李文雄

膿毒癥患者抗菌藥物的個體化治療

李文雄

膿毒癥； 個體化； 抗菌藥物； 藥動學/藥效學； 碳青霉烯類

膿毒癥定義為針對感染的宿主反應失調引起的致命性器官功能障礙，其院內病死率超過10 %，而患者出現(xiàn)膿毒性休克時，院內病死率將超過40 %［1］。膿毒癥患者常遭受耐藥菌感染，同時具有器官功能障礙，抗菌藥物的藥動學（PK）和藥效學（PD）發(fā)生了顯著變化，從而影響抗菌藥物的療效，給藥方案應根據其PK / PD特點實施個體化治療［2-3］。

1　基于PK / PD的抗菌藥物分型及其PK / PD目標

基于PK / PD治療目標，抗菌藥物可以分為兩大類型，一類為濃度依賴型：其臨床療效取決于f Cmax/ MIC或f AUC0-24/ MIC。例如，氨基糖苷類抗生素的臨床療效取決于f Cmax/ MIC，當

f Cmax/ MIC≥8～10時，其臨床療效顯著改善；而氟喹諾酮類左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的臨床療效取決于f AUC0-24/ MIC，當f AUC0-24/ MIC≥125時，該類藥物治療革蘭陰性桿菌感染的成功率顯著增加［4］。另一類為時間依賴型：大環(huán)內酯類、β內酰胺類（包括碳青霉烯類）藥物屬于此類抗菌藥物，其臨床療效取決于f %T＞MIC，在避免藥物不良反應的前提下盡量延長f %T＞MIC以達到最優(yōu)治療效果。β內酰胺類藥物的PK / PD靶值，頭孢菌素類f %T＞MIC超過60 %～70 %；青霉素類f %T ＞MIC 超過50 %；碳青霉烯類f %T＞MIC 超過40 %。β內酰胺類藥物之間的PK / PD靶值存在一定的差別，可能與抗菌藥物和青霉素結合蛋白的親和性高低有關，見表1。

表1　基于PK / PD的抗菌藥物分型［4］

2　抗菌藥物的優(yōu)化給藥方案

不同類型抗菌藥物的PK / PD靶值有所不同。當抗菌藥物對病原體的MIC發(fā)生改變時，需要對抗菌藥物的給藥方案進行調整以達到恰當的PK / PD靶值。

2.1濃度依賴型抗菌藥物

氨基糖苷類抗菌藥物具有首劑接觸效應和較長的抗生素后效應。其臨床療效與f Cmax/ MIC呈正相關。當對病原菌MIC不變時，Cmax越高，臨床療效越好。以往習慣于將藥物每日劑量分2～3次給藥。研究發(fā)現(xiàn)，在日劑量不變的情況下，每日1次給藥較多次給藥能獲得更大的Cmax/ MIC，從而提高抗菌活性和臨床療效［5］。由于每日1次給藥后患者的血藥濃度更高，藥物清除率增大，不良反應反而有所減輕［5］。臨床研究顯示，阿米卡星治療革蘭陰性桿菌感染，每日1次給藥方案比分次給藥方案的臨床效果更好。NICOLAU 等［6］對2 184例接受5～7 mg / kg慶大霉素或妥布霉素治療的成年感染患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，患者治療時間≥6 d，采用每日1次給藥方案，腎毒性的發(fā)生率僅為1.2 %，隨著治療時間的延長腎毒性發(fā)生率增加，治療6 d后腎毒性發(fā)生率為2 %，11 d后為3.3 %；而每日多次給藥方案的腎毒性發(fā)生率為3 %～5 %。

