魯功榮，許愛娥

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白癜風(fēng)治療最新進(jìn)展

魯功榮，許愛娥

魯功榮

白癜風(fēng)是色素脫失性皮膚病，診斷容易而治療棘手。治療主要有口服藥物、外用藥物、光療聯(lián)合療法、皮下注射及手術(shù)等，這些方法的療效尚需更多臨床試驗(yàn)的探索。近年來，聯(lián)合治療已成為臨床最常用的治療模式，如光療聯(lián)合藥物治療，手術(shù)治療聯(lián)合光療等。該文就最新有關(guān)白癜風(fēng)聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展、手術(shù)方法的改進(jìn)、新技術(shù)的研究以及聯(lián)合治療進(jìn)行綜述。

白癜風(fēng)；聯(lián)合治療；外科手術(shù)

［J Pract Dermatol， 2016， 9（4）：262-265］

白癜風(fēng)是色素脫失性皮膚病，診斷容易而治療棘手，一般可參考國(guó)內(nèi)2014版白癜風(fēng)診療共識(shí)［1］。但有關(guān)白癜風(fēng)治療研究在不斷更新且其治療的相關(guān)試驗(yàn)也在逐漸增多。本文就最新有關(guān)白癜風(fēng)聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展、手術(shù)方法的改進(jìn)、新技術(shù)的研究進(jìn)行綜述。

1 光療

1.1 窄譜中波紫外線（narrowband UVB，NB-UVB）聯(lián)合療法

Anbar等［2］對(duì)22例白斑對(duì)稱且面積＜5%的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，給予0.005%拉坦前列素每日2次外用，NB-UVB每周2次照射治療及兩者聯(lián)合治療，治療3個(gè)月后，單獨(dú)外用拉坦前列素組較安慰劑組療效明顯，患者毛囊周圍及其邊緣均有復(fù)色。拉坦前列素聯(lián)合NB-UVB治療較單獨(dú)NB-UVB療效好，表明拉坦前列素治療白癜風(fēng)療效顯著，聯(lián)合NB-UVB治療的療效更好。

Zhang等［3］研究發(fā)現(xiàn)，不同形式的NB-UVB光療聯(lián)合自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植治療白癜風(fēng)，患者的療效不同。作者采用4種形式治療白癜風(fēng)：20次NBUVB光療后聯(lián)合自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植；自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植后聯(lián)合30次NB-UVB光療；20次NB-UVB光療后進(jìn)行自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植，移植后再進(jìn)行30次NB-UVB光療；單獨(dú)自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植。結(jié)果發(fā)現(xiàn)20次NB-UVB光療后進(jìn)行自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植，移植后再進(jìn)行30次NB-UVB光療組患者復(fù)色率最高，復(fù)色區(qū)顏色均勻，且未發(fā)現(xiàn)瘢痕或其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.2 308 nm準(zhǔn)分子光/激光聯(lián)合療法

與NB-UVB相比，308準(zhǔn)分子激光照射區(qū)有更高的UV能量，常用于局部或節(jié)段型白癜風(fēng)。Shin等［4］對(duì)9例節(jié)段型白癜風(fēng)和71例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者，先進(jìn)行療程至少為3個(gè)月，每周2次的NB-UVB治療。當(dāng)療效不明顯或較前1個(gè)月僅有微弱復(fù)色時(shí)，調(diào)整NB-UVB至上次劑量的80%，同時(shí)給予準(zhǔn)分子激光每周2次。結(jié)果發(fā)現(xiàn)54例（67.5%）患者出現(xiàn)復(fù)色，26例（32.5%）患者復(fù)色效果欠佳，其中有2例患者6個(gè)月后復(fù)色率＞90%，治療中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

Bagherani 等［5］采用308nm 準(zhǔn)分子光單一治療和聯(lián)合外用4%凱林和（或）0.1%他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)光療聯(lián)合他克莫司軟膏組療效最好，且外用凱林聯(lián)合UV可使患者有更高的光敏感性。

