李子安宋　姣朱麗平綜述，孫常磊審校

［1.完美（中國）有限公司　廣東 中山　5284200；2. 完美（中國）有限公司上海研發(fā)分公司　上?！?00233］

·綜述·

瘢痕的形成機(jī)制及天然產(chǎn)物對其治療的研究進(jìn)展

李子安1宋姣2朱麗平2綜述，孫常磊2審校

［1.完美（中國）有限公司廣東 中山5284200；2. 完美（中國）有限公司上海研發(fā)分公司上海200233］

瘢痕是傷口自然愈合過程中一種正常的生理反應(yīng)，但過度愈合會導(dǎo)致病理性瘢痕的生成。病理性瘢痕會影響皮膚美觀及造成功能障礙等，使患者的身心健康受到一定的影響。本文針對瘢痕的形成機(jī)制的研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述；同時基于近年來天然產(chǎn)物對于瘢痕的治療以其療效較好、副作用小等優(yōu)勢呈現(xiàn)出的良好應(yīng)用前景的基礎(chǔ)上，本文也對幾類天然產(chǎn)物應(yīng)用于瘢痕治療的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并對天然產(chǎn)物在美容祛疤產(chǎn)品中的應(yīng)用提出了展望。

瘢痕；病理性瘢痕；形成機(jī)制；天然產(chǎn)物；治療；作用機(jī)制

瘢痕是傷口自然愈合過程中一種正常的生理反應(yīng)，也是創(chuàng)傷愈合的必然結(jié)果；但創(chuàng)傷的過度愈合會導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。病理性瘢痕主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其臨床表現(xiàn)為皮膚外形受損變形和不同程度的功能障礙等［1］。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對于影響皮膚美觀的瘢痕的修復(fù)越來越關(guān)注，繼而瘢痕的治療成為了臨床和美容界關(guān)注的熱點(diǎn)。目前瘢痕的臨床治療方法有很多，如手術(shù)、放療、激光、激素注射以及藥物治療等；但總體上療效有限，并且存在副作用大，復(fù)發(fā)率高以及長期注射給藥不便等缺點(diǎn)，目前尚未找到一種理想的治療方法可以完全治愈瘢痕。相對于臨床的治療方案而言，化妝品對于瘢痕的修復(fù)具有安全有效的優(yōu)勢，因而祛疤化妝品具有潛在的市場前景。近年來，天然產(chǎn)物應(yīng)用于瘢痕的治療方案逐漸走入人們的視野，并取得了一定的進(jìn)步，部分已成功用于臨床治療和祛疤化妝品中。本文主要針對瘢痕的形成機(jī)制及天然產(chǎn)物在瘢痕治療方面的研究進(jìn)行綜述，以期為天然產(chǎn)物應(yīng)用于祛疤化妝品提供一定的參考。

1　瘢痕的形成機(jī)制

瘢痕的形成機(jī)制目前尚未完全清楚。一般認(rèn)為是創(chuàng)傷修復(fù)中成纖維細(xì)胞（fibroblasts， FB）的大量增殖與凋亡抑制，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原的合成與降解失衡，相關(guān)的細(xì)胞因子的表達(dá)異常等構(gòu)成了病理性瘢痕形成的生物學(xué)基礎(chǔ)［2］。

1.1細(xì)胞因子表達(dá)異常：細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及其他類型細(xì)胞分泌的一類小分子的可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等功能。作為細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間重要的信號傳導(dǎo)物，一些細(xì)胞因子在瘢痕形成過程中發(fā)揮著重要的作用。常見的有：① 轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β， TGF-β），目前已知的與瘢痕形成關(guān)系最為密切、最具代表性的細(xì)胞因子。TGF-β有3個亞型，分別是TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，這三個不同的亞型在病理性瘢痕的形成過程中具有不同的生物學(xué)作用［3］。TGF-β1和TGF-β2主要是促進(jìn)組織纖維化及瘢痕形成；而TGF-β3則可以抗纖維化、抑制瘢痕的形成。因此，通過應(yīng)用外源性TGF-β3增加機(jī)體的TGF-β3，或采用TGF-β1和TGF-β2的抗體、拮抗劑等降低機(jī)體的TGF-β1和TGF-β2的表達(dá)的方法都可以減輕瘢痕的形成。目前重組人TGF-β3（如Avotermin， II期）應(yīng)用于瘢痕治療的方案已處于臨床階段［4］；②白介素（interleukin， IL）：IL-1 是由巨噬細(xì)胞所分泌的多肽類細(xì)胞因子，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，增加成纖維細(xì)胞前膠原mRNA 的合成，進(jìn)而增加膠原蛋白含量；此外，IL-1 還通過促炎癥反應(yīng)等機(jī)制促使瘢痕的形成和纖維化［5］。與IL-1不同，IL-10則可以促進(jìn)傷口的愈合，抑制炎癥和纖維化，改善瘢痕的組織和外觀。目前重組人IL-10應(yīng)用于瘢痕修復(fù)已處于臨床II期，主要是用來針對外科手術(shù)造成的傷口［6］；③胰島素樣生長因子-1（IGF-1）：是一類廣譜性的促生長因子，具有降低膠原酶mRNA的表達(dá)，增加膠原mRNA的表達(dá)，促進(jìn)膠原合成，促進(jìn)瘢痕的生成［7］。