氟喹諾酮類抗菌藥物多數具有較長的抗生素后效應和較高的組織濃度，且抗菌藥物后效應隨組織濃度增加而增大。當f AUC0-24/ MIC達到125～250時，無論是臨床療效還是微生物學清除率都能達到最優(yōu)［7］。此時既保證抗菌藥物能殺死病原菌，又能避免誘導細菌耐藥，從而保持藥物對病原菌的敏感性［8］。在一項左氧氟沙星 750 mg，每日1次×5 d對比500 mg，每日1次×10 d治療社區(qū)獲得性肺炎的研究中，兩組患者之間的臨床治愈率沒有顯著差異；治療第3天，前者膿痰和發(fā)熱的消失率顯著高于后者［9］。推測這種類型抗菌藥物采用高劑量、短期治療方法可縮短患者癥狀持續(xù)時間［10］。

2.2時間依賴型抗菌藥物

時間依賴型抗菌藥物的殺菌效果與f %T＞MIC相關。有研究顯示，當β內酰胺類抗生素f %T＞MIC達到100 %時，臨床治愈率顯著改善，而血藥濃度超過MIC 4～5倍時，表現(xiàn)為最大殺菌效應，并可防止誘導細菌耐藥［11-13］。因此，此類藥物的PK / PD靶值是盡量延長f %T＞MIC，并使血藥濃度超過MIC 4～5倍而不導致藥物不良反應。時間依賴型抗菌藥物的優(yōu)化給藥方案主要包括延長抗菌藥物的輸注時間或連續(xù)輸注，以及提高給藥的劑量和頻率。

2.2.1延長輸注時間與連續(xù)輸注 延長輸注時間或連續(xù)輸注對于β內酰胺類抗生素是行之有效的給藥策略。連續(xù)輸注療法的目的是將血藥濃度維持于MIC之上。在一項針對健康志愿者進行亞胺培南PK的研究中，采用0.5 g，每6小時1次的給藥方案，每次給藥的輸注時間設定為0.5 h或2 h。結果發(fā)現(xiàn)，當亞胺培南對細菌的MIC分別為4、2 、1 mg / L時，輸注時間為0.5 h組的f %T ＞4×MIC分別為21.5 %、38.6 %和57.5 %，而輸注時間為2 h組的f %T＞4×MIC分別為26.9 %、48.0 %和65.4 %。表明在健康人群中延長亞胺培南輸注時間可以有效提高f %T＞4×MIC［14］。

BODEY等［15］在聯(lián)合使用羧芐西林和頭孢孟多治療490例粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的研究中，采用連續(xù)輸注的給藥方式可以獲得65 %的治愈率，而常規(guī)的間斷輸注方式只有57 %的治愈率；在重度粒細胞缺乏患者中，使用頭孢孟多進行連續(xù)輸注的臨床療效是間斷輸注的3倍（65 % 對 21 %）。隨后多個研究發(fā)現(xiàn)，與間斷輸注方式相比，連續(xù)輸注β內酰胺類抗生素可以獲得較高的臨床治愈率或微生物清除率［16-17］。

抗菌藥物連續(xù)輸注存在一些缺陷。藥物在常溫下不穩(wěn)定，隨著輸注時間的延長藥效會降低。例如，臨床常用的亞胺培南和美羅培南在室溫下的穩(wěn)定時間是3.5～6 h，且隨著溫度的升高，穩(wěn)定時間相對縮短。另外，使用連續(xù)輸注方法需要單獨的靜脈通道以防止藥物理化性質的不兼容性。這些不利因素一定程度上限制了抗菌藥物連續(xù)輸注的臨床應用。

2.2.2提高給藥劑量和頻率 提高給藥劑量和給藥頻率也可以提高f %T＞MIC。一項涉及9例呼吸機相關肺炎患者的隨機、交叉研究中，當MIC分別為4、2、1 mg / L時，每次給予亞胺培南0.5 g，f %T＞4×MIC分別為17.7 %、53.8 %和76.5 %，而每次給予亞胺培南1 g，f %T＞4×MIC分別為60.3 %、77.8 %和93.4 %［18］。因此，當MIC較高時，提高給藥劑量可以顯著提高f %T＞4×MIC，從而可能改善治療效果。LUDWIG等［19］采用蒙特卡洛模擬法評價亞胺培南、美羅培南、頭孢吡肟、頭孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦對銅綠假單胞菌的殺菌累積反應分數（cumulative fraction of response ，CFR），結果發(fā)現(xiàn)，增加這些藥物的劑量可以不同程度的增加CFR。

