張國(guó)范，王芳芳，郭春霞，楊振浩，王　琪，劉婉君

遞增劑量α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療代償期丙型肝炎肝硬化患者安全性和有效性研究

張國(guó)范，王芳芳，郭春霞，楊振浩，王琪，劉婉君

目的探討應(yīng)用遞增劑量α-干擾素治療丙型肝炎肝硬化患者的安全性及療效。方法給予60例丙型肝炎肝硬化患者干擾素-α2b 2 MU皮下注射，1次/d，利巴韋林600～1000 mg/d，1～4 w后將干擾素的劑量逐漸提高到4 MU，1次/d，連續(xù)2 w，隨后將其改為6 MU，1次/2 d。所有患者治療120 w，隨訪24 w。采用基因測(cè)序法對(duì)HCV進(jìn)行基因分型；應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測(cè)血清HCV RNA。結(jié)果60例患者基線(xiàn)血清HCV RNA為（4.3±2.1）lg IU/ml，在治療24 w和96 w時(shí)分別降至（2.1±0.2）lg IU/m l和（1.8±0.3）lg IU/ml（P<0.05）；52例1b型感染者快速病毒學(xué)應(yīng)答、早期病毒學(xué)應(yīng)答、治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答和持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為30.8%、75.0%、78.8%和73.1%，而8例2a型感染者則分別為62.5%（P<0.05）、75.0%、87.5%和87.5%。結(jié)論遞增劑量α-干擾素聯(lián)合利巴韋林個(gè)體化抗病毒治療可以使丙型肝炎肝硬化患者獲益，但本組非1b型感染者較少，研究結(jié)論需進(jìn)一步證實(shí)。

丙型肝炎；肝硬化；α2b-干擾素；利巴韋林；劑量遞增

[Key words]Hepatitis C;Liver cirrhosis;Interferon-α2b;Ribavirin;Efficacy

α-干擾素聯(lián)合利巴韋林是治療丙型肝炎患者的首選抗病毒方案，但丙型肝炎進(jìn)展隱匿，諸多初診的慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）患者病情已進(jìn)展到代償或失代償期肝硬化階段。對(duì)此類(lèi)患者，依照第17屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)（APASL）制定的治療標(biāo)準(zhǔn)[1]已屬干擾素應(yīng)用的禁忌證，不能應(yīng)用干擾素抗病毒治療，預(yù)后極差。據(jù)臨床觀察，許多失代償期肝硬化患者經(jīng)過(guò)治療糾正肝功能后有相對(duì)穩(wěn)定的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，是否可以進(jìn)行抗病毒治療，值得研究。我們嘗試以遞增劑量α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林的個(gè)體化方案對(duì)這部分患者進(jìn)行抗病毒治療，以探討丙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用α-干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的可行性，現(xiàn)將治療的安全性和療效報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例來(lái)源2008年8月至2009年6月我科住院的丙型肝炎肝硬化患者60例為研究對(duì)象，男性44例，女性16例；年齡28～69歲，平均年齡（46.9±5.1）歲。均有輸血史。滿(mǎn)足以下納入標(biāo)準(zhǔn)：血白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)下降，肝功能指標(biāo)有不同程度的異常，抗HCV陽(yáng)性，HCV RNA＞1000 IU/m l，彩超檢查提示門(mén)靜脈直徑＞13 mm，脾臟厚度＞40 mm，胃鏡檢查顯示食管胃底靜脈曲張，Child-Pugh評(píng)分≤7分，腎功能正常，均無(wú)抗病毒治療史。排除合并其他類(lèi)型的病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷、人類(lèi)免疫缺陷病毒感染。其中6例患者空腹血糖大于6.1 mmol/L。

