李光陰

（四川省閬中市人民醫(yī)院麻醉科，閬中637400）

羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛的的Meta分析

李光陰

（四川省閬中市人民醫(yī)院麻醉科，閬中637400）

【摘要】目的：應(yīng)用Meta分析的方法評(píng)估羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛療效。方法：2016年1月以前發(fā)表的有關(guān)羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛療效的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，采用Newcastle-OttawaScale（NOS）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估后，使用Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，再以RevMan5.1和Stata12.0軟件對(duì)符合質(zhì)量要求的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：（1）根據(jù)檢索詞初檢出5篇文獻(xiàn)，然后進(jìn)行篩選，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的4篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，均為以中文發(fā)表的文獻(xiàn)，共中、重度癌痛442例，其中羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組治療227例，羥考酮緩釋片或者嗎啡片治療治療215例。（2）對(duì)羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析，兩組間有顯著差異，尿潴留發(fā)生率的Meta分析兩組間差異不明顯。結(jié)論：對(duì)于中、重度癌痛患者，羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片具有療效好、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床上推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】中、重度癌痛；羥考酮緩釋片；嗎啡片；聯(lián)合用藥；Meta分析

本研究釆用Meta分析的方法，對(duì)目前已發(fā)表的羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛療效的文獻(xiàn)進(jìn)行定量合成和綜合評(píng)估，旨在為中、重度癌痛治療提供更為客觀的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索ScienceDirect、BIOSIS Preview、Sringerlink、CochraneLibrary、Pubmed、Medline等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，以（“oxycodone”O(jiān)R“oxyContin”）AND（“morphine”）AND（“moderatetoseverecancerpain”）AND（“titrationtreatment”）為檢索詞；計(jì)算機(jī)檢索維普、萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，以（“羥考酮緩釋片”或“鹽酸羥考酮緩釋片”或“氨酚羥考酮緩釋片”）和（“嗎啡片”）和（“中、重度癌痛”）和（“滴定方案”）為檢索詞。全面收集2016年1月以前國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛療效的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)（1）原始文獻(xiàn)內(nèi)容為涉及羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定方案治療中、重度癌痛療效研究；（2）原始文獻(xiàn)的研究類型為設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究、隨機(jī)或者半隨機(jī)對(duì)照研究；（3）所有納入研究的對(duì)照組為羥考酮緩釋片或者嗎啡片治療，觀察組/干預(yù)組為羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療，可以直接或者間接獲得研究結(jié)果；（4）所有納入研究的研究對(duì)象均經(jīng)病理確診為惡性腫瘤，且癌痛數(shù)字強(qiáng)度評(píng)分法≥4分。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）文摘、綜述、講座、述評(píng)文獻(xiàn)，或者重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲得原文、非臨床研究、數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取的文獻(xiàn)；（2）存在既往阿片類藥物暴露史，心腦功能障礙及重度肝腎功能不全，或者聯(lián)合其他方法治療的比較性研究。

1.3數(shù)據(jù)提取由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)全文進(jìn)行仔細(xì)閱讀提取相關(guān)資料、進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并核對(duì)數(shù)據(jù)，如遇分歧通過(guò)討論解決或由第三位研究者協(xié)助解決。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取以下信息：文獻(xiàn)第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表日期、納入研究總的例數(shù)、羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組患者基線資料（年齡、性別構(gòu)成比及納入研究對(duì)象定義與特點(diǎn)）治療優(yōu)良例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Newcastle-OttawaScale（NOS）標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，5分以上研究均可以被納入Meta分析。采用Revman5.1以及Stata12.0軟件進(jìn)行H-W檢驗(yàn)、異質(zhì)性檢驗(yàn)、Z檢驗(yàn)、Egger線性回歸評(píng)估一致性、發(fā)表性偏倚等。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征根據(jù)檢索詞初檢出5篇文獻(xiàn)，然后進(jìn)行篩選，最終共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的4篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，均為以中文發(fā)表的文獻(xiàn)，共中、重度癌痛442例，其中羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組治療227例，羥考酮緩釋片或者嗎啡片治療治療215例。所有納入研究對(duì)照組人群的基因型分布均服從H-W平衡；NOS評(píng)分均大于5分。各個(gè)納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1　納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組療效比較Meta分析對(duì)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的3篇病例對(duì)照研究療效進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=6.75%，P=0.102）。因此釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，OR=1.43，95%CI為0.86～1.98，P=0.003，提示兩組間有顯著差異，對(duì)于中、重度癌痛患者，羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療效果優(yōu)于羥考酮緩釋片/嗎啡片單獨(dú)治療。結(jié)果見(jiàn)表2，森林圖見(jiàn)圖1。

表2　羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組療效比較Meta分析

圖1　羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組療效比較Meta分析森林圖

2.2.2羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率比較Meta分析對(duì)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的3篇病例對(duì)照研究不良反應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=3.14%，P=0.452）。因此釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，OR=1.19，95%CI為0.92～2.20，P=0.001，提示兩組間有顯著差異，對(duì)于中、重度癌痛患者，聯(lián)合用藥惡心嘔吐發(fā)生率更低。結(jié)果見(jiàn)表3，森林圖見(jiàn)圖2。

2.2.3羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組尿潴留發(fā)生率比較Meta分析對(duì)納入符合標(biāo)準(zhǔn)的3篇病例對(duì)照研究不良反應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=2.98%，P=0.473）。因此釆用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，OR=0.76，95%CI為0.45～1.07，P=0.078，提示兩組間無(wú)顯著差異。結(jié)果見(jiàn)表3，森林圖見(jiàn)圖2。

