喻　昊，俞　花，李曉歡，周鴻鯤，謝　琦，徐鹿平

小肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素分析

喻昊，俞花，李曉歡，周鴻鯤，謝琦，徐鹿平

目的探討小肝細(xì)胞癌（sHCC）患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素。方法收集2004至2006年上海東方肝膽外科醫(yī)院手術(shù)切除腫瘤的sHCC患者75例。選取20項臨床和病理學(xué)參數(shù)，以2年為早期復(fù)發(fā)的時限，應(yīng)用COX風(fēng)險比例模型進(jìn)行單因素和多因素分析，篩選影響早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。結(jié)果本組75例sHCC患者經(jīng)手術(shù)切除腫瘤后，1～5 a累積腫瘤復(fù)發(fā)率分別為10.7%、46.7%、76.0%、86.7%和92.0%；經(jīng)COX風(fēng)險比例模型分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP＞400?g/L（HR=2.477，95%CI=1.100～5.576，P=0.029）和腫瘤分布超過半肝（HR=5.801，95%CI=1.831～18.379，P=0.003）是sHCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。結(jié)論對于術(shù)前AFP＞400μg/L和腫瘤分布超過半肝的sHCC患者，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后隨訪，及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腫瘤并給予積極的治療，以改善患者預(yù)后。

肝細(xì)胞癌；早期復(fù)發(fā)；危險因素

【Key words】Hepatocellular carcinoma；Recurrence；Risk factors

肝癌是我國常見的惡性腫瘤，惡性程度高，預(yù)后差，術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者遠(yuǎn)期生存的主要原因[1～3]。腫瘤直徑≤3 cm的肝癌通常被稱為小肝癌（Small hepatocellular carcinoma，sHCC），預(yù)后相對較好，被認(rèn)為是早期肝癌，但術(shù)后復(fù)發(fā)依然是影響其預(yù)后的主要因素，尤其是早期復(fù)發(fā)者預(yù)后更差[4]。因此，了解sHCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素，識別復(fù)發(fā)的高危人群，及時發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，并給予干預(yù)措施，有益于改善患者的遠(yuǎn)期生存[4]。本研究以2年為早期復(fù)發(fā)的時限[5]，通過分析75例術(shù)后復(fù)發(fā)的sHCC患者的臨床和病理學(xué)資料，篩選出2項影響sHCC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料2004年～2006年上海東方肝膽外科醫(yī)院診治的sHCC患者75例，男65例，女10例；年齡29～76歲，平均年齡（48.1±11.3）歲。所有患者接受根治性手術(shù)（腫瘤被完整切除，切緣陰性），術(shù)后病理學(xué)檢查診斷為HCC，采用Edmonson病理學(xué)分級。SHCC：單發(fā)腫瘤，直徑≤3 cm或多發(fā)腫瘤且直徑之和≤3 cm的肝細(xì)胞癌[6]；早期復(fù)發(fā)：按照慣例[5，7，8]，術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)者，即無瘤生存期（Disease-free survival，DFS）小于2年。

1.2檢測采用ELISA法檢測血清乙型肝炎病毒標(biāo)志物（上?？迫A生物工程股份有限公司）；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清AFP水平（北京華洋分析儀器有限公司）；使用全自動生化分析儀檢測肝功能指標(biāo)（美國Beckman公司）。

1.3檢查常規(guī)檢查腹部B超、CT、MRI或PET-CT檢查。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，應(yīng)用壽命表法估計累積復(fù)發(fā)率，并繪制曲線；采用Cox風(fēng)險比例模型分析早期復(fù)發(fā)的危險因素，將單因素分析結(jié)果P＜0.1的因素納入多因素分析模型，P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1復(fù)發(fā)情況在75例患者中，早期復(fù)發(fā)35例（46.7%），40例（53.3%）為非早期復(fù)發(fā)。本組患者DFS為4～101 m，平均（28.5±19.4）m。全組病例累積復(fù)發(fā)率（Cumulative recurrence rate，CRR）曲線如圖1。