除了上述的三個因子外，與瘢痕的形成相關(guān)的細(xì)胞因子還有很多，如堿性成纖維細(xì)胞因子（ basic fibroblast growth factor， bFGF）［7］、干擾素（interferon，IFN）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，IFN-α）、結(jié)締組織生長因子（ connective tissue growth factor， CTGF）等。

1.2基因調(diào)控異常：成纖維細(xì)胞凋亡減少而使細(xì)胞增殖過度，分泌過多的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)是導(dǎo)致病理瘢痕發(fā)生的重要機(jī)制。近年來，與瘢痕相關(guān)的凋亡基因相繼成為瘢痕治療的研究熱點(diǎn)。具體為：一方面p53，F(xiàn)as，p27和RUNX3等抑癌基因發(fā)生突變，失去了對成纖維細(xì)胞惡性增殖的抑制作用。如p53基因是抑制細(xì)胞增生的基因，在瘢痕組織中成纖維細(xì)胞中雖然具有高表達(dá)的p53，但其位于4、5、6 位的外顯子發(fā)生突變，使其喪失了介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能［8］。另一方面Bcl-2、c-jun、c-fos和Bax/Bcl等與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因表達(dá)異常，抑制了成纖維細(xì)胞的凋亡。研究表明，瘢痕組織中Bcl-2表達(dá)明顯高于正常皮膚［9］，而過表達(dá)的Bcl-2可以阻斷成纖維細(xì)胞凋亡，并拮抗多種刺激因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。目前的應(yīng)用于瘢痕的基因治療就是以瘢痕形成過程中異常表達(dá)的基因作為靶點(diǎn)而實施的一種治療方案。

1.3細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）堆積：細(xì)胞外基質(zhì)堆積及大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如I型膠原、纖維蛋白和彈性蛋白等）表達(dá)過度是瘢痕的一大組織特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸蛋白酶（如尿激酶纖維蛋白溶酶原（urokinase plasminogen activatior，uPA）和組織纖維蛋白溶酶原（tissue plasminogen activatior，tPA））和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）都可以降解ECM［10］。uPA和tPA主要參與ECM的纖維蛋白的降解；而MMPs則主要降解ECM 中和創(chuàng)傷修復(fù)密切相關(guān)的I型膠原和III型膠原。III型膠原主要是在傷口修復(fù)的早期表達(dá)顯著，而I型膠原則在傷口修復(fù)的后期表達(dá)顯著［11］。正常瘢痕中，I/III型膠原的比例為3.5～6∶1；而在瘢痕疙瘩中，這個比例則高達(dá)17∶1，粗大的I型膠原纖維是瘢痕組織纖維化的物質(zhì)基礎(chǔ)。在正常生理狀況下，膠原的合成與降解保持著動態(tài)平衡；但在瘢痕疙瘩中，MMP-1及TIMP-1等表達(dá)異常而使I型膠原降解的能力減弱，從而使 ECM 中I型膠原過度沉積［12］。因此，增強(qiáng)uPA、tPA及MMP-1的表達(dá)及抑制TIMP-1的表達(dá)可以作為病理性瘢痕治療的一種治療的方法。