對于β內酰胺類抗生素，增加1倍的藥物劑量，并不能使f %T＞MIC增加1倍，也不能使抗菌藥物暴露最大化，同時增加了治療費用。因此，在能達到PK / PD靶值的前提下，優(yōu)先選擇延長抗菌藥物輸注時間或連續(xù)輸注方案。

3　膿毒癥患者抗菌藥物的PK變化與個體化治療

膿毒癥患者病理生理學的改變可以影響抗菌藥物的PK參數，此時用藥方案必須加以調整以獲得最優(yōu)的PK / PD靶值。

3.1表觀分布容積

表觀分布容積（apparent volume of distribution，Vd）是指當藥物在體內達動態(tài)平衡后體內藥量與血藥濃度之比。Vd是一個假想的容積，它不代表體內具體的生理性容積，反映了藥物分布的廣泛程度或與組織中大分子的結合程度。Vd越小，藥物排泄越快，在體內存留時間越短；反之，Vd越大，藥物排泄越慢，在體內存留時間越長。Vd主要決定抗菌藥物的負荷劑量。

氨基糖苷類、β內酰胺類、糖肽類、利奈唑胺等屬于親水性抗菌藥物，它們不能通過脂質細胞膜，主要分布于血液與體液系統(tǒng)，正常情況下其Vd較小，一般為0.2～0.6 L / kg。當血管內液體向第三間隙轉移時，患者Vd增加。親水性抗菌藥物通常主要經腎臟清除。氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、替加環(huán)素、林可霉素、克林霉素等屬于親脂性抗菌藥物，主要分布于脂肪組織，可以穿過細胞膜進入細胞內。由于人體具有豐富的脂肪組織，親脂性抗菌藥物的Vd較大，一般為0.6～3.6 L / kg，其中，替加環(huán)素的Vd可高達7～10 L / kg。親脂性抗菌藥物的Vd不受體內液體分布的影響，通常主要經肝臟清除。

膿毒癥狀態(tài)下，患者血管內皮細胞受到損傷，出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征，導致血管內液體大量轉移至第三間隙，特別是膿毒性休克患者。由于患者不得不接受輸液以維持有效的循環(huán)血量，親水性抗菌藥物的Vd顯著增加［20］，此時需要提高抗菌藥物的負荷劑量以盡快達到PK / PD靶值。

3.2藥物清除率

藥物清除率（clearance，CL）是指單位時間內有多少血容量中的藥物被完全清除，通常以“L / h”或“mL / min”表示。清除率越大，所需的藥物總劑量就越大。因此，藥物清除率決定了抗菌藥物的維持劑量。

膿毒癥患者易并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。一旦出現(xiàn)AKI，患者肌酐清除率顯著降低。如果藥物主要經腎臟清除，常規(guī)劑量給藥會導致藥物在體內蓄積，從而誘發(fā)不良反應，此時需要降低藥物的維持劑量［21］。對于需要腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的AKI患者，藥物的維持劑量取決于非RRT清除率和RRT清除率［22］。非RRT清除率是殘余腎功能對藥物的清除率與藥物非腎臟清除率（通常指肝臟對藥物的清除率）之和；RRT清除率與RRT模式、劑量、稀釋方式、濾膜吸附特性和表面積、藥物的篩選系數有關。

當肌酐清除率超過130 mL / min時，即腎臟清除率增強（augmented renal clearance，ARC）現(xiàn)象，使經腎清除的抗菌藥物被過快清除，血藥濃度迅速降低，從而影響治療效果。這一現(xiàn)象通常發(fā)生在膿毒癥的早期階段，此時患者處于高血流動力學狀態(tài)，器官功能尚未受損，高心輸出量加快了器官對抗菌藥物的清除。CLAUS等［23］觀察了128例重癥感染患者，56 %患者在整個病程中發(fā)生過ARC，并且，ARC患者抗菌藥物治療的失敗率更高。即使是血肌酐正常的患者，也存在ARC現(xiàn)象［24］。