圖1　本組患者累計復(fù)發(fā)率

2.2早期復(fù)發(fā)的危險因素分析單因素分析發(fā)現(xiàn)血清AFP＞400μg/L和腫瘤分布超過半肝是早期復(fù)發(fā)的危險因素（P<0.05，表1），而腫瘤多發(fā)也可能預(yù)示早期復(fù)發(fā)（P=0.054，表1）。將單因素分析中P＜0.1的上述3項指標(biāo)納入COX風(fēng)險比例模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清AFP＞400μg/L【風(fēng)險比（Hazard ratio，HR）=2.477，95%CI=1.100～5.576，P=0.029】、腫瘤分布超過半肝（HR=5.801，95%CI=1.831～18.379，P=0.003）是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（P<0.05，表2）。

表1　早期復(fù)發(fā)危險因素的單因素分析

表2　早期復(fù)發(fā)的多因素分析

3　討論

雖然能手術(shù)切除的肝癌在不斷提高，但肝癌患者總體預(yù)后仍較差。sHCC雖預(yù)后相對較好，但長期隨訪結(jié)果顯示術(shù)后復(fù)發(fā)依然是影響患者預(yù)后的主要原因。明確HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素對患者術(shù)后隨訪及治療有著積極的意義。

研究顯示肝細(xì)胞癌在瘤體直徑接近3 cm時，其生物學(xué)行為開始從早期相對緩慢生長向明顯惡性生長狀態(tài)轉(zhuǎn)變，由此提出以瘤體直徑小于3 cm作為小肝癌的體積標(biāo)準(zhǔn)更具科學(xué)性和客觀性[6]。

本研究收集了較大樣本的復(fù)發(fā)性sHCC病例，通過統(tǒng)計學(xué)分析得出患者1～5 a累積復(fù)發(fā)率分別為10.7%、46.7%、76.0%、86.7%和92.0%。以2年為術(shù)后早期復(fù)發(fā)的時限，那么sHCC有46.7%為早期復(fù)發(fā)。值得指出的是，本研究收集的病例為術(shù)后復(fù)發(fā)性肝癌擬行再次手術(shù)而入院，相信尚有部分未復(fù)發(fā)以及復(fù)發(fā)后不適宜手術(shù)治療的病例未被收集。因此，本文結(jié)果可能會存在一定的偏差。

我們應(yīng)用COX風(fēng)險比例模型法進(jìn)行單因素和多因素分析，從20項臨床和病理學(xué)參數(shù)中篩選HCC早期復(fù)發(fā)的危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AFP＞400?g/L、腫瘤分布超過半肝、腫瘤多發(fā)的患者容易早期復(fù)發(fā)，而AFP＞400?g/L和腫瘤分布超過半肝是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。

AFP作為HCC診斷及術(shù)后隨訪的敏感指標(biāo)已被臨床廣泛應(yīng)用。以往的研究認(rèn)為AFP升高的患者多處于腫瘤進(jìn)展期，因此容易術(shù)后復(fù)發(fā)[9,10]。本研究分析顯示術(shù)前AFP＞400? g/L的sHCC患者更易早期復(fù)發(fā)，為HCC患者術(shù)后隨訪提供參考。

按照中國分期標(biāo)準(zhǔn)[11]，多發(fā)HCC（腫瘤直徑之和≤3 cm）且腫瘤分布超過半肝已屬于IIa期，較Ia（單發(fā)sHCC）期和Ib期（多發(fā)sHCC、局限在半肝）容易較早復(fù)發(fā)。本研究中多發(fā)腫瘤10例，有6例分布在半肝內(nèi)（Ib期），他們DFS最短6個月，最長52個月，平均為23.3個月。另外，4例腫瘤超過半肝（IIa期），他們的DFS最短4個月，最長13個月，平均僅為11.0個月。多發(fā)性腫瘤的生物學(xué)行為差、侵襲能力強(qiáng)，加之腫瘤同時分布于左右半肝，手術(shù)處理難度大，有時會遺漏微小病灶，容易早期復(fù)發(fā)也就不難理解。