1.4信號通路表達(dá)異常：瘢痕的形成和一些通路的表達(dá)異常也有著密切的關(guān)系。其涉及的通路有：①PI3K/Akt/ mTOR途徑：PI3K/Akt是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶通路，它可以介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、分化及凋亡等；PI3K/Akt可通過磷酸化作用激活雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)的合成［13］；因此，抑制mTOR的表達(dá)也可能會減緩瘢痕的生成；② Notoch 受體及其配體：Notoch受體屬于I型膜蛋白，它主要參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖及凋亡等生理功能，與多種皮膚疾病的發(fā)生密切相關(guān)［14］。其中Notoch1和其配體Jagged1信號的活化可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞膠原蛋白的合成及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌。因此，阻斷Notoch信號的傳遞，抑制纖維化相關(guān)因子的分泌，也可能會減緩瘢痕的形成；③ HDAC/TGF-β/Smads途徑：組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HADC）是調(diào)控組蛋白乙?；瘧B(tài)的一種重要的酶。異常表達(dá)的HADC在許多惡性腫瘤、自身免疫及系統(tǒng)纖維化疾病的發(fā)展中扮演者重要的角色［15］。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC抑制劑TSA不僅可通過抑制Smads的表達(dá)而抑制TGF-β促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞合成膠原的作用［16］；而且可以促進(jìn)瘢痕組織成纖維細(xì)胞的凋亡。這表明了HDAC/TGF-β/Smads的信號途徑有望成為瘢痕治療的一種新的靶向通路；④核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號通路：NF-κB是信號從細(xì)胞表面轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部的重要傳遞者，可參與細(xì)胞生長、發(fā)育及凋亡等多種生理功能，并在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、纖維化等過程中起重要作用。NF-κB通路的活化，可以促進(jìn)纖溶酶原活化因子抑制劑-1（PAI-1） 的表達(dá)增強(qiáng)，使uPA持續(xù)減少，導(dǎo)致纖維蛋白溶解能力及纖維凝塊降解能力降低，最終導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的異常增殖及細(xì)胞外基質(zhì)膠原沉積［17］。因此，阻斷NF-κB信號通路，也可成為抑制瘢痕的形成的一種治療方案。

2　瘢痕的天然產(chǎn)物治療

基于病理性瘢痕的形成機(jī)制，目前天然產(chǎn)物主要是通過以下兩個方面的調(diào)控來達(dá)到抑制瘢痕形成的目標(biāo)［18］（如圖1）：①調(diào)控和瘢痕相關(guān)的細(xì)胞因子和/或通路等抑制瘢痕組織成纖維細(xì)胞的增殖；②調(diào)控和成纖維細(xì)胞凋亡相關(guān)的因子的表達(dá)，促進(jìn)瘢痕組織纖維細(xì)胞的凋亡。

圖1　天然產(chǎn)物抑制瘢痕形成的機(jī)制

2.1蘆薈提取物：蘆薈（Aloe）隸屬于百合科（liliacel）蘆薈屬（Aloe）多年生肉質(zhì)草本植物，富含蘆薈素，多糖，蒽醌，有機(jī)酸及蛋白質(zhì)等多種生物活性成分，具有護(hù)膚美容，防曬，抗衰老，消炎抗菌，抗腫瘤，增強(qiáng)機(jī)體免疫力及促進(jìn)傷口愈合等一系列生物學(xué)功能，享有“天然美容師”及“萬能良藥”的美稱。具體表現(xiàn)為：①護(hù)膚美容：蘆薈中富含的多糖及維生素等水溶性成分，可以增強(qiáng)皮膚角質(zhì)化組織的吸水性能，是一種優(yōu)良天然的保濕劑；②防曬：蘆薈中的黏多糖、蘆薈素及蒽醌類化合物在皮膚表面形成一層隔膜，可以屏蔽和隔絕日光紫外線；③消炎抗菌：蘆薈的提取物蘆薈大黃素不僅可以抑制大腸桿菌、綠膿桿菌及金黃色葡萄球菌等，而且可清除細(xì)菌感染后的有毒代謝物及清除細(xì)菌被殺滅后遺留的內(nèi)毒素［19］，從而充分發(fā)揮其消炎抗菌的特性；④促進(jìn)傷口愈合：在創(chuàng)傷修復(fù)前期，蘆薈可以促進(jìn)傷口處膠原蛋白及其降解產(chǎn)物的生物合成，并可以清潔傷口、消炎抗菌，促進(jìn)傷口上皮細(xì)胞及肉芽組織的形成，加速傷口的愈合［20］。在創(chuàng)傷修復(fù)的后期，蘆薈提取物蘆薈大黃素不僅可以增強(qiáng)caspase凋亡蛋白的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡［21］；而且還可阻斷成纖維細(xì)胞從DNA合成前期進(jìn)入DNA合成后期，抑制成纖維細(xì)胞的生長增殖［22］，進(jìn)而減緩瘢痕的生成。

