鮑正清，方　冬，岳才博，蔡　林，王天昱，李學(xué)松，周利群

(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京大學(xué)泌尿外科研究所，國(guó)家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心， 北京　100034)

?

·論著·

原發(fā)性陰莖陰囊Paget病22例臨床分析

鮑正清*，方冬*，岳才博，蔡林，王天昱，李學(xué)松△，周利群△

(北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京大學(xué)泌尿外科研究所，國(guó)家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心， 北京100034)

目的：探討原發(fā)性陰莖陰囊Paget病的臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法：回顧性分析2000年1月至2014年12月期間的22例原發(fā)性陰莖陰囊Paget病患者的臨床、病理資料，隨訪其預(yù)后，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。結(jié)果：22例患者的中位發(fā)病年齡64.5歲，中位病程40個(gè)月，中位病損長(zhǎng)徑4.75cm。病理分期中，A1期患者12例，A2期患者6例，B期患者4例。12例患者陰囊陰莖均受累，僅侵犯陰囊者5例，僅侵犯陰莖者5例?；颊叩呐R床表現(xiàn)以紅斑、瘙癢、潰爛、滲出及疼痛為主，均接受手術(shù)治療，浸潤(rùn)性患者17例(77.3%)，其中6例患者的手術(shù)切緣陽(yáng)性，非浸潤(rùn)性患者的手術(shù)切緣無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。12例患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，手術(shù)切緣陽(yáng)性(P=0.015)和浸潤(rùn)性患者(P=0.010)更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，腹股溝淋巴結(jié)為該病轉(zhuǎn)移時(shí)最常受累的部位，是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.040)以及病灶的體積(P=0.027)與病程的長(zhǎng)短存在相關(guān)性?？傮w的5年生存率和浸潤(rùn)性患者的5年生存率分別為33.7%和27.9%，手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者預(yù)后差。結(jié)論：原發(fā)性陰莖陰囊Paget病好發(fā)于老年人，具有病程長(zhǎng)、易浸潤(rùn)、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，初步治療應(yīng)首選手術(shù)。延誤診斷、手術(shù)切緣陽(yáng)性及腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要高危因素。術(shù)前組織病理檢查、術(shù)中切緣冰凍切片病理檢查及腹股溝淋巴結(jié)活檢有助于規(guī)范臨床診療。

Paget病，乳腺外；陰莖；陰囊；存活率分析；預(yù)后

Paget病又稱(chēng)濕疹樣癌，1874年被首次報(bào)道于乳腺疾病，是一種罕見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤，具有病程長(zhǎng)、易侵襲性生長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]。此后陸續(xù)有發(fā)生于乳腺外的病例報(bào)道，因此該疾病可分為乳腺Paget病和乳腺外Paget病(extra-mammaryPagetdisease,EMPD)。EMPD更為少見(jiàn)，至今英文文獻(xiàn)中僅報(bào)道過(guò)約280例患者，僅占所有Paget病的6.5%[2-4]，其主要侵犯富含頂泌汗腺的區(qū)域，如外陰、陰囊、陰莖、肛周、臍窩和腋窩等。有研究指出該病存在人種間的差異，高加索白種人以女性患者多見(jiàn)，而亞洲患者以男性為主[5-6]。EMPD又可分為原發(fā)性EMPD和繼發(fā)性EMPD。

陰莖陰囊Paget病(penoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease，PSPD)是最先被報(bào)道的EMPD，至今報(bào)道的發(fā)病率仍然很低，因此臨床醫(yī)生對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制及臨床特征認(rèn)識(shí)有限。本文旨在初步總結(jié)近14年間北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科收治的22例原發(fā)性PSPD患者的病例資料，以利于臨床規(guī)范化診治。

