郝建宏,郝海燕,胡憶玲

94例原發(fā)性膽汁性肝硬化臨床特征分析

郝建宏,郝海燕,胡憶玲

目的探討原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）患者臨床癥狀、實驗室檢查和治療方法，以提高對該病的認識。方法收集2006年12月至2013年12月我科確診的PBC患者94例，常規(guī)進行血生化、血清IgG、IgA和IgM檢測和肝活檢組織學(xué)檢查。52例患者接受熊去氧膽酸（UDCA）聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療，42例只接受UDCA治療。結(jié)果本組原發(fā)性膽汁性肝硬化患者以出現(xiàn)黃疸（90.4%）、皮膚瘙癢（72.3%）和肝區(qū)痛（71.4%）為主；在治療后6個月，聯(lián)合組血IgG由治療前的（20.3±3.7）g/L降至（17.3±2.4）g/L，IgM由（7.2±2.7）g/L降至（4.2±1.3）g/L，明顯優(yōu)于UDCA治療組【分別由（21.3±3.1）g/L降至（19.2±2.3）g/L和（6.3±3.4）g/L降至（5.3±2.8）g/L，P<0.05】；在平均隨訪20個月，失訪8例，因肝硬化消化道大出血死亡3例，因肝性腦病死亡3例，因腹腔感染死亡1例，因肺部感染死亡1例，78例癥狀減輕，病情緩解。結(jié)論對于不明原因的黃疸、皮膚瘙癢、肝區(qū)疼痛，實驗室檢查ALP、AST、GGT明顯升高者，需考慮原發(fā)性膽汁性肝硬化，應(yīng)進一步進行血清AMA、AMA-M2和免疫球蛋白檢查。UDCA治療有效，加用免疫抑制劑可明顯降低血清IgG和IgM水平。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；臨床特征；熊去氧膽酸

【Key words】Primary biliary cirrhosis;Clinical:Features;UDCA

原發(fā)性膽汁性膽管炎（Primary biliary cholangitis，PBC）是一種原因未明的肝硬化，以多灶性肝內(nèi)外膽管慢性進行性非化膿性炎癥及纖維化改變，導(dǎo)致膽管變形和節(jié)段性狹窄為特征的膽汁淤積性疾病，最終可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。臨床上，PBC的早期癥狀不典型，可出現(xiàn)肝區(qū)隱痛、乏力等，實驗室檢查及肝組織活檢病理學(xué)檢查有助于PBC的診斷。熊去氧膽酸（UDCA）是唯一被認為對PBC具有肯定療效的藥物，可減輕膽汁淤積程度和延長出現(xiàn)臨床癥狀的時間。本研究總結(jié)了我院收治的PBC患者的臨床特征、實驗室檢查及治療結(jié)果情況，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象2006年12月至2013年12月我科確診的PBC住院患者94例，符合美國肝病學(xué)會（AASLD）2009年版PBC診斷指導(dǎo)建議[1]。

1.2實驗室檢查使用ISE900 D2400型生化儀檢測血生化指標；采用BNⅡ型特種蛋白分析儀檢測血清IgG、IgA和IgM；常規(guī)檢測血自身抗體。

1.3肝組織檢查在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿刺，由我院病理室檢查。

1.4治療方法部分患者接受UDCA（優(yōu)思弗，Losan Pharma GmbH）250毫克口服，3次/d，終生服用；另一部分接受嗎替麥考酚酯聯(lián)合UDCA治療。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料及臨床表現(xiàn)在94例患者中，男性8例，女性86例；年齡35～85歲，平均年齡為（44.23±10.70）歲。平均病程為（127.36±54.24）月。黃疸85例（90.4%），皮膚瘙癢68例（72.3%），肝區(qū)痛67例（71.4%），脾腫大45例（47.9%），發(fā)熱8例（8.5%），腹水5例（5.3%），消化道癥狀包括惡心嘔吐23例（24.5%），厭油10例（10.6%）。

