王巍，劉冉生，張愛旭，袁智勇

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，天津300060)

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不同放療時機對誘導化療的局限型NSCLC患者療效、免疫功能及預后的影響

王巍，劉冉生，張愛旭，袁智勇

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，天津300060)

目的研究不同放療時機對誘導化療的局限型非小細胞肺癌(NSCLC)患者的臨床療效、免疫功能及預后的影響。方法 選取96例接受放療與NP方案化療聯(lián)合治療的局限型NSCLC患者，依據(jù)放療時機選擇的不同將其均分成A、B、C組，放療分別開始于化療0、2、5個周期后,比較3組臨床療效、不良反應以及免疫功能指標(CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞百分比)，并利用Kaplan-Meier法對3組預后的生存曲線進行分析。 結(jié)果A、B、C組治療總有效率分別為77.4%、62.5%、46.9%，3組及各組間比較，P均<0.05；3組及各組間不良反應發(fā)生率比較，P均<0.05；3組CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞百分比均較治療前降低，以A組為著(P均<0.05)；A、B組累計生存率差異無統(tǒng)計學意義，但均高于C組(P均<0.05)。 結(jié)論 隨著放療介入時間的延長，局限型NSCLC患者的療效降低，預后更差，但是對免疫功能的影響相對變小。

肺腫瘤；化學療法；放射療法；免疫功能

肺癌作為一種常見的惡性腫瘤，對人類的健康甚至生命產(chǎn)生了極大威脅，其組織學分類主要包括小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中又以NSCLC最常見。NSCLC的類型較多，如腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等，其總體5年生存率都很低，且具有較高的惡性程度，大部分患者在診斷之時病情已經(jīng)惡化轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)治療機會[1～3]，所以放化療聯(lián)合治療已經(jīng)成為NSCLC治療的重要手段。目前臨床上常用NSCLC的一線化療方案主要包括NP、TP、GP、DP、AP等，其中又以NP方案(長春瑞濱+順鉑)最常見，雖然各化療方案的臨床療效值得肯定，但是放療介入的時間對聯(lián)合治療的效果也有著重要影響，且存在爭議[4～6]。2008年3月～2010年10月，我們探討了不同放療時機對化療的局限型NSCLC患者臨床療效、免疫功能以及預后的影響?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料96例局限型NSCLC患者，均經(jīng)病理檢查確診，均接受NP化療聯(lián)合放療。男62例、女34例，年齡41～78歲。病理類型：腺癌、鱗癌、大細胞癌分別為45、32、19例，有吸煙史71例。入選標準：臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期，失去手術(shù)治療機會或不愿進行手術(shù)，入院前未接受其他治療，不存在放化療禁忌證，知情并同意本研究的患者。排除標準：伴有嚴重肝腎功能障礙、免疫系統(tǒng)疾病、精神異常、不配合治療的患者。隨機將患者均分成A、B、C組，各32例，3組年齡、性別、病理類型及吸煙史有可比性。

1.2治療方法均接受NP方案(長春瑞濱+順鉑)化療，第1～3天靜滴順鉑(20 mg/m2，溶于500 mL生理鹽水) 2～3 h，第1、8天靜注長春瑞濱(25～30 mg/m2，溶于50 mL生理鹽水)，3周為1個周期。A組介入放療與化療同步，B組在化療2個周期后行介入放療，D組在化療5個周期后行介入放療。放療：放療設備為醫(yī)科達6MV-X直線加速器，計劃靶區(qū)包括原發(fā)灶、同側(cè)肺門、縱膈，2 Gy/次，5次/周，總放射劑量(DT) 60 Gy，如有頸部、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶亦行放療，DT 60 Gy，完全緩解者做預防性全腦照射，DT 30 Gy/10 Fx。

1.3免疫功能指標的檢測利用全自動血細胞分析儀檢測患者治療前后CD3+、CD4+、CD8+和NK細胞的百分比。

1.4療效評價依據(jù)CT或MRI檢查以及實體瘤療效評價標準[7]進行療效評價，包括以下幾種情況：病變進展(PD)：病變兩徑的乘積增大>25%；病變穩(wěn)定(SD)：病變兩徑的乘積增大≤25%，或縮小≤50%；部分緩解(PR)：病變兩徑的乘積縮小>50%，且持續(xù)時間>1個月；完全緩解(CR)：病變完全消失時間>1個月?？傆行?(完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù))/總病例數(shù)×100%。并定期對出院的患者進行電話回訪和門診隨訪。

2　結(jié)果

2.13組臨床療效比較治療過程中，A組有1例患者因為嚴重的惡心、嘔吐不良反應，退出此項研究。A組CR、PR、SD、PD分別為8、16、5、2例，總有效率77.4%；B組分別為7、13、8、4例，總有效率62.5%；C組分別為5、10、10、7例，總有效率46.9%。3組總有效率比較，χ2=6.225，P=0.044。

2.23組免疫功能指標比較見表1。

表1　3組免疫功能指標比較(%，

注：與同組治療前相比，*P<0.05; 與B、C組治療后相比，#P<0.05。

2.33組不良反應比較A組消化道反應2例(包括退出研究的1例)、白細胞減少3例、放射性皮炎2例、放射性肺炎2例、放射性食管炎4例，不良反應發(fā)生率為40.6%；B組分別為1、3、1、2、1例，不良反應發(fā)生率為25.0%。C組分別為2、1、1、0、1例，不良反應發(fā)生率為15.6%，3組及各組間不良反應發(fā)生率比較，P均<0.05。