一項(xiàng)納入44例局部穩(wěn)定期非節(jié)段型白癜風(fēng)患者隨機(jī)雙盲對(duì)照研究［6］，作者觀察308 nm準(zhǔn)分子光和外用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合維生素D3類似物治療非節(jié)段型白癜風(fēng)的療效。每例患者選兩處白斑隨機(jī)給予每日50 μg/g卡泊三醇聯(lián)合0.5 mg/g倍他米松丙酸鹽外用和308準(zhǔn)分子光每周2次治療，治療12周后白斑均有復(fù)色，但兩組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且患者年齡和發(fā)病年齡對(duì)治療無顯著影響，但病程與復(fù)色率呈負(fù)相關(guān)。外用藥聯(lián)合治療組有7例，308 nm準(zhǔn)分子光治療組有16例患者的白斑在治療第4周出現(xiàn)復(fù)色。外用藥聯(lián)合治療組有5例患者出現(xiàn)紅斑（13.8%），5例出現(xiàn)過度著色；308 nm準(zhǔn)分子光治療組有9例患者出現(xiàn)紅斑（25%）。308 nm準(zhǔn)分子光比激光能量密度更小，因此危險(xiǎn)性和不良反應(yīng)較少，且可根據(jù)皮損處大小調(diào)節(jié)照射范圍。作者認(rèn)為308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)較外用藥聯(lián)合治療能快速復(fù)色，且療效更好。

Bae等［7］采用308 nm準(zhǔn)分子激光，外用他克莫司和短效系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療白癜風(fēng)進(jìn)行回顧性研究。159例節(jié)段型白癜風(fēng)患者給予308 nm準(zhǔn)分子激光每周2次治療，同時(shí)外用0.1%他克莫司軟膏。年齡≥19歲的患者，每日口服20 mg潑尼松，年齡＜19歲的患者給予0.3 mg/kg潑尼松口服，最大劑量為20 mg/d，治療12.1個(gè)月后，50.3%的患者有≥75%白斑出現(xiàn)復(fù)色。該治療方案的不良預(yù)后因素主要包括病程≥12個(gè)月，伴有白發(fā)癥，且指端和骨突起部位復(fù)色效果差。

1.3 He-Ne激光

He-Ne激光治療為直接生物刺激，可引起多種生長(zhǎng)因子的釋放，促進(jìn)照射部位細(xì)胞增生，可增加遷移黑素細(xì)胞的數(shù)量。Byun 等［8］采用He-Ne激光聯(lián)合他克莫司治療1例16個(gè)月大的兒童白癜風(fēng)患者，每周2次。治療8周后出現(xiàn)復(fù)色。He-Ne激光治療36次后，增加0.03%他克莫司軟膏每天2次外用，治療96次后，大多區(qū)域復(fù)色。盡管NB-UVB聯(lián)合他克莫司軟膏外用治療白癜風(fēng)有效，但長(zhǎng)時(shí)間光療的不良反應(yīng)尚有爭(zhēng)議。He-Ne激光價(jià)格便宜，且無明顯不良反應(yīng)。

2 外用藥物

2.1 糖皮質(zhì)激素外用

44例成人非節(jié)段型且白斑面積＜20%的白癜風(fēng)患者，隨機(jī)分為2組，分別給予局部外用0.05%丙酸氯倍他索和安慰劑，每日1次，6周后，安慰劑組改為0.05%丙酸氯倍他索。糖皮質(zhì)激素每周最大劑量＜50 g。治療12周后，0.05%丙酸氯倍他索組有更好的復(fù)色，但不良反應(yīng)較多，主要有痤瘡、毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚萎縮、瘙癢、接觸性皮炎、頭痛、毛囊炎、腎損害等。糖皮質(zhì)激素控制在每周≤50 g，可有效降低腎上腺皮質(zhì)功能不全［9］。