表3　羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率比較Meta分析

圖2　羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率比較Meta分析森林圖

表4　羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組尿潴留發(fā)生率比較Meta分析

圖3　羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組尿潴留發(fā)生率比較Meta分析森林圖

2.3敏感性分析及發(fā)表偏倚采用依次剔除單個(gè)文獻(xiàn)方法及漏斗圖進(jìn)行敏感性分析及判斷是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各合并效應(yīng)量均無(wú)明顯改變，漏斗圖（圖3）未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱，表明Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定可靠、不存在明顯的發(fā)表偏移。

圖3　文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3　討論

本文采用Meta分析，將羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療中、重度癌痛療效與單獨(dú)給予羥考酮緩釋片或者嗎啡片的相關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果進(jìn)行合并匯總，通過(guò)增大樣本含量，解決單個(gè)研究結(jié)果間的不一致性，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的4篇病例對(duì)照研究文獻(xiàn)，均為以中文發(fā)表的文獻(xiàn)，共中、重度癌痛442例，其中羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組治療227例，羥考酮緩釋片或者嗎啡片治療治療215例。羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片滴定治療組與對(duì)照組療效比較Meta分析結(jié)果顯示：OR=1.43，95%CI為0.86～1.98，P=0.003，說(shuō)明兩組間有顯著差異，提示對(duì)于中、重度癌痛患者，聯(lián)合給藥治療療效顯著高優(yōu)于單獨(dú)給藥治療。與2011歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南提出的對(duì)于癌痛患者，建議使用羥考酮等阿片類藥物控釋劑作為背景給藥，在此基礎(chǔ)上備用嗎啡等短效阿片類藥物，羥考酮緩釋片的緩釋部分藥物濃度呈平臺(tái)狀態(tài)用于劑量滴定，嗎啡半衰期短鎮(zhèn)痛起效時(shí)間明顯縮短，可以補(bǔ)充羥考酮緩釋定時(shí)釋放劑量不足的問(wèn)題，充分發(fā)揮兩種藥物劑型的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)特點(diǎn)，進(jìn)而取得較好的鎮(zhèn)痛效果［5，6］。

對(duì)羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片組與對(duì)照組惡心嘔吐發(fā)生率的Meta分析，OR=1.19，95%CI為0.92～2.20，P=0.001，說(shuō)明兩組間有顯著差異，提示聯(lián)合用藥的惡心嘔吐發(fā)生率較低，同時(shí)尿潴留發(fā)生率的Meta分析OR=0.76，95%CI為0.45～1.07，P=0.078，提示兩組間無(wú)顯著差異，不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果證實(shí)了聯(lián)合用藥的的安全性更高，進(jìn)一步分析其原因［7-8］，考慮是與滴定劑量明顯降低有關(guān)。本研究所有納入文獻(xiàn)的研究對(duì)象均未偏離H-W平衡，且NOS評(píng)分＞5分，提示研究對(duì)象具有代表性，且納入文獻(xiàn)在方法學(xué)上的質(zhì)量是可信，此外，采用依次剔除單個(gè)文獻(xiàn)方法及漏斗圖進(jìn)行敏感性分析及判斷是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示各合并效應(yīng)量均無(wú)明顯改變，漏斗圖未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱，表明Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定可靠、不存在明顯的發(fā)表偏移。值得一提的是，由于羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片治療中、重度癌痛患者的相關(guān)文獻(xiàn)研究還較少，導(dǎo)致本研究納入全部是中文文獻(xiàn)［9］，且數(shù)目較少，因此，對(duì)于聯(lián)合用藥療效比較值得更加深入的研究。

綜上所述，對(duì)于中、重度癌痛患者，羥考酮緩釋片聯(lián)合嗎啡片具有療效好、惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床上推廣應(yīng)用。

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【中圖分類號(hào)】R730.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1673-016X（2016）03-0088-04

收稿日期：2016-01-10

通訊作者：李光陰，E-mail：pleased2013@163.com

Oxycodone sustained-release tablets combined with morphine titration regimen in the treatment of severe pain in Meta analysis

Li Guang-yin
（Department of Anesthesiology, Langzhong People’s Hospital, Langzhong 637400,China）

［Abstract］Objective Using meta analysis evaluation method of oxycodone controlled-release tablets combined with morphine titration scheme treatment, severe cancer pain treatment. Methods Severe cancer pain effect of domestic and foreign literature； strict set inclusion / exclusion criteria, the Newcastle Ottawa scale （NOS） standard for quality evaluation, using Q test and I2 statistic to test for heterogeneity, and merge the data, again by Revman 5.1 and Stata 12.0 software to meet the requirements of the quality of the literature for meta analysis. Results （1） According to the initial detection of 5 articles in the literature, and then screened eventually included conforms to the standard of 4 case control study literatures were published in Chinese literature, is severe pain in 442 cases, including oxycodone controlled-release tablets combined with morphine titration tablets in the treatment group and the control group in the treatment of 227 cases, oxycodone and morphine tablets treatment of 215 cases. （2） of oxycodone controlled-release tablets combined with morphine nausea and vomiting occurred rate of meta analysis, indicating a significant difference between the two groups, the incidence of urinary retention rate of meta analysis, suggesting that there was no significant difference between the two groups. Conclusion For moderate and severe cancer pain patients, oxy-codone controlled-release tablets combined with morphine tablet has good curative effect, nausea, vomiting and other adverse reaction rate is low, it is worth of clinical application.

［Key words］in severe pain； oxycodone sustained-release tablets； morphine； drug combination； Meta analysis