1　資料與方法

1.1臨床資料及評(píng)估方法

回顧性分析2000年1月至2014年12月期間就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科的PSPD病例資料，排除繼發(fā)或者同時(shí)合并其他腫瘤的患者，共入組22例原發(fā)性PSPD患者。所有患者的術(shù)后組織病理結(jié)果分期均根據(jù)Ray等[7]提出的腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)：病變局限于陰囊或陰莖者為A1期；病變累及鄰近器官如陰莖或陰囊、睪丸或精索，但無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移者為A2期；有腹股溝或髂腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但可切除者為B期；髂腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)法切除者為C期；髂腹股溝以外轉(zhuǎn)移者為D期。發(fā)病年齡定義為病損出現(xiàn)時(shí)的年齡，病程定義為從出現(xiàn)病損到組織病理確診的時(shí)間。

1.2治療方法及隨訪

22例患者于確診后均行體格檢查、腹股溝及腹部超聲、胸片、盆腔CT檢查以評(píng)估病情后行手術(shù)治療。19例患者病灶僅累及陰囊、累及陰囊與陰莖根部或僅累及陰莖根部皮膚，切除肉眼所見(jiàn)病變區(qū)域，切緣距病灶邊緣2～3cm，切除深度達(dá)深筋膜；2例患者病灶累及陰莖頭部行陰莖部分切除，切除后創(chuàng)面無(wú)法直接縫合的患者行植皮術(shù)以達(dá)到重建目的；1例患者首發(fā)癥狀為左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)進(jìn)行性增大，術(shù)前影像學(xué)提示存在左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，給予原發(fā)病灶切除+左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃(inguinallymphnodedissection,ILND)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(pelviclymphnodedissection,PLND)，術(shù)后組織病理證實(shí)左側(cè)腹股溝及左髂血管淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，給予輔助放射治療。

所有患者的切除組織切緣分別標(biāo)明方位后送快速冰凍切片病理檢查，其中4例切緣陽(yáng)性者則擴(kuò)大切除范圍至冰凍切片病理檢查陰性。6例體格檢查或影像學(xué)證實(shí)存在腹股溝增大淋巴結(jié)的患者行腹股溝淋巴結(jié)組織活檢(inguinallymphnodebiopsy,ILNB)。

對(duì)全部入組患者進(jìn)行隨訪，了解患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及生存情況，患者生存時(shí)間及隨訪總時(shí)間均定義為自手術(shù)之日至末次隨訪或患者死亡的時(shí)間。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將所得數(shù)據(jù)采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，樣本間比較采用Fisher確切檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。

2　結(jié)果

22例患者的中位發(fā)病年齡為64.5歲，中位病程40個(gè)月，中位病損長(zhǎng)徑4.75cm。組織病理分期中，A1期患者12例，A2期患者6例，B期患者4例。12例患者陰囊陰莖均受累，僅侵犯陰囊者5例，僅侵犯陰莖者5例?；颊吲R床表現(xiàn)以紅斑、瘙癢、潰爛、滲出及疼痛為主，均接受手術(shù)治療，浸潤(rùn)性患者17例(77.3%)，其中6例患者切緣陽(yáng)性，非浸潤(rùn)性患者中未發(fā)現(xiàn)切緣陽(yáng)性。12例患者術(shù)后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本組22例患者均經(jīng)組織病理檢查確診，絕大多數(shù)(n=17, 77.3%)患者確診前曾被誤診為濕疹或皮炎，給予外用藥物治療，4例(18.2%)患者未接受治療，1例(4.5%)患者接受其他治療。

隨訪時(shí)間16～153個(gè)月，平均61個(gè)月，中位隨訪時(shí)間52個(gè)月。10例患者(45.4%)無(wú)瘤生存，隨訪時(shí)間分別為153、140、132、130、51、46、45、30、22、19個(gè)月。12例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移(除1例骨轉(zhuǎn)移和1例盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外均為腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，其中10例(45.4%)死亡，隨訪時(shí)間分別為31、48、48、53、54、56、57、58、60、63個(gè)月，另外2例患者分別于術(shù)后14個(gè)月和36個(gè)月發(fā)生局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。6例術(shù)中ILNB者2例陽(yáng)性，1例患者給予相應(yīng)側(cè)邊腹股溝淋巴結(jié)清掃并行輔助化療，于48個(gè)月后死于該病，1例未接受任何治療，于24個(gè)月后出現(xiàn)腹股溝淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，予腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)后30個(gè)月死于該病(該患者存在高能射線接觸史)。經(jīng)Kaplan-Meier生存分析顯示，患者的總體中位生存時(shí)間為57個(gè)月，5年生存率為33.7%。浸潤(rùn)性PSPD患者的中位生存時(shí)間為54個(gè)月，5年生存率為27.9%(圖1)。

