王　聰，趙有飛，萬(wàn)雪娟，吳正奇，楊旺勝，韓雪萍，張玉霞，申婭媚

（武威腫瘤醫(yī)院，甘肅　武威　733000）

沙利度胺聯(lián)合美羅華維持治療老年人彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究

王聰，趙有飛，萬(wàn)雪娟，吳正奇，楊旺勝，韓雪萍，張玉霞，申婭媚

（武威腫瘤醫(yī)院，甘肅武威733000）

目的 探討沙利度胺聯(lián)合美羅華在維持治療老年人彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的作用，評(píng)價(jià)此方案的療效及安全性。方法 回顧性分析我院2011年3月至2014年3月用R-CHOP方案化療后完全緩解的≥60歲的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者50例，按進(jìn)一步治療方案分為兩組。對(duì)照組患者再未用藥，治療組患者接受沙利度胺聯(lián)合美羅華維持治療。比較兩組患者的療效及長(zhǎng)期生存情況。結(jié)果 治療組總有效率為80%，對(duì)照組總有效率為48%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。治療組1年、2年、3年、4年P(guān)FS率分別為88%、80%、68%、48%，對(duì)照組1年、2年、3年、4年P(guān)FS率分別為72%、48%、36%、24%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。結(jié)論 沙利度胺聯(lián)合美羅華維持治療老年人彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，可以延長(zhǎng)PFS，且安全性好。

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤；沙利度胺；美羅華；老年人

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是成人淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類型，是在臨床表現(xiàn)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤，其發(fā)病率占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%～34%，在亞洲國(guó)家一般大于40%［1］。作為一種侵襲性NHL，DLBCL的自然病程相對(duì)較短。既往DLBCL的治療以化療為主，患者在接受包含蒽環(huán)類藥物的聯(lián)合化療后，約1/3的患者生存期在5年以上。但老年患者在接受了足療程的化療后仍易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后給予解救治療的有效率明顯下降，故初治后維持治療能否改善患者預(yù)后值得我們思考。

沙利度胺即反應(yīng)停，是一種谷氨酸鹽衍生物，其作為一種免疫抑制劑，在抗腫瘤的舞臺(tái)成為一顆新星。沙利度胺抗腫瘤的作用機(jī)制主要包括改變多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IFN-γ等的濃度，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫狀態(tài)。研究表明，TNF-α1、VEGF2、bFGF2在多種類型淋巴瘤患者中高表達(dá)，與淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。沙利度胺通過(guò)嵌入GC豐富的啟動(dòng)子序列，從而抑制相關(guān)mRNA的轉(zhuǎn)錄，最終抑制相關(guān)細(xì)胞因子（VEGF3、VEGF 4、VEGF 5，bFGF3、bFGF 4、bFGF 5，TNF-α3）的表達(dá)。美羅華即利妥昔單抗，是第一個(gè)被許可用于癌癥治療的單克隆抗體［2］，是近年來(lái)研發(fā)的一種針對(duì)CD20淋巴細(xì)胞單克隆抗體，能特異結(jié)合并溶解CD20+B細(xì)胞，從而阻止自身抗體產(chǎn)生，首先被用于B細(xì)胞淋巴瘤治療，其聯(lián)合CHOP已經(jīng)成為治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案［3］。此外有研究顯示，沙利度胺聯(lián)合美羅華治療難治性和復(fù)發(fā)性套細(xì)胞淋巴瘤，患者能夠很好耐受，并取得31%的完全緩解率和81%的客觀緩解率［4］。而且沙利度胺也可增強(qiáng)美羅華介導(dǎo)的ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用），提升療效。本研究旨在探討沙利度胺聯(lián)合美羅華維持治療老年人彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

回顧性分析我院2011年3月至2014年3月收治的經(jīng)病理組織學(xué)確診的50例DLBCL患者的臨床資料，其中男29例，女21例；年齡60～80歲，中位年齡70歲。所有患者按Ann Arbor進(jìn)行分期，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期16例，Ⅳ期19例，均經(jīng)R-CHOP方案足療程化療后完全緩解。所有患者無(wú)重要器官功能障礙，血常規(guī)、肝腎功能、心臟功能正常，預(yù)計(jì)生存期＞1年，具有客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.2方法

50例患者按足療程化療后的進(jìn)一步治療方案分為兩組：對(duì)照組25例，患者再未用藥；治療組25例，患者接受沙利度胺聯(lián)合美羅華維持治療。治療組的治療方案為沙利度胺50 mg，睡前服用，每日一次，每7日增加1片至200 mg，持續(xù)口服；美羅華375 mg/m2，每3月一次。兩組患者年齡、性別、疾病分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。兩組患者均定期隨訪，每半年進(jìn)行復(fù)查，對(duì)比兩組患者第一年、第二年、第三年、第四年的療效及長(zhǎng)期生存情況。

