)行研究：結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過70%的尸體的前列腺組織中伴有慢性炎癥，并且伴有慢性炎癥組的BPH評(píng)分比無炎癥組的高6.8倍。SHAFIEE 等[14]在前列腺疾病動(dòng)物模型中，納入了12只雄性犬對(duì)其前列腺進(jìn)行研究，結(jié)果也表明組織炎癥可能是BPH進(jìn)展的重要原因。最近TORKKO等[15]對(duì)859例前列腺活檢患者的炎性標(biāo)志物CD4、CD8、 CD45和CD68與BPH的臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物水平與BPH的臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。盡管目前仍沒有充足的證據(jù)表明組織炎癥與BPH發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展的因果關(guān)系，但研究數(shù)據(jù)已表明慢性炎癥在老年男性BPH組織中是普遍存在的，并且兩者關(guān)系非常密切。有研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)相關(guān)的組織損傷和隨后的慢性組織愈合可能是導(dǎo)致BPH發(fā)展和炎性增殖的原因[5]。炎癥浸潤(rùn)在BPH患者術(shù)后的前列腺組織中十分常見，并且炎癥的程度與前列腺的體積和重量有關(guān)；炎性損傷有助于前列腺組織通過炎性細(xì)胞激發(fā)局部生長(zhǎng)因子和血管生成因子產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。

最近的研究也表明BPH是一種免疫炎性疾病，T細(xì)胞的激活及其與之相關(guān)的自身免疫反應(yīng)可能會(huì)誘導(dǎo)上皮和基質(zhì)細(xì)胞增殖[16]。通過對(duì)BPH中組織炎癥作用的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)將會(huì)拓寬人們對(duì)BPH病理機(jī)制的了解，可以對(duì)表現(xiàn)有下尿路癥狀的BPH患者進(jìn)行危險(xiǎn)程度分析，這意味著新的治療策略可能出現(xiàn)[16]。

2CD40/CD40L信號(hào)通路與炎癥

2.1CD40及CD40L的結(jié)構(gòu)和分布CD40是一種含有277個(gè)氨基酸、分子量為48 ku大小的細(xì)胞表面Ⅰ型跨膜糖蛋白，由跨膜區(qū)、胞質(zhì)區(qū)、胞膜外區(qū)和N端信號(hào)肽組成; 它被一個(gè)僅1.5 kb大小的信使RNA編碼，并且其基因位于人20號(hào)染色體的q12-13.2區(qū)域[18]。CD40屬于腫瘤壞死因子受體家族成員，胞外域?yàn)楦缓腚装彼嶂貜?fù)序列，包含171個(gè)氨基酸，可導(dǎo)致四個(gè)亞區(qū)和N-氨基末端變形，其中每個(gè)亞區(qū)又通過二硫鍵后維持穩(wěn)定特性。CD40主要表達(dá)B細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的表面,其次也表達(dá)于其他細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、角化細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血小板[19]。CD40的表達(dá)能夠通過炎性刺激誘導(dǎo)：如IL-1、IL-3、IL-4、TNF-α和IFN-γ等；通過轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB和轉(zhuǎn)錄激活蛋白激酶調(diào)節(jié)。除此之外，CD40能夠被其配體CD40L激活。

CD40L又名CD154、腫瘤壞死因子相關(guān)激活蛋白，是CD40的配體，分子大小為39 ku的腫瘤壞死因子超家族成員[20]。其基因位于X染色體的q26.3-q27.1區(qū)域，被認(rèn)為與CD40胞外的第二或第三亞區(qū)結(jié)合、一種能被T淋巴激活后高度表達(dá)的細(xì)胞表面Ⅱ型跨膜糖蛋白。它含有一個(gè)細(xì)胞內(nèi)氨基端和一個(gè)外部羧基末端，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞和血小板，也可表達(dá)其他各種細(xì)胞：上皮細(xì)胞、白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞[21]。CD40L有單聚體、二聚體和三聚體三種類型，除了三聚體的膜結(jié)合型外，CD40L可脫落至血漿，成為可溶性的sCD40L，研究也表明高水平的sCD40L似乎還是心血管疾病的一個(gè)重要征兆[22]。