2.2白藜蘆醇：白藜蘆醇是一種生物活性很強(qiáng)的天然多酚類物質(zhì)，主要來源于花生、葡萄（紅葡萄酒）、虎杖、桑椹等植物，具有抗腫瘤及抗增生性疾病等作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇對瘢痕的治療也有一定的效果。白黎蘆醇可明顯的抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖以及I、III型前膠原mRNA表達(dá)；且呈劑量時間依賴性的降低病理性瘢痕的增生指數(shù)［23］。此外，白藜蘆醇還可以下調(diào)TGF-β1和Smad 2/3/4及上調(diào)Smad7的表達(dá)，抑制瘢痕組織成纖維細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡［24］。

2.3洋蔥萃取物：洋蔥是百合科、蔥屬二年生草本植物，具有降低血壓、提神醒腦、緩解壓力、預(yù)防感冒、增強(qiáng)新陳代謝能力、抗衰老、預(yù)防骨質(zhì)疏松等作用。隨著洋蔥豐富的營養(yǎng)和健康學(xué)價值被大眾的熟悉認(rèn)可，洋蔥的萃取物也成為各類肌膚問題修復(fù)的瑰寶，如各種瘢痕和痘印等。洋蔥萃取物主要通過以下幾個方面的作用來修復(fù)瘢痕：①洋蔥萃取物可增強(qiáng)MMP-1的表達(dá)，促進(jìn)其對堆積的I型膠原的降解［25-26］；②洋蔥萃取物可以降低成纖維細(xì)胞的增值率及下調(diào)成纖維細(xì)胞的β1整合素的表達(dá)，抑制瘢痕組織成纖維細(xì)胞的增殖［25，27］；③洋蔥萃取物可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡［27］；④洋蔥萃取物能夠改善術(shù)后瘢痕的紅斑和瘙癢［28］；⑤洋蔥萃取物可以改善瘢痕的顏色，提高皮膚的美觀度［29］。

2.4積雪草苷：積雪草苷（asiaticoside）是從傘形科植物積雪草中提取出的一種白色針狀結(jié)晶，具有抗氧化、抗纖維化、促進(jìn)傷口愈合、抑制瘢痕等多種生物活性。積雪草苷主要通過以下幾個方面來修復(fù)瘢痕：①積雪草苷可作用于成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核，使核分裂減少，核仁變小或缺失，細(xì)胞內(nèi)DNA合成減少，阻斷成纖維細(xì)胞的生長增殖，減少膠原蛋白的合成，阻止瘢痕增生［30］；②積雪草苷能促進(jìn)瘢痕成纖維細(xì)胞調(diào)亡，使免疫細(xì)胞數(shù)目減少，膠原纖維疏松，瘢痕組織變軟，體積變?。虎鄯e雪草苷能下調(diào)TGF-β1 mRNA和上調(diào)TGF-β3 mRNA在增生性瘢痕中的表達(dá)；抑制I/III膠原及TIMP-1蛋白的表達(dá)，促進(jìn)I型膠原降解，減輕瘢痕增生［31-32］；④積雪草苷能抑制RhoA、ROCK-I、結(jié)締組織生長因子mRNA及蛋白的表達(dá)，并可通過 RhoA/ROCK-I信號通路調(diào)控增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中結(jié)締組織生長因子的表達(dá)，抑制增生性瘢痕的形成［33］；⑤積雪草苷可以增加I-Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)信號Smad7的表達(dá)，抑制瘢痕生成［34］。