2.43組預后比較對出院患者進行電話或門診回訪，截止至2015年10月末，失訪5人。A、B兩組的累計生存率差異不存在統(tǒng)計學意義，但都顯著高于C組(P均﹤0.05)。見圖1。

3　討論

NSCLC作為呼吸系統(tǒng)中最為常見的惡性腫瘤，具有生長速度快、惡性程度高且易轉(zhuǎn)移等特點。NSCLC患者的生存期很短，不經(jīng)治療的情況下約為3個月，在治療后5年的生存率也不足20%，患者主要的死亡原因是遠處癌的轉(zhuǎn)移和嚴重不良反應引起的并發(fā)癥[8]。目前化放療聯(lián)合應用是臨床上治療晚期NSCLC的最好方案，其能夠有效提高近遠期臨床療效，降低轉(zhuǎn)移和復發(fā)率，延長患者預后生存期，但對于放療介入治療的最佳時間目前尚無明確定論。有研究表明，相對于晚期放療，早期放療會使局限期NSCLC患者獲得更大的生存效益[9～11]，但又有研究表明相對于早期放療，晚期放療會明顯降低患者的并發(fā)癥發(fā)生率[12～14]，因此，把握療效和并發(fā)癥發(fā)生率的平衡是確定放療介入最佳時間的關(guān)鍵。

圖1　3組預后生存曲線

本研究首先比較了不同介入時間的放療聯(lián)合化療治療局限性型NSCLC的臨床療效,結(jié)果顯示，3組總有效率分別為77.4%、62.5%、46.9%，呈明顯降低趨勢，表明放療介入的時間越早治療效果越好。同時，我們還對患者在治療過程中產(chǎn)生的不良反應進行了監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組中均有患者出現(xiàn)了消化道反應、白細胞減少、放射性皮炎、放射性肺炎、放射性食管炎、其他等常見的不良反應，且A組還有一例患者因不良反應嚴重而退出此次研究，其余患者的不良反應情況都不太嚴重，未影響治療進程，統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)3組以上的不良反應發(fā)生率差異存在統(tǒng)計學意義，且呈降低趨勢，表明放療介入的時間越早不良反應的發(fā)生率越高；由于放化療在殺死癌細胞的過程中，不可避免也會對正常的組織細胞產(chǎn)生不同程度損害，尤其是免疫細胞，嚴重時可以抑制免疫功能、破壞免疫系統(tǒng)、引發(fā)各種感染、危及患者生命，因此在治療過程中監(jiān)測免疫指標有重要的意義[15]。另外，T淋巴細胞和NK細胞是免疫過程的核心細胞，它們數(shù)值上的變化直接反映了免疫功能的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞的百分比均有所下降，且A組下降更明顯，表明放療介入時間越早對免疫功能的影響越大，但過早介入放療會加重對免疫功能的損害。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)A、B組的累計生存率差異無統(tǒng)計學意義，但顯著高于C組，表明放療介入的時間越早越有利于延長患者的生存期。

綜上所述，在治療局限型NSCLC的過程中，放療介入的時間越早臨床療效越高，且預后生存期也越長，但另一方面，不良反應發(fā)生率也越高、免疫功能損害也越嚴重，極大地影響了患者的生存質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)化療2個周期后介入放療不但有著較好的臨床療效和較長生存率，而且還具有較少的不良反應和較輕的免疫功能影響，這將為今后更科學、合理、有效制定治療NSCLC的臨床策略提供重要依據(jù)。

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Effects of different radiotherapy timing on outcomes of limited-stage non-small-cell lung cancer with induction chemotherapy

WANGWei,LIURansheng,ZHANGAixu,YUANZhiyong

(1TianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,Tianjin300060,China)

ObjectiveTo study the effects of different timing of radiotherapy on the clinical efficacy, immune function and prognosis of patients with limited-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC) by induction chemotherapy.MethodsNinety-six cases of limited-stage NSCLC who received combination therapy of NP chemotherapy and radiotherapy were selected. They were divided into 3 groups (A, B, C) randomly according to the different initial time of radiotherapy. Patients in the groups A, B and C started to receive the radiotherapy after 0, 2 and 5 cycles of NP chemotherapy, respectively. The clinical efficacy, adverse reactions and immune function (CD3+, CD4+, CD8+and NK cell percentage) of the three groups were compared, and Kaplan-Meier was used to estimate the survival curve about prognosis of patients in the three groups.ResultsThe total effective rates of groups A, B and C were 77.4%, 62.5% and 46.9% respectively, and significant difference was found between and among these three groups (allP<0.05). The adverse reaction rates of three groups also had significant difference (allP<0.05). The cell percentage of CD3+, CD4+, CD8+and NK in the three groups was significantly lower than that before treatment, and the most significant decline was found in the group A (allP<0.05). The difference of survival rate between groups A and B was not significant, but they were both higher than that of group C (allP<0.05).ConclusionAs the prolonged time of radiation, the curative effect of patients with limited-stage NSCLC is decreased and the prognosis is poor, but its effect on immune function was relatively less.

lung carcinoma; chemotherapy; radiotherapy; immune function

國家自然科學基金資助項目(81472797)。

王巍(1979-)，男，本科，主要從事腫瘤放射治療技術(shù)和醫(yī)學影像技術(shù)的研究。E-mail:wangweitj@sina.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.17.006

R734.2

A

1002-266X(2016)17-0019-03

2016-01-08)