CD40/CD40L信號(hào)通路可以發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)：①增加細(xì)胞因子的表達(dá)，如INF-α、Th1細(xì)胞因子、IL-12、IFN-α和NO的產(chǎn)生；②引起額外的共刺激分子(CD80和CD86)對(duì)抗原呈遞細(xì)胞的上調(diào)；③提高細(xì)胞存活，尤其是B細(xì)胞和T細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞；④引起Ig同種型的轉(zhuǎn)換和Ig的超突變[28-30]。NF-κB是CD40/CD40L信號(hào)通路的重要信號(hào)蛋白，CD40/CD40L信號(hào)通路激活后可導(dǎo)致NF-κB易位到細(xì)胞核后啟動(dòng)炎性反應(yīng)[21]。NF-κB的家族成員包括P50 (P105的處理產(chǎn)物，兩者又名為NF-κB1)、P52(P100的處理產(chǎn)物,兩者又名為NF-κB2)、P65 (Rel-A)、c-Rel (Rel)和Rel-B。NF-κB的每個(gè)家族成員都有保守的Rel同源區(qū)(RHD)，其包含3種類型的基序：核定位的基序，又被稱為核定位信號(hào)(NLS)；結(jié)合特異性DNA序列的基序和二聚化的基序。NF-κB1和NF-κB2 僅包含一個(gè)RHD區(qū)域，而Rel-A、Rel、和Rel-B不僅包含一個(gè)RHD區(qū)外，還包含一個(gè)轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域[31]。在靜息時(shí)，大部分的NF-ΚB 二聚體通過與細(xì)胞質(zhì)中抑制因子(IΚBa、 IΚBβ和IΚBε)錨蛋白區(qū)中的一種結(jié)合而以無活性的狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中。IΚB蛋白的主要功能是掩蓋NF-ΚB的NLS信號(hào)，阻止其入核后與DNA結(jié)合，保持NF-ΚB以非活化形式存在于細(xì)胞質(zhì)中。各種信號(hào)通過降解IΚBs以活化NF-κB，活化后的NF-κB轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)并與其相關(guān)的DNA基因序列結(jié)合以誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

2.3CD40/CD40L信號(hào)通路與炎癥激活共刺激系統(tǒng)CD40/CD40L和NF-κB通路將促進(jìn)炎癥反應(yīng)，WANG等[32]進(jìn)行了一項(xiàng)研究通過同時(shí)阻斷CD40/CD40L和IΚB/NF-ΚB通路能否保護(hù)同種異體移植胰島，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)阻斷后其TNF-α、IL-1β和IFN-γ及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少，能夠有效延長(zhǎng)鼠同種異體移植胰島的存活時(shí)間。CD40與CD40L的交互作用可促進(jìn)多種細(xì)胞前炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生及上調(diào)，在炎癥發(fā)生及進(jìn)展中起重要作用[33]。QI等[34]對(duì)CD40/CD40L在XG1多發(fā)性骨髓瘤的共同表達(dá)促進(jìn)IL-6自分泌功能進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CD40/CD40L共同表達(dá)于XG1多發(fā)性骨髓瘤，并且CD40/CD40L對(duì)XG1多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生和自分泌IL-6是非常重要的，還發(fā)現(xiàn)TNF-α增強(qiáng)了CD40和CD40L的表達(dá)，CD40/CD40L信號(hào)對(duì)于細(xì)胞中NF-ΚB的激活非常重要。

CD40/CD40L交互后可使炎癥細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)，如樹突狀細(xì)胞分泌IL-8、IFN-γ、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α(MIP-1α)。在單核/巨噬細(xì)胞中，CD40/C40L的交互可以上調(diào)其細(xì)胞表面的CD40、CD54及MHC等的表達(dá)，增強(qiáng)抗原提呈作用，促進(jìn)IL-1β、IL-6、IL-12、MCP-1、TNF-α、NO、PDGF及基質(zhì)金屬蛋白酶等的分泌，同時(shí)能夠抑制單核細(xì)胞的凋亡，這也許是由于CD40信號(hào)直接激活細(xì)胞內(nèi)抗凋亡基因，通過活化抗凋亡蛋白或者抑制凋亡基因的表達(dá)所致。在內(nèi)皮細(xì)胞中，CD40/CD40L交互可增進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面CD54及CD106等的表達(dá)，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如E選擇素)表達(dá)增加，淋巴細(xì)胞遷移至炎癥部位，進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)。在成纖維細(xì)胞中，CD40/CD40L交互可上調(diào)CD54和CD106，促進(jìn)其活化、增殖和產(chǎn)生IL-6等炎癥因子的釋放，并參與組織的修復(fù)及重建。

3通過炎性介質(zhì)抗BPH的植物藥進(jìn)展

炎癥在BPH的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中似乎起著重要作用，抑制炎癥的通路有助于降低BPH的風(fēng)險(xiǎn)，因此，炎癥也許可作為治療BPH/LUTS的一個(gè)新靶點(diǎn)[37]。當(dāng)前植物制劑在BPH藥物治療領(lǐng)域越來越引起人們的關(guān)注。YANG等[38]研究了披針新月蕨對(duì)睪酮誘導(dǎo)BPH時(shí)，通過調(diào)節(jié)其炎癥反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激和抗前列腺細(xì)胞增殖來發(fā)揮保護(hù)作用，研究證實(shí)來自披針新月蕨中的總黃酮醇苷和酸解產(chǎn)物能明顯降低前列腺組織中炎性細(xì)胞因子(環(huán)氧酶-2，TNF-α， IL-1β，IL-6，IL-8 和IL-17)的表達(dá)水平，下調(diào)PI3K/Akt、NF-κB 和Bcl-2 等蛋白的表達(dá)，通過抗炎、抗氧化和抗前列腺細(xì)胞增殖來抗BPH的發(fā)生和進(jìn)展。