2.2治療方法所有患者在治療前均給出知情同意書(shū)，本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。給予甘草酸單銨80～120 mg/d、還原性谷胱甘肽1.2g/d、苦參堿150 mg/d，丹參20 m l/d進(jìn)行保肝降酶退黃治療。根據(jù)病情，給予利尿、止血、抗感染、補(bǔ)充白蛋白等治療。待消化道出血停止，腹水減少，肝性腦病消失，血清ALB>30 g/L，TBil<40μmol/L，PTA.>60%，WBC>2.5× 109/L，PLT.>30×109/L，Hb>80 g/L后，給予干擾素α-2b（安達(dá)芬，安徽安科生物）2 MU皮下注射，1次/d，利巴韋林600～1000 mg/d口服。1～4 w后，將干擾素的劑量提高到4 MU，1次/d，連續(xù)2 w，在監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定時(shí)，將干擾素劑量逐漸增加至6 MU，1次/2 d。對(duì)于8例年齡大于60歲，體質(zhì)量小于45 kg者，維持干擾素劑量為4 MU，1次/2 d。所有患者治療120 w，隨訪24 w。

1.3實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采用基因測(cè)序法，對(duì)HCV進(jìn)行基因分型；應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測(cè)血清HCV RNA（鄭州金域檢驗(yàn)公司）；常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)和血生化指標(biāo)。

1.4檢查常規(guī)進(jìn)行彩超和胃鏡檢查。

1.5療效考核指標(biāo)快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）：治療4 w時(shí)血清HCV RNA小于最低檢測(cè)限；早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）：治療12 w時(shí)血清HCV RNA小于最低檢測(cè)限；治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答（ETVR）：治療結(jié)束時(shí)HCV RNA載量低于檢測(cè)下限；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）：停藥隨訪24 w以上仍維持HCV RNA載量低于檢測(cè)下限。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Pearson x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1肝功能指標(biāo)和病毒學(xué)指標(biāo)的變化在治療24 w時(shí)，與基線(xiàn)比各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性變化（P<0.05），治療96 w與24 w時(shí)比，除血清白蛋白外，各檢測(cè)指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05，表1）。

2.2不同HCV基因型患者病毒學(xué)應(yīng)答率比較在60例患者中，52例(86.7%)為HCV基因1b型，8例（13.3%）為基因2a型。兩組患者治療效果見(jiàn)表2。

表1　60例患者血生化和血清HC V RNA（±s）變化情況

表1　60例患者血生化和血清HC V RNA（±s）變化情況

與基線(xiàn)資料比，①P<0.05；與24 w比，②P<0.05

ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）TBIL（μmol/L）PTA（%）HCV RNA（lg IU/m l）基線(xiàn)73.2±34.0 89.5±20.1 28.1±6.3 63.2±20.1 63±8 4.3±2.1 24 w 30.1±12.8①46.1±20.1①30.3±5.3①29.4±20.0①70±12 2.1±0.2①96 w 31.1±11.8①33.1±19.1①32.3±4.3①②21.4±8.0①69±8.3 1.8±0.3①

表2　不同病毒基因型患者療效（%）比較

2.3門(mén)脈系統(tǒng)的變化在治療96 w時(shí)，彩超檢查提示46例（76.6%）患者門(mén)脈直徑＜12 mm，脾臟厚度無(wú)變化。

2.4治療期間不良反應(yīng)情況22例患者在治療過(guò)程中接受粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療白細(xì)胞進(jìn)行性下降。6例高血糖患者中4例在抗病毒治療過(guò)程中給予胰島素治療。

3　討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV感染率約為3%，估計(jì)約1.7億人感染了HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約35萬(wàn)。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因[4]。慢性丙型肝炎發(fā)生肝硬化的幾率為30%。如發(fā)生慢性丙型肝炎肝硬化，患者10 a生存率約為80%，如出現(xiàn)肝功能失代償，其5 a生存率僅為25%[3，5]。