本組腫瘤直徑、數(shù)目、子灶、包膜、切緣和病理學(xué)分級等因素不是HCC早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，結(jié)論有待更大樣本的研究進(jìn)一步驗證。此外，國內(nèi)尚有文獻(xiàn)報道多次肝門阻斷和術(shù)中術(shù)后輸血可能造成HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)[12,13]，但是否同樣會增加HCC患者早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險還不清楚。不過，在確保治療效果的前提下，還是建議應(yīng)盡可能地減少肝門阻斷次數(shù)及術(shù)中術(shù)后輸血次數(shù)，以減少潛在的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險。

本研究收集了較大樣本的復(fù)發(fā)性sHCC病例，分析后發(fā)現(xiàn)AFP＞400?g/L和腫瘤分布超過半肝是sHCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。建議應(yīng)加強(qiáng)對伴有危險因素的sHCC患者的術(shù)后隨訪，以期及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)腫瘤，并給予積極的治療，以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

[1]Hoshida Y，Villanueva A，Kobayashi M，et al.Gene expression in fixed tissues and outcome in hepatocellular carcinoma.N Engl J Med，2008，359（19）:1995-2004.

[2]Lopez PM，Villanueva A，Llovet JM.Systematic review:evidence-based management of hepatocellular carcinoma--an updated analysis of randomized controlled trials.Aliment Pharmacol Ther，2006，23（11）:1535-1547.

[3]Huang YH，Chen CH，Chang TT，et al.The role of transcatheter arterial embolization in patients with resectable hepatocellular carcinoma:a nation-wide，multicenter study.Liver Int，2004，24（5）:419-424.

[4]Portolani N，Coniglio A，Ghidoni S，et al.Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma:prognostic and therapeutic implications.Ann Surg，2006，243（2）:229-235.

[5]Takayama T，Sekine T，Makuuchi M，et al.Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma:a randomised trial.Lancet，2000，356（9232）:802-807.

[6]叢文銘，朱世能.肝膽腫瘤診斷外科病理學(xué).上海：上?？萍冀逃霭嫔纾?002:157.

[7]Poon RT，F(xiàn)an ST，Ng IO，et al.Different risk factors and prognosis for early and late intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma.Cancer，2000，89（3）:500-507.

[8]俞花，喻昊，董偉，等.肝細(xì)胞癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險因素分析.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（10）:4294-4297.

[9]Marubashi S，Dono K，Nagano H，et al.Detection of AFP mRNA-expressing cells in the peripheral blood for prediction of HCC recurrence after living donor liver transplantation.Transplant Int，2007，20（7）:576-582.

[10]Matsuda M，Asakawa M，Amemiya H，et al.Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP is a useful prognostic biomarker for survival after repeat hepatic resection for HCC.J Gastroenterol Hepatol，2011，26（4）:731-738.

[11]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)（2001）.肝臟，2004，9:67-68.

[12]高明，龔瑾，曹明溶.原發(fā)性肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)因素.廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，39:86-92.

[13]歐迪鵬，楊連粵，黃耿文.肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險因素分析.中南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2005，30:540-543.

（收稿：2015-11-05）

（本文編輯：陳宗炳）

Risk factors influencing the early postoperative recurrence o f the small hepatocellular carcinom a

Yu Hao，Yu Hua，Li Xiaohuan，et al.Department of General Surgery，F(xiàn)irst Hospital，Jia Xing 314000，ZheJiang Province

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

314000浙江省嘉興市第一醫(yī)院普外科（喻昊，李曉歡，周鴻鯤，謝琦，徐鹿平）；上海東方肝膽外科醫(yī)院病理科（俞花）

喻昊，男，29歲，碩士研究生，住院醫(yī)師。主要從事普通外科疾病診治工作。E-mail：1986yh@sina.com

周鴻鯤，E-mail：skylinewolf@qq.com