2.5苦參堿：苦參堿是由豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的，一般稱之為苦參總堿，其主要成分有苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿、槐定堿等多種生物堿，以苦參堿、氧化苦參堿含量最高，常見的藥理作用有利尿，抗病原體及抗乙型及丙型肝炎病毒。此外，苦參堿對瘢痕也有一定的生物活性，其可以抑制瘢痕的成纖維細(xì)胞增生和促進(jìn)其凋亡，主要表現(xiàn)為［18］：①苦參堿可增長細(xì)胞周期的S期，抑制形成纖維細(xì)胞增生，促進(jìn)其凋亡；②苦參堿可降低Smad3和ERK1蛋白表達(dá)；③苦參堿可促進(jìn)Smad7蛋白表達(dá)，抑制Smad3磷酸化和Smad3的核轉(zhuǎn)錄。2.6 蛇床子素：蛇床子素主要來源于傘形科植物蛇床Cnidium monnieri（L.） Cuss的果實，具有解痙、降血壓、抗心律失常、增強(qiáng)免疫功能及廣譜抗菌作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素也具有抑制瘢痕增生的作用，主要表現(xiàn)在抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞增生和促進(jìn)其凋亡的作用。具體為［35］：①蛇床子素可促進(jìn)促凋亡基因Bax mRNA表達(dá)和抑制抗凋亡基因Bcl-2 mRNA的表達(dá)；②蛇床子素可降低TGF-β1蛋白的表達(dá)；③蛇床子素可促進(jìn)增生性瘢痕成纖維收縮，染色質(zhì)凝聚，胞膜空泡化，凋亡小體形成及DNA梯狀條帶的形成，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的凋亡。

除此之外，還有一些天然產(chǎn)物如丹參素、青蒿素、漢防己堿、金雀異黃酮、水飛薊素［36］、齊墩果酸［37］、白樺脂醇［38］及迷迭香酸［39］等都可以通過抑制成纖維細(xì)胞增殖或/和誘導(dǎo)其凋亡的途徑來抑制病理性瘢痕的形成及發(fā)展，這些研究成果都為天然產(chǎn)物應(yīng)用于瘢痕修復(fù)的化妝品提供了新思路和理論支撐。

3　展望

隨著生活水平及生活質(zhì)量的提高，人們對于影響皮膚美觀的瘢痕的修復(fù)也越來越重視，雖然瘢痕的臨床治療方案有很多，但總體療效有限，并存在副作用大，成本高等缺點(diǎn)，并且目前國際上尚未有完全公認(rèn)的完全治療病理性瘢痕的藥物、器械、方法等。化妝品相對于臨床的治療方案來說，其對于瘢痕的修復(fù)具有安全有效的優(yōu)勢。天然產(chǎn)物對于瘢痕的修復(fù)更有其獨(dú)特的優(yōu)勢，如副作用小、成本低、可以彌補(bǔ)激素等藥物長期運(yùn)用帶來的不良影響等，部分天然產(chǎn)物已應(yīng)用化妝品，并在祛疤市場上具有較好的口碑，如完美蘆薈膠，德國麥?zhǔn)现扑幍难笫[萃取物凝膠美德瑪?shù)龋蚨鴮⑻烊划a(chǎn)物應(yīng)用于美容祛疤產(chǎn)品具有潛在的開發(fā)前景。許多天然產(chǎn)物單體的體外研究顯示其對瘢痕治療都有一定的療效，繼續(xù)加強(qiáng)促進(jìn)瘢痕修復(fù)的天然產(chǎn)物單體的篩選，尋找并制備針對性強(qiáng)的合適的祛疤劑型，提高瘢痕的治愈率，對于未來的美容祛疤產(chǎn)品市場的發(fā)展將會起著重要的推進(jìn)作用。

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編輯/張惠娟

Scar: research progress of formation mechanism and treatment by natural products

LI Zi-an1， SONG Jiao2， ZHU Li-ping2， SUN Chang-lei2
［1.Perfect （China） Co.， Ltd.， Zhongshan， Guangdong 5284200， China； 2. Shanghai R&D Center， Perfect （China） Co.， Ltd.，Shanghai 200233，China］

Scar formation is a consequence of the wound healing process that occurs when skin tissues are damaged by injury. However， abnormal responses to trauma can result the pathological scar， which can be itchy and painful， causing serious functional and cosmetic disability. This article reviews the progress of scar formation mechanism； and based on the promising application prospect of natural products due to good effcacy and fewer side effects in recent years， it also summarizes the mechanism of several classes of natural products and put forward their application outlooks in the scar eliminating cosmetics.

scar； pathological scar； formation mechanism； natural product； treatment； mechanism.

R619+.6

A

1008-6455（2016）07-0105-05

孫常磊，上海人，1982-，微生物與生化藥學(xué)碩士，E-mail：charlie@perfectt qq.com

2016-03-10

2016-05-06