PSPD, penoscrotal extra-mammary Paget’s disease.
圖1所有患者的總體生存曲線(A)和浸潤(rùn)性PSPD患者的生存曲線(B)
Figure 1Overall survival rate (A) and survival rate of the invasive PSPD patients (B)

根據(jù)Paget細(xì)胞浸潤(rùn)的深度可將22例患者分為浸潤(rùn)性PSPD組和非浸潤(rùn)性PSPD組，兩組對(duì)比結(jié)果見(jiàn)表1。浸潤(rùn)性PSPD較非浸潤(rùn)性PSPD更易出現(xiàn)腫瘤的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。兩組間發(fā)病年齡、病程及病變大小差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得一提的是，6例手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者均出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，與切緣陰性者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。經(jīng)Kaplan-Meier生存分析顯示，切緣陽(yáng)性的患者預(yù)后較差(圖2)。

圖2不同手術(shù)切緣狀態(tài)患者的生存曲線
Figure 2Survival rate of patients with different surgical margin

表1 浸潤(rùn)性患者與非浸潤(rùn)性患者間的比較

1 -

PSPD,penoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease.

根據(jù)有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移將22例患者分為轉(zhuǎn)移組和非轉(zhuǎn)移組，比較兩組間發(fā)病年齡、病變大小及病程發(fā)現(xiàn)，兩組的病程差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04，表2)。分析患者病變大小與病程發(fā)現(xiàn)，病程長(zhǎng)的患者更易表現(xiàn)為較大病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。

3　討論

EMPD又稱(chēng)乳腺外濕疹樣癌，具有病程長(zhǎng)、易侵襲、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)[1]，其發(fā)病機(jī)制至今仍不明確，目前認(rèn)為該病絕大多數(shù)為表皮內(nèi)原發(fā)的惡性腫瘤，不少研究支持該病與其他腫瘤有關(guān)，如與發(fā)生于尿道、膀胱、前列腺、結(jié)直腸、陰道、子宮頸和子宮內(nèi)膜等的惡性腫瘤有關(guān)，因而該病可被分為原發(fā)性EMPD和繼發(fā)性EMPD[8-9]。有報(bào)道稱(chēng)繼發(fā)性EMPD較原發(fā)性EMPD預(yù)后差[8,10]。男性EMPD患者累及陰莖、陰囊居多。

表2　轉(zhuǎn)移組患者與非轉(zhuǎn)移組患者間的比較

PSPD,penoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease.

為除外其他惡性腫瘤的影響，本研究?jī)H入組了原發(fā)性PSPD患者共22例，均由組織病理檢查明確診斷?；颊叩闹形话l(fā)病年齡為64.5(39～84)歲，與既往報(bào)道相符[11-12]。病程中，患者多表現(xiàn)為紅斑(81.8%)、瘙癢(72.7%)、潰爛(54.5%)、滲出(50.0%)、疼痛(18.2%)等，絕大多數(shù)患者(n=17, 77.3%)確診前被誤診為濕疹或皮炎，給予外用藥物治療。確診前病程持續(xù)2～300個(gè)月，中位時(shí)間為40個(gè)月，不僅造成病情延誤，而且會(huì)使病情復(fù)雜化，病損特點(diǎn)多樣化，從而更易與黑素瘤、博文氏病、表皮神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、真菌感染、銀屑病及透明細(xì)胞棘皮瘤等混淆[13]，導(dǎo)致診斷更加困難。本研究還發(fā)現(xiàn)病程與術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)，應(yīng)及時(shí)行病損皮膚組織病理檢查。本組患者中僅累及陰莖或陰囊的患者各5例(22.7%)，余12例患者同時(shí)累及陰莖和陰囊。病損中位長(zhǎng)徑4.75cm(1～10cm),隨病程的延長(zhǎng)病損長(zhǎng)徑存在遞增趨勢(shì)(P=0.027)，提示陰莖、陰囊處出現(xiàn)隨時(shí)間增長(zhǎng)進(jìn)行性緩慢增大的皮損時(shí)應(yīng)警惕PSPD的可能性，但目前尚缺乏公認(rèn)的組織病理檢查指征。