2.2 0.1%他克莫司軟膏

Matin等［10］對(duì)150例伊朗白癜風(fēng)患者進(jìn)行回顧性研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組75例患者，給予308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏外用每周3次；對(duì)照組75例，僅給予308 nm準(zhǔn)分子激光治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組中33.3%患者有50%～75%的復(fù)色和49.3%患者有＞75%的復(fù)色。而對(duì)照組中9.3%患者無復(fù)色和僅8%患者有75%復(fù)色。兩組之間復(fù)色差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006），表明308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合0.1%他克莫司較單獨(dú)用308 nm準(zhǔn)分子激光療效明顯。Park等［11］將276例非節(jié)段型白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為3組，單獨(dú)308 nm準(zhǔn)分子激光組（50 mJ/cm2）每周2次；單獨(dú)外用10 umol/L他克莫司軟膏組，每日2次； 308 nm準(zhǔn)分子激光聯(lián)合他克莫司組。治療后培養(yǎng)患者皮損處表皮黑素細(xì)胞，測(cè)量黑素含量和黑素產(chǎn)生酶的水平。結(jié)果表明，在最初6個(gè)月內(nèi)聯(lián)合治療比單一激光或單一他克莫司治療更為有效，之后兩者卻無明顯差異，且治療后的白癜風(fēng)患者皮損中黑素含量和黑素產(chǎn)生酶的水平，聯(lián)合組明顯高于單一激光或單一他克莫司組。

3 系統(tǒng)治療

3.1 糖皮質(zhì)激素

一項(xiàng)回顧性研究［12］表明，口服小劑量甲基潑尼松龍（methylprednisolone，MPD）沖擊療法聯(lián)合NB-UVB有良好復(fù)色且不良反應(yīng)較少。研究納入32例進(jìn)展期非節(jié)段型白癜風(fēng)患者，給予口服MPD 0.5 mg/kg（最多32 mg）每周連續(xù)2 d，同時(shí)聯(lián)合NBUVB每周2次。MPD小劑量沖擊療法療程12 ～24周，NB-UVB至少3個(gè)月。32例患者（100%）在12周時(shí)均有好轉(zhuǎn)，19例（59.4%）復(fù)色＞皮損的25%，13例患者（40.6%）獲得＞50%的滿意復(fù)色。面部和頸部較軀干和四肢療效更好，手足和骨突出處效果差。不良反應(yīng)包括胃腸道不適，食欲增加和面部潮紅。

3.2 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）途徑

JAK途徑抑制劑托法替尼可阻斷該途徑產(chǎn)生的γ-干擾素及其下游趨化因子10（C-X-C motif chemokine，CXCL）的表達(dá)，從而增加白癜風(fēng)的復(fù)色。Craiglow等［13］給予托法替尼檸檬酸鹽治療白癜風(fēng)，起始劑量為5 mg，隔天1次，3周后，劑量增加到5 mg每日1次。2個(gè)月后，面部和上肢部分復(fù)色明顯。5個(gè)月后，前額和雙手完全復(fù)色，患者無不良反應(yīng)。

3.3 維生素D

Finamor等［14］研究口服維生素D治療白癜風(fēng)。維生素D3的缺乏或抵抗與自身免疫相關(guān)，高劑量維生素D3可抵消生物學(xué)抵抗的影響。該作者給予白癜風(fēng)患者口服維生素D3 35 000 U每日1次，同時(shí)低鈣飲食和飲水（最低2.5 l/d）。6個(gè)月后16例患者有14例達(dá)到25%～75%的復(fù)色?；颊哐迥蛩?、肌酐和鈣無改變，尿鈣排泄增加但在安全范圍內(nèi)。

3.4 抗氧化劑

Colucci［15］將130例非節(jié)段性白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為2組，抗氧化劑組給予口服菲斯果提取物（100 mg）、維生素E（4.7 mg）和類胡蘿卜素（10 mg）抗氧化劑組每日3次，治療6個(gè)月。對(duì)照組不給予口服藥物。兩組患者同時(shí)給予局部治療或光療，其中10例患者失訪?？诜寡趸瘎┙M患者頭頸部有明顯復(fù)色。對(duì)照組患者頭部、頸部、軀干和四肢未見復(fù)色，兩組患者不良反應(yīng)主要包括炎癥、紅斑、新發(fā)白斑。

3.5 歐亞水龍骨

亞水龍骨是一種生長(zhǎng)在中美和南美本土的熱帶蕨類植物，有抗氧化和光保護(hù)的作用，保護(hù)紫外燈照射區(qū)，減少光老化、色素沉著和組織改變［17］。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，給予泛發(fā)性白癜風(fēng)患者歐亞水龍骨每日3次口服，聯(lián)合NB-UVB每周2次，治療25～26周后，聯(lián)合組的復(fù)色率明顯高于單獨(dú)NB-UVB組，且頭部、頸部復(fù)色最明顯［16］。

