張勇，陳才

（1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)，河南 鄭州 450002；2.信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，河南 信陽(yáng) 464000）

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對(duì)中重度椎動(dòng)脈起始部狹窄患者腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用

張勇1，陳才2

（1.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)，河南 鄭州 450002；2.信陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，河南 信陽(yáng) 464000）

目的探討阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在中重度椎動(dòng)脈起始部狹窄（V AOS）患者腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用。方法將94例中重度V AOS患者分為雙抗組和單抗組，聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷者歸入雙抗組（50例），單用兩者之一者歸入單抗組（44例）。收集兩組患者的基線資料并隨訪出院后1年的改良R a n K in評(píng)分、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分、卒中復(fù)發(fā)、預(yù)后不良及死亡等事件發(fā)生情況。結(jié)果雙抗組的預(yù)后不良率和卒中復(fù)發(fā)率分別為4.0%和2.0%，低于單抗組的13.6%和18.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間的死亡率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。雙抗組出血發(fā)生率為8.0%，單抗組為6.8%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的能降低中重度的V AOS患者卒中復(fù)發(fā)率及預(yù)后不良率，且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

腦卒中；抗血小板聚集；椎動(dòng)脈起始部狹窄

椎動(dòng)脈起始部由于血流緩慢以及血流動(dòng)力學(xué)的改變易形成動(dòng)脈粥樣硬化，被普遍認(rèn)為是導(dǎo)致后循環(huán)卒中的主要病因［1］。有文獻(xiàn)報(bào)道約16.2%的后循環(huán)卒中患者合并有椎動(dòng)脈起始部狹窄（v ertebral artery ori g in stenos，V A O S）或閉塞［2］。治療V A O S的常用方法包括藥物、開(kāi)放性手術(shù)及介入等［3］，但尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此藥物治療，如危險(xiǎn)因素控制、抗血小板聚集、他汀類藥物的使用及生活方式的改變?nèi)匀皇莿?dòng)脈粥樣硬化性V A O S的基礎(chǔ)治療方法。目前主要是以單獨(dú)用藥為主，對(duì)于聯(lián)合用藥是否療效更佳尚未見(jiàn)報(bào)道。因此，本研究擬探討阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在中重度V A O S患者腦卒中二級(jí)預(yù)防的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料

選取2012年5月-2014年5月在本院診治并經(jīng)全腦減影血管造影（di g ital s u btraction an g io g raphy，D S A）證實(shí)存在V A O S的患者為研究對(duì)象，根據(jù)患者的臨床資料，先后從中篩選出94例患者完成本實(shí)驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)［4］：①經(jīng)全腦D S A造影證實(shí)椎動(dòng)脈的起始部為中重度狹窄者［狹窄率≥50%，狹窄率=（1-斑塊段血管最小直徑/遠(yuǎn)段的正常管徑）×100%］；②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（national instit u te o f health stro k e scale，N I H SS）評(píng)分≤3分；③全程接受規(guī)范的藥物治療；④出院后能堅(jiān)持≥1年有效隨訪；⑤未行介入或者外科干預(yù)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的實(shí)質(zhì)器官功能不全者；②合并惡性腫瘤；③入院測(cè)血壓＞180/110mm H g；④入院時(shí)合并明顯的凝血指標(biāo)異常者。聯(lián)合阿司匹林以及氯吡格雷的患者歸為雙抗組，單用兩者之一的患者歸為單抗組。雙抗組共50例，男性26例，女性24例；平均（58.3± 10.63）歲。單抗組共44例，男性23例，女性21例；平均（58.9±12.34）歲。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

根據(jù)指南推薦［5］所有入選患者接受包括控制血壓、控制血糖、控制血脂、穩(wěn)定斑塊、改善腦循環(huán)等基礎(chǔ)性治療。雙抗組首日予以300 m g氯吡咯雷（75 m g/片，上海賽諾菲制藥有限公司）作為負(fù)荷劑量，同時(shí)服用阿司匹林腸溶片（100m g/片，德國(guó)拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100m g。第2天開(kāi)始口服氯吡格雷75m g+阿司匹林100m g，1次/d，共用90 d。單抗組則口服阿司匹林100m g，1次/d，或氯吡格雷75m g，1次/d，連續(xù)使用90 d。記錄兩組患者的基線資料［年齡、性別、既往吸煙年限、飲酒年限、以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱冠心?。⑻悄虿?、高血壓等相關(guān)病史］、生化指標(biāo)（總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸等），以及既往短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attac k，T I A）發(fā)生率、血管腔狹窄程度、斑塊面積、最大內(nèi)膜中層厚度（I ntimamediathic k ness，IM T）、N I H SS評(píng)分以及改良 R an K in評(píng)分（modi f ied R an K in scale，m RS）等數(shù)據(jù)。其中m RS評(píng)分主要用于評(píng)定患者獨(dú)立生活水平的殘障功能，0～6分不等，而N I H SS評(píng)分則用于評(píng)價(jià)腦卒中神經(jīng)功能缺失情況，0～42分不等。