2.2血生化指標的變化在治療后6個月，聯(lián)合治療組血IgG和IgM水平較UDCA治療組明顯下降，有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.05，表1、表2）。

2.3預(yù)后情況所有患者隨訪至2013年12月（平均20個月），失訪8例，因肝硬化消化道大出血死亡3例，因肝性腦病死亡3例，因腹腔感染死亡1例，因肺部感染死亡1例，78例癥狀減輕，病情緩解。

表1　兩組治療前后血生化指標（±s）的比較

表1　兩組治療前后血生化指標（±s）的比較

例數(shù)ALP（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）TBIL（μmol/L）聯(lián)合治療治療前52 454.6± 30.9 453.3± 42.7 439.2± 51.6 26.3±5.4治療后52 223.3± 14.4 183.3± 32.2 187.2± 32.6 20.3±2.1治療前42 444.3± 26.2 UDCA 441.8± 49.5 468.8± 49.5 26.3±5.4治療后42 234.1± 16.9 189.8± 29.9 173.8± 29.9 19.6±2.4

表2　兩組治療前后血免疫球蛋白（±s）的比較

表2　兩組治療前后血免疫球蛋白（±s）的比較

與UDCA組比，＊P<0.05

例數(shù)IgA（g/L）IgG（g/L）IgM（g/L）聯(lián)合治療治療前52 2.6±0.4 20.3±3.7 7.2±2.7治療后52 2.2±0.4 17.3±2.4＊4.2±1.3＊UDCA治療前42 2.3±0.2 21.3±3.1 6.3±3.4治療后42 2.3±0.2 19.2±2.3 5.3±2.8

3　討論

PBC患者血清抗線粒體抗體（AMA）陽性。早期主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小膽管炎癥和破壞，導(dǎo)致膽汁排泄障礙，出現(xiàn)淤膽性生物化學(xué)指標異常和臨床癥狀，其病理特點為肝內(nèi)膽管系統(tǒng)進行性破壞和炎癥反應(yīng)，最終可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭[2]。常見于中老年女性，男:女之比為1:9，無明顯地域差異。PBC早期無明顯的臨床癥狀，絕大多數(shù)患者因體檢發(fā)現(xiàn)血清GGT和ALP明顯升高，或者出現(xiàn)黃疸、腹水等并發(fā)癥才就診。因PBC早期臨床癥狀不典型，容易漏診。近年來，隨著免疫學(xué)技術(shù)的快速進展，實驗室檢測手段的進步，PBC發(fā)現(xiàn)率逐年增加。

本研究總結(jié)PBC的臨床癥狀以皮膚鞏膜黃染最常見，但早期患者黃疸很輕或者沒有黃疸[3]，由于膽管細胞和肝細胞對膽汁的攝取、轉(zhuǎn)運以及排泄功能障礙，導(dǎo)致膽汁成分在血液中潴留，黃疸發(fā)生比較緩慢，不易覺察。PBC患者皮膚瘙癢和肝區(qū)痛也是常見的臨床表現(xiàn)。臨床上一些原因不明的皮膚瘙癢患者常就診于皮膚科而延誤診治。在臨床診治中，當遇見該類患者，尤其是中年女性，應(yīng)警惕PBC，應(yīng)完善相應(yīng)的生化以及免疫學(xué)指標檢查以明確。