4 皮下注射

阿法諾肽 （Afamelanotide）是一種促α黑素細(xì)胞受體的激素類似物，可誘導(dǎo)黑素細(xì)胞分化和增生。Lim 等［18］對(duì)穩(wěn)定期或緩慢進(jìn)展期白癜風(fēng)采用NBUVB聯(lián)合阿法諾肽皮下注射和單獨(dú)使用NB-UVB治療，NB-UVB光療每周治療2～3次（要求每月至少10次），在光療的第28天，56天，84天，112天時(shí)皮下注射阿法諾肽16 mg，再接受NB-UVB單獨(dú)治療1個(gè)月，療程6個(gè)月。聯(lián)合治療組患者復(fù)色更快，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)主要有色素沉著，瘙癢，胃腸道反應(yīng)，較嚴(yán)重的是高血壓［19］。

5 手術(shù)

手術(shù)有刃厚皮片移植、表皮片移植、微移植、自體非培養(yǎng)黑素細(xì)胞懸液移植、自體培養(yǎng)黑素細(xì)胞移植、單株毛囊移植和自體非培養(yǎng)毛囊外根鞘細(xì)胞懸液移植等。移植治療與光療聯(lián)合治療可提高療效。Vinay等［20］采用自體非培養(yǎng)毛囊外根鞘細(xì)胞懸液移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)，發(fā)現(xiàn)療效與患者的臨床特點(diǎn)和治療方式密切相關(guān)，30例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者（近12月無新發(fā)），共60處皮損，包括17例面部白癜風(fēng)，11例泛發(fā)性和2例節(jié)段性。從枕部生發(fā)區(qū)提取細(xì)胞制成懸液，用抗-HMB45和抗-CD200控制懸液中黑色素細(xì)胞和毛囊濾泡干細(xì)胞的質(zhì)量。在回歸分析中，對(duì)預(yù)測(cè)＞75%復(fù)色率有意義的是治療區(qū)毛囊干細(xì)胞（hair follicle stem cells，HFSC）單位移植數(shù)（P=0.02）和表皮炎癥的缺乏（P=0.013）。此研究表明，黑素細(xì)胞和HFSC的移植數(shù)量對(duì)用自體非培養(yǎng)毛囊外根鞘細(xì)胞懸液移植治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)的復(fù)色率至關(guān)重要，表皮細(xì)胞無炎癥是預(yù)測(cè)復(fù)色良好的重要因素。因此，提高這些技術(shù)有助于獲得更好的移植效果。

6 結(jié)語

白癜風(fēng)治療可供選擇的方法眾多，大多數(shù)可取得較滿意的療效。臨床工作者對(duì)常規(guī)治療無效的患者可嘗試新的治療方法，但還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

［1］ 許愛娥， 張學(xué)軍， 項(xiàng)蕾紅， 等. 白癜風(fēng)診療共識(shí)（2014版）. 中華皮膚科雜志， 2014， 47 （1）：69-70.

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The latest developments of vitiligo treatment

LU Gong-rong，XU Ai-e
Department of Dermatology， The Third People's Hospital of Hangzhou， Hangzhou 310009， China

Vitiligo is one kind of skin disease characterized by depigmentation， which is easy to be diagnosed but difficult to be treated. Combined treatment has become the most commonly used mode in recent years， for example， phototherapy combined with medicine applications， surgery combined with phototherapy and so on. Phototherapy treatment combination therapy， topical medications， oral medications， subcutaneous injection and surgery， exploring the efficacy of these methods still need more clinical trials.

Vitiligo；Combined treatment；Surgery

R758.41

A

1674-1293（2016）04-0262-04

2015-11-25

2016-01-19）

（本文編輯 敖俊紅）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160412

310009杭州，杭州市第三人民醫(yī)院皮膚科（魯功榮，許愛娥）

魯功榮，碩士研究生，研究方向：色素性皮膚病，

E-mail： lugongrong317@outlook.com

許愛娥，E-mail： xuaiehz@msn.com