1.3隨訪管理

自患者服藥開(kāi)始，每個(gè)月的月末對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪1次，隨訪時(shí)間為1年，隨訪內(nèi)容為m RS評(píng)分及卒中是否復(fù)發(fā)、死亡，如復(fù)發(fā)返院治療時(shí)再予以評(píng)估N I H SS評(píng)分。觀察的主要終點(diǎn)事件為1年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)或者死亡，次要終點(diǎn)事件包括1年內(nèi)兩組之間m RS評(píng)分變化。缺血性卒中復(fù)發(fā)定義為患者在出院后再次出現(xiàn)腦卒中相關(guān)癥狀、體征，且頭顱計(jì)算機(jī)體層攝影或者磁共振成像證實(shí)存在新發(fā)缺血灶或有明確的急性期腦卒中的影像學(xué)改變。而預(yù)后不良則定義為m RS評(píng)分＞2分或者死亡，安全性觀察指標(biāo)主要是出血，包括腦出、消化道、皮膚、牙齦等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用S P SS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，等級(jí)資料行W ilco xon秩和檢驗(yàn)，用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較

兩組患者年齡、性別、既往吸煙年限、飲酒年限、高血壓、糖尿病、冠心病史比較，經(jīng)t或χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者生化指標(biāo)比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者既往T I A發(fā)生率、動(dòng)脈管腔狹窄程度、斑塊面積、IM T值、N I H SS及m RS評(píng)分方面比較，經(jīng)t或χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組資料具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2對(duì)卒中的預(yù)防作用

經(jīng)1年的隨訪，雙抗組的終點(diǎn)事件發(fā)生率（預(yù)后不良、卒中復(fù)發(fā)）分別為4.0%（2/50）和2.0%（1/50），低于單抗組的13.6%（6/44）和18.2%（8/44），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患者的死亡率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1　兩組臨床資料比較?。ǎ?/p>

表1　兩組臨床資料比較?。ǎ?/p>

組別冠心病例（%）雙抗組（n = 5 0）　5 8 . 3 0 ± 1 0 . 6 3 　2 6 / 2 4 　2 1 （4 2 . 0）　1 3 （2 6）　3 6 （7 2 . 0）　1 2 （2 4 . 0）　8 （1 6 . 0）單抗組（n = 4 4）　5 8 . 9 0 ± 1 2 . 3 4 　2 3 / 2 1 　1 8 （4 0 . 9）　1 1 （2 5）　3 1 （7 0 . 5）　1 2 （2 7 . 3）　7 （1 5 . 9 ）t / χ2值　0 . 7 8 4 　0 . 0 0 8 　0 . 1 1 3 　0 . 0 6 9 　0 . 1 6 9 　0 . 0 5 9 　0 . 0 9 8 P值　0 . 0 5 3 　0 . 9 9 5 　0 . 9 9 4 　0 . 9 6 5 　0 . 9 1 8 　0 . 9 7 1 　0 . 9 5 1年齡/（歲，x ± s）男/ 女/例吸煙史例（%）飲酒史例（%）高血壓例（%）糖尿病例（%）組別三酰甘油/ （m m o l / L ，x ± s）膽固醇/ （m m o l / L ，x ± s）低密度脂蛋白/ （m m o l / L ，x ± s）高密度脂蛋白/ （m m o l / L ，x ± s）空腹血糖/ （m m o l / L ，x ± s）同型半胱氨酸/ （μ m o l ，x ± s）雙抗組　1 . 6 6 ± 0 . 3 1 　4 . 5 4 ± 0 . 1 5 　2 . 6 3 ± 0 . 2 5 　1 . 2 2 ± 0 . 6 4 　6 . 0 2 ± 0 . 4 7 　1 8 . 5 2 ± 3 . 8 0單抗組　1 . 6 5 ± 0 . 2 4 　4 . 5 3 ± 0 . 2 1 　2 . 6 1 ± 0 . 3 3 　1 . 2 7 ± 0 . 5 5 　5 . 9 9 ± 0 . 5 3 　1 8 . 7 4 ± 3 . 6 0 t值　1 . 1 6 2 　4 . 6 5 1 　2 . 3 5 3 　1 . 1 8 4 　1 . 0 1 7 　0 . 6 2 3 P值　0 . 4 3 1 　0 . 4 5 2 　0 . 5 1 5 　0 . 4 7 2 　0 . 3 6 6 　0 . 5 6 8組別T I A例（%）狹窄率/ （% ，x ± s）斑塊面積/ （m m2，x ± s ）I M T 值/ （m m ，x ± s ）N I H S S評(píng)分/（分，x ± s ）m R S評(píng)分/（分，x ± s）雙抗組　6 （1 2 . 0）　3 4 . 3 5 ± 7 . 1 6 　4 2 . 4 4 ± 1 5 . 2 6 　2 . 2 0 ± 0 . 6 7 　1 . 3 4 ± 0 . 2 8 　1 . 1 1 ± 0 . 2 6單抗組　4 （9 . 1）　3 4 . 5 6 ± 7 . 2 0 　4 2 . 3 0 ± 1 6 . 3 4 　2 . 2 8 ± 0 . 5 8 　1 . 4 5 ± 0 . 3 1 　1 . 2 2 ± 0 . 2 3 t / χ2值　0 . 0 7 2 　1 . 3 3 2 　1 . 0 4 2 　2 . 1 8 4 　1 . 2 7 8 　1 . 3 1 5 P值　0 . 9 6 4 　0 . 2 5 4 　0 . 3 7 5 　0 . 4 2 6 　0 . 5 6 3 　0 . 5 4 7