1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

近期療效：參考WHO療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）：腫瘤完全消失并至少維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤病灶的最大直徑及其最大垂直徑（兩徑）的乘積減少50%以上，并維持4周以上，無(wú)新的病變出現(xiàn)；無(wú)變化（NC）：腫瘤病灶的兩徑乘積縮小50%以下或增大25%以下，無(wú)新的病變出現(xiàn)；病變進(jìn)展（PD）：基線病灶最大直徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行剩∣R）=（CR+PR）/總病例數(shù)×100%。

遠(yuǎn)期療效：無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）：指治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展的時(shí)間；總體生存時(shí)間（OS）：為治療開(kāi)始至死亡或末次隨訪時(shí)間。隨訪時(shí)間為治療開(kāi)始至隨訪截止日期或死亡時(shí)間。

1.4不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

按照WHO抗癌藥物急性和亞急性毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，P〈0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者近期療效比較（見(jiàn)表1）

表1　兩組患者近期療效比較

所有患者每半年行全面體格檢查及PETCT、β2MG、LDH、血沉和骨髓穿刺等檢查。4年中治療組CR 12例，PR 8例，NC 3例，PD 2例，總有效率為80%；對(duì)照組CR 8例，PR 4例，NC 6例，PD 7例，總有效率為48%。兩組治療效果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。

2.2兩組患者生存時(shí)間比較

所有患者均獲隨訪，隨訪至2015年3月31日，隨訪時(shí)間12～48個(gè)月，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月。治療組患者1年、2年、3年、4年OS率分別為96%（24/25）、92%（23/25）、92%（23/25）、80%（20/25）；對(duì)照組患者1年、2年、3年、4年OS率分別為88%（22/25）、72%（18/25）、60%（15/25）、40%（10/25），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05）。治療組1年、2年、3年、4年P(guān)FS率分別為88%（22/25）、80%（20/25）、68%（17/25）、48%（12/25）；對(duì)照組1年、2年、3年、4年P(guān)FS率分別為72%（18/25）、48% （12/25）、36%（9/25）、24%（6/25），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P〈0.05），見(jiàn)圖1。

圖1　兩組PFS率比較

2.3不良反應(yīng)

全部患者均進(jìn)行安全性評(píng)估，治療組的不良反應(yīng)主要為輸注美羅華導(dǎo)致的不良反應(yīng)，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心悸、血壓下降、皮疹等；長(zhǎng)期口服沙利度胺導(dǎo)致的四肢末梢神經(jīng)炎、乏力、嗜睡，經(jīng)對(duì)癥處理可以耐受。無(wú)血液學(xué)毒性、無(wú)消化道反應(yīng)、無(wú)肝腎功能損害。

3　討論

對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，通常不采用維持治療，年輕患者能夠從強(qiáng)烈化療聯(lián)合干細(xì)胞移植中獲益，但對(duì)于年齡超過(guò)60歲的老年患者，由于預(yù)后較差，且不能耐受移植，可以考慮給予維持治療。維持治療的意義在于：（1）達(dá)到臨床意義的緩解，緩解癥狀、提高患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間。（2）長(zhǎng)期維持，緩解微小病變狀態(tài)，降低復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。沙利度胺一般用于治療多發(fā)性骨髓瘤，近幾年研究表明，對(duì)淋巴瘤治療有效。研究顯示，沙利度胺可以有效降低腫瘤患者血清VEGF的濃度、提高NHL患者的臨床療效［5］，尤其是侵襲性NHL患者血清中VEGF水平較高，而VEGF低的患者的總生存期和無(wú)病生存期明顯長(zhǎng)于VEGF高的患者（P〈0.05）［6］。沙利度胺不僅能通過(guò)泛素化途徑降解Myc，改善預(yù)后，也可增強(qiáng)美羅華介導(dǎo)的ADCC，提升療效。為此我們開(kāi)始對(duì)沙利度胺聯(lián)合美羅華在≥60歲的老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者化療后維持治療中的療效及安全性進(jìn)行臨床研究，通過(guò)研究我們可以看到，沙利度胺與美羅華聯(lián)合進(jìn)行維持治療，可防止疾病復(fù)發(fā)并改善生活質(zhì)量，療效更優(yōu)，同時(shí)可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間，為廣大老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者帶來(lái)了福音，應(yīng)用前景樂(lè)觀。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì).中國(guó)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的診斷與治療指南［J］.中華血液學(xué)雜志，2013，34（9）：816-819.

［2］Matthew C，Winter B W，Hancock.Ten years of rituximab in NHL，Expert Opinion on Drug Safety［J］.March，2009，8（2）：223-235.

［3］NCCN.非霍奇金淋巴瘤臨床實(shí)踐指南（中國(guó)版）［J］.世界腫瘤雜志，2011 （1）：54-56.

［4］Kumar V，Chhibber S.Thalidomide：an old drug with new action［J］.J Chemother，2011，23（6）：326-334.

［5］劉小蘭，黃愛(ài)英，胡孟泉，等.小劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床觀察［J］.江西醫(yī)藥，2010，45（1）：40.

［6］熊偉川，熊漢鵬，李峰山.血清VEGF、VEGF-C及MMP-9在肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用與意義［J］.江西醫(yī)藥，2010，45（3）：209.■

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1671-1246（2016）16-0139-02