本研究實驗室檢查中94例患者ALP和GGT均明顯升高，其中以GGT升高更顯著，部分患者也有ALT和AST升高，而TBIL和DBIL升高的患者較少,球蛋白中以IgM升高顯著。有研究報道[4]，PBC在我國肝病患者中約占1%～2%，臨床已出現(xiàn)典型癥狀者一般均有高滴度AMA和M2陽性。AMA陽性是診斷PBC的特征性免疫標志,部分患者AMA為陰性。報道稱AMA分為M1～M9共9個亞型，而只有M2為PBC特異性抗體，AMA-M2對PBC診斷的敏感性達93%，特異性幾乎為100%。隨著對PBC認識的加深和診斷技術(shù)的提高，對不明原因肝功能異常患者常需進行PBC相關(guān)免疫學(xué)指標的篩查，必要時請專科醫(yī)師會診，以排除PBC。當AMA或AMA-M2陰性時，臨床又高度懷疑PBC時，可行肝組織活檢病理學(xué)檢查，以免誤診和漏診。

Lindor et al報道UDCA是目前唯一被認為對原發(fā)性膽汁性肝硬化具有肯定療效的藥物[3]，可有效改善PBC患者膽汁淤積程度，延緩門脈高壓發(fā)生，并延長患者生存時間[4，5]、延長出現(xiàn)臨床癥狀的時間[6]。UDCA治療早期原發(fā)性膽汁性肝硬化能夠改善生化指標及肝組織學(xué)病變，延緩病情進展，改善預(yù)后[7]。UDCA的推薦劑量為13～15 mg kg-1.d-1[8]，并已被美國FDA批準，建議長期乃至終身應(yīng)用。UDCA可分次服用或者一次頓服,因為UDCA是一種酸，故部分患者可能出現(xiàn)胃部不適、燒灼感以及反酸等癥狀。處理這些癥狀只需要質(zhì)子泵抑制劑或者在飯后服用UDCA即可。同時強調(diào)不規(guī)范的治療是影響預(yù)后的重要危險因素。本研究中94例患者隨訪6～20個月，均口服UDCA，其中52例加用免疫抑制劑治療的患者主訴皮膚瘙癢、乏力和納差癥狀改善。治療6個月后，72例患者血清ALP、GGT、膽紅素下降達50%以上，聯(lián)合治療組與UDCA組在ALP、AST、GGT、TBIL、DBIL、IgA方面無明顯差別，聯(lián)合免疫抑制劑治療組較單純UDCA組在降低血清IgG、IgM水平上有較好的效果。國內(nèi)外也有人報道加用免疫抑制劑可改善病情，但說法不一。有報道免疫抑制劑可降低IgG水平[9]。我們的研究認為聯(lián)合免疫抑制劑治療可降低血清IgG和IgM水平，可能減輕疾病進程中的炎癥反應(yīng)。然而，目前該方案治療經(jīng)驗仍不充足，本研究樣本量偏小,觀察時間較短，且為回顧性研究。如何選擇合適的免疫抑制劑治療PBC，免疫抑制劑的副作用處理，以及最終能否延長生命、改善生活質(zhì)量等，尚需臨床長時間隨訪觀察。

PBC臨床表現(xiàn)以黃疸、皮膚瘙癢和肝區(qū)隱痛為主，常規(guī)實驗室檢查ALP和GGT升高明顯，治療上以UDCA治療為主[10]，輔以保肝對癥治療。由于其早期癥狀不典型，臨床醫(yī)生應(yīng)加強對該病的認識，對可疑病例積極行AMA/AMA-M2或肝活檢組織病理學(xué)檢查，盡可能早發(fā)現(xiàn)、早治療，避免延誤病情。

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（收稿：2015-09-23）

（本文編輯:陳宗炳）

Clinical features of primary biliary cirrhosis:An analysis of 94 cases

Hao Jianhong,Hao Haiyan,Hu Yiling. Department of Infectious Diseases,First Affiliated Hospital,Baotou Medical College,Baotou 014010

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.03.000

014010內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染性疾病科（郝建宏，胡憶玲）；包頭市第四醫(yī)院消化科（郝海燕）

郝建宏，女，35歲，碩士研究生，副主任醫(yī)師。主要從事感染性疾病診斷與治療學(xué)研究。E-mail:haohongnm0@163.com

郝海燕，E-mail:1347818180 qq.com