2.3安全性評(píng)價(jià)

在隨訪期間，雙抗組4例患者出現(xiàn)出血，其中包括1例腦出血，2例消化道出血，1例牙齦出血，出血發(fā)生率為8.0%.單抗組有3例患者出現(xiàn)出血，其中包括1例消化道出血，1例皮下出血，1例牙齦出血，出血發(fā)生率為6.8%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.051，P=0.975）。見(jiàn)表3。

表2　兩組對(duì)卒中的預(yù)防作用比較　例（%）

表3　兩組出血情況比較

3　討論

椎動(dòng)脈狹窄是除頸動(dòng)脈分叉處以外腦血管系統(tǒng)中最容易出現(xiàn)狹窄或者閉塞的血管，好發(fā)于起始部和顱內(nèi)段。尸檢以及D S A結(jié)果證實(shí)在有心腦血管疾病的相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者中，約半數(shù)可發(fā)現(xiàn)V A O S或者完全閉塞［6］。而在一項(xiàng)無(wú)癥狀人群的超聲血管篩查中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)V A O S或者閉塞的人群約占總數(shù)的15.4%［7］。目前多數(shù)研究支持V A O S或先天性發(fā)育不良與后循環(huán)卒中的發(fā)生密切相關(guān)［8-9］。有學(xué)者在合并無(wú)癥狀的V A O S患者的長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，其后循環(huán)缺血性卒中的發(fā)生率高于無(wú)合并V A O S的患者［10］。目前關(guān)于V A O S的治療尚無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，包括藥物治療、血管內(nèi)治療以及手術(shù)治療在內(nèi)的治療措施并無(wú)大宗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明某種治療措施的優(yōu)越性，因此藥物治療仍然是V A O S整個(gè)治療過(guò)程中的核心。