過去，我們比較關注腎功能障礙患者藥物劑量的調整，擔心抗菌藥物過量給患者帶來的安全性問題。實際上，在膿毒癥的早期，更為常見的是ARC現(xiàn)象。當ARC發(fā)生時，應當增加抗菌藥物劑量以維持有效的血藥濃度和組織濃度。對于肝功能障礙患者，如果藥物主要經肝臟清除，常規(guī)劑量給藥會導致藥物在體內蓄積，此時應根據藥物說明書恰當降低藥物的維持劑量。腎功能障礙患者應盡量選擇主要經肝臟清除的藥物，此時無需調整劑量。同理，肝功能障礙患者應盡量選擇主要經腎臟清除的藥物。

3.3組織穿透力

嚴重膿毒癥時，由于組織低灌注，抗菌藥物到達感染部位的能力下降。研究發(fā)現(xiàn)，膿毒性休克患者感染部位組織的抗菌藥物濃度較正常情況下低80%～90%，即抗菌藥物在感染部位的組織穿透能力下降［21］。這就解釋了有些患者使用了正確的抗菌藥物和常規(guī)劑量，抗感染療效仍然欠佳的原因。此時，不僅要考慮增加藥物劑量，更重要的是要改善組織灌注［21］。

3.4蛋白結合力

抗菌藥物的蛋白結合率是指其與血漿蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）的結合百分比。通常將蛋白結合率 ＞70 %、30 %～70 %和 ＜30 %的抗菌藥物分別稱為高、中和低蛋白結合率抗菌藥物。膿毒癥患者易出現(xiàn)低蛋白血癥，導致與血清蛋白結合的藥物總量減少，血漿游離藥物增加，使抗菌藥物更多的分布到血管外組織而增加Vd，同時，CL隨其血漿游離藥物濃度的升高而增加［25-26］。

高蛋白結合率抗菌藥物的PK在低蛋白血癥時發(fā)生了顯著變化。中、高蛋白結合率的抗菌藥物，如頭孢曲松、氟氯西林、厄他培南、達托霉素等在低蛋白血癥患者中的Vd可能增加1倍。對于濃度依賴型抗菌藥物，Vd增加導致Cmax降低，從而降低了抗菌藥物的療效；對于時間依賴型的β內酰胺類抗生素，CL增加會導致給藥間隔時間內血藥濃度降低，從而影響其抗感染療效。對于高蛋白結合率的抗菌藥物，在低蛋白血癥時應適當提高抗菌藥物的負荷劑量和 （或）給藥頻率。例如，頭孢曲松的蛋白結合率超過90 %，在低蛋白血癥時，Vd增加了90 %，CL增加了100 %［27］。提示藥物的負荷劑量和維持劑量均需要增加大約1倍，才能達到與維持有效的PK / PD靶值。當然，糾正低蛋白血癥也很重要。

膿毒癥患者復雜的病理生理學變化使抗菌藥物的PK發(fā)生了顯著改變。嚴重感染、燒傷、大型手術、術后引流和器官衰竭等都是影響抗菌藥物PK參數的重要因素，見圖1［28］。