本組患者確診后均接受了體格檢查、腹股溝及腹部超聲、胸片、盆腔CT檢查以評(píng)估病情。因11%的PSPD繼發(fā)于尿道或消化道惡性腫瘤，有研究認(rèn)為有必要行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positronemissiontomography-computedtomography，PET-CT)或內(nèi)鏡檢查以除外繼發(fā)性PSPD，還能達(dá)到全身評(píng)估的目的[14-15]。也有報(bào)道稱(chēng)懷疑為繼發(fā)性PSPD時(shí)可常規(guī)行免疫組織化學(xué)檢查癌胚抗原(carcino-embryonicantigen，CEA)和低分子量細(xì)胞角蛋白(cytokeratin，CK)表達(dá)水平，CK20陽(yáng)性可能提示腫瘤繼發(fā)于結(jié)直腸癌[16]。

原發(fā)性PSPD有多種治療方法可供選擇，放射治療、光能療法、咪喹莫特乳劑及二氧化碳激光療法等非手術(shù)治療僅被報(bào)道用于少數(shù)患者[17-20]，目前，有效的化療方案為數(shù)不多[21]。與實(shí)體腫瘤切除不同，因腫瘤的真實(shí)邊界不易客觀分辨，該病的皮損切除后易出現(xiàn)切緣陽(yáng)性，為此，局部擴(kuò)大切除術(shù)因其效果良好最受歡迎[22]。為保證切緣術(shù)后病理檢查腫瘤細(xì)胞陰性，目前術(shù)中確定切除范圍的方法有Mohs顯微顯像法、熒光染色法及冰凍組織切片病理檢查法[3,10,22-23]，另有術(shù)前多點(diǎn)鉆取活檢法的報(bào)道[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，切緣陽(yáng)性者更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，與既往有些報(bào)道相符[13,24]，但也有不同的報(bào)道[10,23]，提示對(duì)于切緣陽(yáng)性的患者二次手術(shù)擴(kuò)大切除范圍有利于降低復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率。本組患者出現(xiàn)冰凍組織切片切緣假陰性的原因考慮為冰凍組織不足、冰凍組織的選擇隨機(jī)性、細(xì)胞脫水等，但考慮到術(shù)中冰凍切片病理檢查法確實(shí)可降低術(shù)后切緣陽(yáng)性率[13,23]，本研究提倡使用該方法。

本組12例轉(zhuǎn)移患者中除1例骨轉(zhuǎn)移和1例盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外均為腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可見(jiàn)原發(fā)性PSPD的轉(zhuǎn)移常先累及腹股溝淋巴結(jié)，6例術(shù)中ILNB患者均存在腹股溝增大淋巴結(jié)，2例結(jié)果陽(yáng)性，4例為反應(yīng)性增生，故而應(yīng)避免預(yù)防性腹股溝淋巴結(jié)清掃，為此我們建議可于術(shù)后抗感染治療2周后復(fù)查，若仍存在增大淋巴結(jié)，可行ILNB，證實(shí)受累者行ILND。有研究建議對(duì)無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床證據(jù)的早期EMPD患者可行哨衛(wèi)淋巴結(jié)活檢[25-26]。

本研究中浸潤(rùn)性PSPD占77.3%(17/22)，遠(yuǎn)高于既往報(bào)道的30%～49%[5,27-28]。本組患者的總體中位生存時(shí)間為57個(gè)月，5年生存率為33.7%，浸潤(rùn)性PSPD患者的中位生存時(shí)間為54個(gè)月，5年生存率為27.9%，低于既往報(bào)道的72%[6]，提示原發(fā)性PSPD預(yù)后較差。