α-干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎患者因可能激活患者體內(nèi)的免疫反應(yīng)，有發(fā)生肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。所以，我國(guó)2004年修訂的丙型肝炎防治指南指出：在代償期肝硬化患者抗病毒治療療效降低，但給予抗病毒治療有可能延緩病情的進(jìn)展;對(duì)失代償期肝硬化患者，考慮到可能不耐受干擾素抗病毒治療，對(duì)有條件的患者推薦肝移植治療[6～8]。目前，對(duì)丙型肝炎肝硬化患者是否抗病毒治療尚未達(dá)成共識(shí)。一些研究表明給予代償期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療可以獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答，降低原發(fā)肝癌的發(fā)生率[9]。也有部分研究顯示失代償期丙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治療是可行的[10]。因此，我們應(yīng)用小劑量干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療丙型肝炎肝硬化患者，安全性良好，取得了滿(mǎn)意的效果。為了延緩丙型肝炎肝硬化患者的病情發(fā)展，給予抗病毒治療，抑制病毒復(fù)制，從而阻止肝臟炎癥反復(fù)發(fā)作是有益的嘗試。根據(jù)第17屆APASL會(huì)議制定的治療標(biāo)準(zhǔn)，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的前提下，我們對(duì)60例丙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行了個(gè)體化抗病毒治療，部分患者在糾正了肝功能失代償后，給予小劑量干擾素治療，對(duì)耐受良好的患者，逐漸加大干擾素劑量至400萬(wàn)IU或600萬(wàn)IU/d，與基線(xiàn)比，治療24 w時(shí)患者臨床癥狀緩解，肝功能改善，凝血酶原活動(dòng)度上升，病毒復(fù)制得到抑制或清除。治療至96 w和隨訪結(jié)束時(shí)，60例患者肝功能仍然穩(wěn)定，凝血酶原活動(dòng)度無(wú)明顯下降。

本研究觀察例數(shù)較少。對(duì)于丙型肝炎肝硬化患者如何開(kāi)展更加適合的抗病毒治療，從而延緩病情進(jìn)展至終末期肝病，提高生活質(zhì)量，是值得臨床醫(yī)生長(zhǎng)期探討的一個(gè)課題。對(duì)丙型肝炎肝硬化患者行個(gè)體化抗病毒治療初步獲得療效，在充分溝通的情況下，給予干擾素聯(lián)合利巴韋林作為此類(lèi)患者的一種治療方案，是值得探討的嘗試。

[1]李磊，樊和斌.亞太肝病研究學(xué)會(huì)丙型肝炎病毒感染的診斷與治療共識(shí).實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（5）:289-295.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8（6）:324-329.

[3]Leone N，Rizzetto M.Natural history of hepatitis C virus infection:from chronic hepatitis to cirrhosis，to hepatocellular carcinoma.Minerva Gastroenterol Dietol，2005，51（10）:31-46.

[4]武淑環(huán)，孫貴金，張煥峰.河南省1000例丙型病毒性肝炎流行特征與感染因素分析.中國(guó)衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，1999，9（4）: 302-303.

[5]Shiratori Y，Ito Y，Yokosuka O，et al.Antiviral therapy for cirrhotic hepatitis C:Association with reduced hepatocellular carcinoma development and improved survival.Ann Intern Med，2005，142（13）:105-114.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì).丙型肝炎防治指南，中華肝臟病雜志，2004，12（4）:194-198.

[7]Danish FA，Koul SS，Subhani FR，et al.Antiviral therapy in HCV-infeated decompensated cirrhotics.Sandi T Gastroenterol，2010，16（4）:310-314.

[8]Sanchez-Tapias JM，Diago M，Escartin P，et al，Peginterferon-alfa 2a plus ribarivin for 48h versus 72 weeks in patients with detectable hepatitis C virus RNA at week 4 of treatment.Gastroenterology，2006，131:451-460.

[9]Ghany MG，Strader DB.Thomes DL，et al.Diagnosis，management，and treatment of hepatitis C:an npdate.Hepatology，2009，49（4）:1335-1374.

[10]Ohkoshi S，Yauagiwa S，Yano M，et al.Very-low-dose pegylated interferon a2a plus ribavirn therapy for advanced liver cirrhosis Type C:A possible therapeatic alternative without splanic intervention.Case Rep Gastroenterol，2010，4（2）:261-266.

（收稿：2015-09-21）

（本文編輯：陳宗炳）

Safety and efficacy of ascending doses interferon-α2b combined with ribavirin in treatment of patients with hepatitis-induced liver cirrhosis

Zhang Guofan,Wang Fangfang,Guo Chunxia,et al.Department of Infectious Diseases,First Affiliated Hospital,Nanyang Medical College,Nanyang 473000,Henan Province,China

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

473000河南省南陽(yáng)市南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校第一附屬醫(yī)院感染性疾病科

張國(guó)范，女，50歲，副主任醫(yī)師。主要從事感染性疾病診斷與治療學(xué)研究。E-mail:375199288@qq.com