目前研究也發(fā)現(xiàn)水飛薊素能通過抑制炎性介質(zhì)抗BPH作用。ATAWIA 等[39]在睪酮誘導(dǎo)BPH的動(dòng)物模型中，睪酮能明顯增加大鼠前列腺的重量、組織炎癥、組織增生和膠原沉積，而水飛薊素的治療能夠明顯減輕炎癥反應(yīng)，降低前列腺重量。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素通過降低睪酮引導(dǎo)的NF-κB的表達(dá)水平、減弱隨后的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)及環(huán)氧酶-II表達(dá)，誘導(dǎo)一氧化氮合成酶上調(diào)，并且降低一氧化氮水平和IL-6及IL-8的mRNA表達(dá)量，從而抑制前列腺上皮與基質(zhì)細(xì)胞增殖。

最近CHUNG等[40]對(duì)白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)炎癥及凋亡蛋白在BPH中的作用研究，該團(tuán)隊(duì)認(rèn)為：BPH是與炎癥、細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡的不平衡相關(guān)的一種疾病,白藜蘆醇能夠明顯降低大鼠前列腺的重量，抑制細(xì)胞增殖，并且能夠明顯降低BPH相關(guān)的iNOS和COX-2蛋白的表達(dá);除此之外，還可以促進(jìn)Bax的表達(dá)、抑制Bcl-2和Bcl-xL的表達(dá)。這表明白藜蘆醇通過調(diào)節(jié)涉及在BPH中炎癥與凋亡蛋白的表達(dá)水平后，產(chǎn)生了一種抗BPH細(xì)胞增殖的作用，從而抑制BPH的發(fā)生。

PENG等[41]研究了從樟芝菌絲中提取的名為Antrodan的β-葡聚糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能減少BPH引起大部分病理生理學(xué)臨床表現(xiàn)，通過緩解前列腺上皮增生和膠原沉積并且抑制活性氧的產(chǎn)生、上調(diào)IL-1、COX-2和CD68的表達(dá)。除此之外，它也能有效抑制血清睪酮和二氫睪酮的水平并且抑制芳香酶、雌激素和雄激素受體的表達(dá)。更重要的是，還能抑制N-鈣黏素和波形蛋白及上調(diào)E-鈣黏素，具有潛在的抑制上皮-基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換作用。因而，有利于BPH的治療。

BERNICHTEIN等[42]研究了伯泌松(藍(lán)棕植物的固醇脂提取物)抗小鼠前列腺增生的作用，使用Ki-67免疫染色作為細(xì)胞增殖和Bax/Bcl2mRNA的比值作為凋亡的指標(biāo)。組織學(xué)分析和CD45免疫染色評(píng)估組織炎癥和纖維化。使用定量的RT-PCR技術(shù)分析促炎細(xì)胞因子、趨化因子和趨化因子受體的表達(dá)譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)伯泌松能夠明顯降低前列腺組織重量和增殖，下調(diào)前列腺的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)量，明顯降低CCR7、CXCL6、IL-6和IL-17的表達(dá)。該研究結(jié)論支持伯泌松的角色在治療BPH的效果是肯定的。

二氫槲皮素具有抗癌和抗菌的作用。BOROVSKAYA等[43]研究了二氫槲皮素在舒必利誘導(dǎo)5個(gè)月威斯塔大鼠BPH中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二氫槲皮素能夠減少大鼠前列腺腺體細(xì)胞的增殖活性，并且衰減前列腺組織中的炎癥反應(yīng)。

4展望

CD40/CD40L信號(hào)通路具有廣闊的生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)炎癥及免疫性疾病等具有重要作用。以CD40/CD40為靶點(diǎn)的藥物已用于心血管疾病、自身免疫性疾病的治療[44]。目前，CD40/CD40L與BPH的關(guān)系尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步研究。相信隨著對(duì)CD40/CD40L信號(hào)通路的進(jìn)一步研究及組織炎癥在BPH中機(jī)制的進(jìn)一步探討，將會(huì)拓寬該通路介導(dǎo)的組織炎癥在BPH中調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為通過采用一些方式如抗CD40/CD40L 單克隆抗體阻斷或基因敲除來干預(yù)CD40/CD40L的異常表達(dá)，從而為預(yù)防或治療BPH疾病提供新的靶向思路。但是其確切的作用機(jī)制及在臨床疾病中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究探討。

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(編輯王瑋)

收稿日期：2015-07-10修回日期：2015-09-01

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(No.81200551;81370855)

通訊作者:魏強(qiáng)，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師.E-mail: wqurologist@163.com

作者簡(jiǎn)介:曹德宏(1987-)，男(漢族)，醫(yī)師，博士在讀. 研究方向：微創(chuàng)泌尿、泌尿系疾病.E-mail:hxcaodehong@163.com 柳良仁(1983-)，男(漢族)，主治醫(yī)師，博士. 研究方向：前列腺疾病、泌尿系疾病.E-mail:liuliangren5-17@163.com.系共同第一作者

中圖分類號(hào):R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.03.023

王佳，主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師.E-mail：wangjiaa2002@sina.com.系共同通訊作者