綜上所述，原發(fā)性PSPD是好發(fā)于老年人的表皮惡性腫瘤，具有病程長(zhǎng)、易浸潤(rùn)、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，初步治療應(yīng)首選手術(shù)；延誤診斷、切緣陽(yáng)性及腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的重要高危因素；組織病理檢查、術(shù)中切緣冰凍組織切片檢查及腹股溝淋巴結(jié)活檢有助于規(guī)范臨床診療。

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(2016-03-14收稿)

(本文編輯：任英慧)

Primarypenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease:analysisof22cases

BAOZheng-qing*,FANGDong*,YUECai-bo,CAILin,WANGTian-yu,LIXue-song△,ZHOULi-qun△

(DepartmentofUrology,PekingUniversityFirstHospital;InstituteofUrology,PekingUniversity;NationalUrologicalCancerCenter;Beijing100034,China)

Objective：Toinvestigatetheclinicalcharacteristics,treatmentandprognosisofprimarypenoscrotalextra-mammaryPaget’sdisease(PSPD).Methods:Theclinicalandpathologicaldataof22casesofprimaryPSPDwereretrospectivelyreviewed.Survivalrateoftheoverallpatients,theinvasivepatients,andthepatientswithpositivesurgicalmarginornegativesurgicalmarginwereanalyzedwithKaplan-Meiersurvivalcurvemethod.Results:AmongallthepatientswithprimaryPSPD,themedianageofonsetwas64.5 (39-84)years,themediantimeofdiseasedurationwas40 (2-300)months,andthemedianlongdiameteroflesionwas4.75 (1-10)cm.Inthestudy, 12patients(54.5%)wereinpathologicalstageA1, 6patients(27.3%)wereinpathologicalstageA2,and4patients(18.2%)wereinpathologicalstageB.Scrotumandpenileofmostpatients(n=12, 54.5%)wereinvolved, 5patients(22.7%)werescrotumonly,and5patients(22.7%)werepenileonly.Erythema(n=18, 81.8%),itchiness(n=16, 72.7%),ulcerate(n=12, 54.5%),exudation(n=11, 50.0%),andpain(n=4, 18.2%)werethemajormanifestations.AllthepatientswithprimaryPSPDweretreatedwithwidesurgicalexcision.Therateofinvasivepatientswas77.3% (n=17).Ofthem, 6patientshadpositivesurgicalmargin.Thesurgicalmarginsofnon-invasivepatientswereallnegative.Twelvepatientsexhibitedlocalrecurrenceor/andmetastases,andthestatusofsurgicalmargins(P=0.015)andthedepthofinvasion(P=0.010)wereimportantriskfactors.Inguinallymphnodesweregenerallyinvolved.Thedifferenceofthedelayofdiagnosisbetweenmetastasisandnon-metastasiswassignificant(P=0.040).The5-yearsurvivalratesoftheoverallandinvasivepatientswere33.7%and27.9%,respectively.Thepatientswithpositivesurgicalmarginhadpoorprognosis.Conclusion:PrimaryPSPD,withthecharacteristicsoflongduration,highinvasivetendencyandhighincidenceoflocalrecurrenceormetastases,generallyoccursintheelderly.Surgeryshouldbeperformedatfirst.Thedelayofdiagnosis,positivesurgicalmarginsandtheinvolvementofinguinallymphnodeareimportantriskfactors.Biopsy,frozensectionandinguinallymphnodebiopsy(ILNB)canstandardizediagnosisandtreatment.

Paget’sdisease,extramammary;Penis;Scrotum;Survivalanalysis;Prognosis

*Theseauthorscontributedequallytothiswork

R697

A

1671-167X(2016)04-0638-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.04.014

△Correspondingauthor’se-mail,pineneedle@sina.com,zhoulqmail@sina.com

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