圖1　嚴重膿毒癥患者的病理生理學變化及其對抗菌藥物藥動學的潛在影響

膿毒癥患者復雜的病理生理狀態(tài)對藥物，特別是親水性抗菌藥物的代謝影響很大。主要受影響的PK參數是Vd和CL。并且，此類患者感染耐藥菌株的風險較大，簡單遵照常規(guī)抗菌藥物使用方案顯然是不正確的。例如，阿米卡星的每日推薦劑量為10～15 mg / kg，當阿米卡星對銅綠假單胞菌和腸桿菌屬MIC=8 mg / L時，將每日劑量提高到25 mg / kg，仍然有33 %的患者不能達到f Cmax/ MIC≥8～10的PK / PD靶值［29］。低體質指數（body mass index，BMI）和24 h液體正平衡是預測Cmax/ MIC不能達標的獨立危險因素［29］。一項前瞻性、多中心流行病學研究顯示，在中位數急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ評分）為18的患者中，16 %的β內酰胺類抗生素使用患者沒有達到f %T＞MIC超過50 %的PK / PD靶值，其臨床治療成功率比PK / PD達標者低32 % （P = 0.009）［2］。另外一個研究發(fā)現(xiàn)，β內酰胺類抗生素間歇輸注（對比連續(xù)輸注）和ARC現(xiàn)象是其PK / PD不能達標的獨立危險因素［30］。

膿毒癥患者根據PK / PD理論優(yōu)化抗菌藥物給藥方案，可減少ICU住院時間，甚至改善了患者預后［25，27］，同時可避免誘導細菌耐藥［31］。ULLDEMOLINS等［25］的研究發(fā)現(xiàn)，疾病嚴重程度較重（APACHE-Ⅱ評分＞20）的患者，采用亞胺培南延長給藥時間在療效、住院時間和預后上皆優(yōu)于常規(guī)給藥方法；而對于疾病嚴重程度較輕（APACHE-Ⅱ評分≤20）的患者，兩種輸注方法的療效無顯著差異。這說明重癥患者與普通患者在采取相同給藥方案時可能存在不同的療效和預后。重癥患者抗菌藥物的PK存在顯著的異質性，Vd 和CL變異系數較大，其PD參數無法通過健康志愿者的PK數據來預估［32］。一項在腎功能正常的重癥患者中實施的隨機、對照研究顯示，與抗菌藥物（哌拉西林和美羅培南）傳統(tǒng)用法比較，根據治療性藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）優(yōu)化抗菌藥物給藥方案可使PK / PD達標率更高［33］。在這樣的背景下，依據PK / PD理論實施個體化給藥方案顯得尤為重要。

總之，膿毒癥患者應根據其基礎疾病、感染狀況和當地病原菌的流行病學特點選擇恰當的抗菌藥物；然后根據患者的病理生理狀況以及所選抗菌藥物對病原菌的MIC范圍，對負荷劑量進行評估；膿毒癥患者親水性抗菌藥物的Vd加大，負荷劑量需要相應增加；即使患者存在器官功能障礙，也不能降低抗菌藥物的負荷劑量，否則難以達到理想的PK / PD靶值。最后，根據患者的器官功能狀況和體外治療方法評價患者的藥物清除率，并根據藥物清除率調整抗菌藥物的維持劑量；如果有條件，應根據TDM結果調整劑量。濃度依賴型抗菌藥物在日劑量不變的情況下，每日1次給藥方案可以提高PK / PD達標率；時間依賴型抗菌藥物可以通過延長輸注時間或連續(xù)輸注以及提高給藥頻率和劑量達到PK / PD靶值。這樣的個體化給藥方案可能能夠改善膿毒癥患者的療效或病死率，同時最大程度地避免誘導細菌耐藥。

致謝 美捷登生物科技有限公司的廖慶嬌博士為本文提供了醫(yī)學編輯的輔助工作，默沙東（中國）投資有限公司為這些輔助工作提供了支持。

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Individualized antimicrobial therapy for septic patients

LI Wenxiong. （Surgical Intensive Care Unit，Beijing Chaoyang Hospital，Capital Medical University，Beijing 100020，China）

R978.1

A

1009-7708（2016）04-0515-06

10.16718/j.1009-7708.2016.04.026

北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術人才學科骨干基金（2011-3-016）。

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院外科重癥監(jiān)護病房，北京 100020。

李文雄（1968—），男，博士，主任醫(yī)師/教授，主要從事急性腎損傷的研究。

李文雄，E-mail：lwx7115@sina.com。

2015-11-11

2016-03-17