由于抗凝治療的作用并沒(méi)有比抗血小板聚集更好，而且有更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此不推薦對(duì)V A O S患者行抗凝治療［11］，仍以抗血小板聚集治療為主。目前對(duì)抗血小板聚集藥物治療V A O S的最佳方案的研究結(jié)果并不一致。筆者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中重度V A O S的患者，使用單抗與雙抗在1年后患者主要的終點(diǎn)事件上有一定的差異，使用雙抗治療后患者缺血性卒中復(fù)發(fā)率以及預(yù)后不良率低于單抗組，與W A N G等［12］研究的最新結(jié)果類似。早在2013年W A N G等［13］通過(guò)大宗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，阿司匹林聯(lián)用氯吡格雷在預(yù)防缺血性卒中的復(fù)發(fā)上優(yōu)于單抗組，同時(shí)并不增加治療后出血的不良反應(yīng)。該研究團(tuán)隊(duì)在總結(jié)數(shù)據(jù)后又發(fā)現(xiàn)，雙抗藥物的使用可以改善急性小卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后90 d后的m RS評(píng)分，改善神經(jīng)功能［12］。關(guān)于V A O S的治療并無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前較為一致的觀點(diǎn)是參照頸動(dòng)脈狹窄的相關(guān)治療原則。因此從這一點(diǎn)上而言，對(duì)于狹窄程度＞50% 的V A O S患者使用雙抗治療方法亦無(wú)可厚非。同時(shí)在V A O S的治療上，不僅需要選擇合適的抗血小板聚集方案，同時(shí)還應(yīng)針對(duì)卒中的其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素如高血壓、高血脂、病情進(jìn)展程度、冠心病、穿支動(dòng)脈疾病等進(jìn)行針對(duì)性的干預(yù)［14］。本研究中，兩組患者的臨床資料、生化指標(biāo)，以及既往T I A發(fā)生率、血管管腔狹窄程度、斑塊面積、最大內(nèi)膜中層厚度、N I H SS評(píng)分及m RS評(píng)分方面均有良好的均衡性，這樣減小兩組之間由于其他危險(xiǎn)因素所導(dǎo)致的偏倚，提高研究的可信度。

另外，在抗血小板聚集的安全性上，本研究結(jié)果表明，雙抗組患者出血的風(fēng)險(xiǎn)與單抗組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組的死亡率比較差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，充分說(shuō)明雙抗藥物的使用在預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)中的安全性。這與雙抗用于治療缺血性卒中的安全性方面有著一致的結(jié)果，如G EE G A N A G E等［15］的薈萃分析表明，雙抗藥物的聯(lián)合治療并不會(huì)增加急性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)（0.9%v s0.4%）。然而有研究認(rèn)為，阿司匹林與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用在新鮮的腔隙性梗塞的患者中，相較于單抗藥物者可增加其重大出血率，分析其原因可能與其雙抗藥物使用的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)年有關(guān)［16］。雖然筆者在V A O S的患者入院時(shí)予以強(qiáng)化的抗血小板聚集治療，但這部分患者多數(shù)不合并或合并較輕的卒中，因此并不會(huì)增加該部分患者的致殘率。

綜上所述，對(duì)于中重度的V A O S患者，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的抗血小板聚集治療在缺血性腦卒中的二級(jí)預(yù)防中能夠減少卒中復(fù)發(fā)率和預(yù)后不良率，且不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是本研究仍有以下不足：①本研究為回顧性分析，并非隨機(jī)對(duì)照研究，故結(jié)果存在一定偏倚；②本研究的隨訪以電話隨訪為主，雖然沒(méi)有失訪者，但出院后仍有部分患者可能存在漏服或者間斷服用藥物的情況，而這部分患者的存在可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚；③患者出院后隨訪過(guò)程中，院外的卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素并不能得到有效的控制，亦會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。因此在后期的研究中，仍然需要前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在中重度V A O S患者腦卒中二級(jí)預(yù)防中的有效性和安全性。

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（童穎丹 編輯）

Role of Aspirin w ith Clopidogrel in secondary prevention of stroke in moderate and severe stenosis of vertebral artery origin

Yong Zhang1，Cai Chen2
（1.Department of Neurology，Zhengzhou Center Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Zhengzhou，Henan 450002，China；2.Medical School，Xinyang Vocational and Technical College，Xinyang，Henan 464000，China）

Objective To explore the role of Aspirin with Clopidogrel in secondary prevention of stroke in moderate and severe vertebral artery origin stenosis（VAOS）.M ethods Ninety-four cases of moderate and severe vertebral artery origin stenosis were divided into double antiplatelet group（n=50，receiving combined Aspirin with Clopidogrel）and mono antiplatelet group（n=44，receiving Aspirin or Clopidogrel alone）.The mRS score，the NIHHS score and recurrent stroke，poor prognosis and death number were collected.Results The rates of poor prognosis and recurrent stroke in the double antiplatelet group were 4.0%and 2.0%respectively，which were significantly lower than those in the mono antiplatelet group（13.6%and 18.2%respectively，P＜0.05）.There was no statistical difference in the mortality or hemorrhage rate between both groups（P＞0.05）.Conclusions A combination of Aspirin and Clopidogrel is more effective and safer than Aspirin or Clopidogrel alone in secondary prevention of stroke in moderate and severe vertebral artery origin stenosis.

ischemic stroke；antiplatelet；vertebral artery origin stenosis

R 743.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.15.027

1005-8982（2016）15-0136-04

2015-12-04