吳曉霞

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藥物相關(guān)性皮膚血管炎49例臨床分析

吳曉霞

吳曉霞

目的 總結(jié)藥物相關(guān)性皮膚血管炎（DACV）的臨床特點(diǎn)、治療、預(yù)后，以期提高臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)。方法 收集2008～2014年間就診于我院皮膚科的皮膚血管炎（CV）患者158例的臨床資料，對(duì)其進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 158例CV患者中49例為DACV，引起DACV的常見藥物是抗生素（30例，61.2%）和非甾體類抗炎藥（NSAIDs）（5例，10.1%），其中抗生素類的β-內(nèi)酰胺類所占比重最高（22例，44.9%）。臨床表現(xiàn)中患者均出現(xiàn)皮膚受累，約1/4有發(fā)熱，38.7%有消化道受累，約1/2有關(guān)節(jié)受累，1/3有腎臟受累。實(shí)驗(yàn)室檢查40.2%紅細(xì)胞沉降率升高，24.7%白細(xì)胞升高，18.4%貧血，20.4%抗核抗體（ANA）陽性，16.3% 類風(fēng)濕因子（RF）（+），6.1% 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）（+），24.5%冷球蛋白（+）。治療中27例（55.15%）患者在停用致病藥物及臥床休息后病情完全緩解，其余主要采用糖皮質(zhì)激素（14例）和免疫抑制劑治療。隨訪5個(gè)月后9例患者病情復(fù)發(fā)。結(jié)論 抗生素（主要β-內(nèi)酰胺類）和NASIDs類藥物是引起DACV的常見藥物。臨床表現(xiàn)除皮膚表現(xiàn)外，往往累及消化道、骨關(guān)節(jié)、腎臟等臟器。大多數(shù)患者在停用致病藥物和臥床休息后病情緩解，預(yù)后較好。

血管炎；藥物；治療；預(yù)后

［J Pract Dermatol， 2016， 9（4）：246-249］

皮膚血管炎（cutaneous vasculitis，CV）是以血管壁壞死和炎癥為特征的綜合征。其病因尚不明確，目前認(rèn)為可能與感染、藥物、化學(xué)物質(zhì)、結(jié)締組織疾病、系統(tǒng)性疾病和惡性腫瘤等密切相關(guān)［1-4］。藥物在皮膚血管炎發(fā)生發(fā)展中的作用已得到廣泛認(rèn)識(shí)，但相關(guān)研究多局限于描述某種藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)［5，6］，對(duì)藥物相關(guān)性皮膚血管炎（drug-associated cutaneous vasculitis，DACV）的臨床研究相對(duì)少見。因此，本文通過對(duì)我院皮膚科收治的DACV患者資料進(jìn)行回顧性分析，旨在總結(jié)此類疾病的臨床特征，以期提高臨床醫(yī)師診治水平。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2008年1月—2014年12月就診于我院皮膚科的CV患者158例，其中DACV 49例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

CV診斷依據(jù)組織病理檢查或是否有典型非血小板減少性紫癜表現(xiàn)。CV癥狀出現(xiàn)前1周內(nèi)應(yīng)用過本人既往未用過的新藥者診斷為DACV［7-9］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除因嚴(yán)重感染（例如心內(nèi)膜炎、肺炎）所致的CV。

1.4 研究方法

對(duì)患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查進(jìn)行回顧性分析。臨床分析包括一般資料、誘因和（或）并發(fā)疾病、臨床表現(xiàn)、病程、治療和隨訪等；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、類風(fēng)濕因子（RF）、補(bǔ)體（C3、C4）、抗核抗體（ANA）、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、尿常規(guī)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和統(tǒng)計(jì)。定量資料符合正態(tài)分布的用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示。定性資料用率及構(gòu)成比表示。兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，有期望值＜5者應(yīng)用連續(xù)性校正公式。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

CV患者共158例，其中男86例，女72例；平均年齡（34.33±27.23）歲。DACV患者49例，其中男27例，女22例；平均年齡（36.41±28.75歲）；年齡＜20歲者20例（40.82%）。

導(dǎo)致DACV最常見的藥物是抗生素類（30例，61.2%），其中β-內(nèi)酰胺類所占比重最高（22例，44.9%），喹諾酮類和大環(huán)內(nèi)酯類所導(dǎo)致的DACV分別有2例（各占4.1%）。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）所導(dǎo)致的DACV5例（10.1%）。對(duì)乙酰氨基酚、別嘌醇、抗癲癇藥物導(dǎo)致者各2例（4.1%），其他藥物7例（14.3%），見表1。

DACV患者臨床表現(xiàn)見圖1，分別描述了患者起病及確診時(shí)的臨床表現(xiàn)。所有患者病程中均出現(xiàn)皮膚受累，主要皮膚受累表現(xiàn)為可觸及性紫癜（41例，83.7%）、其他皮膚病變?nèi)绱蟀挕⒓t斑、蕁麻疹、皮膚潰瘍等（13例，26.5%）。約1/4的患者有發(fā)熱表現(xiàn)。38.7%的患者消化道受累，包括腹痛（34.7%）、惡心嘔吐（12.1%）以及消化道出血（15.1%）。約1/2的患者有關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)。1/3的患者腎臟受累，其中4例（8.1%）表現(xiàn)為腎病綜合征，6例（12.2%）有腎功能不全表現(xiàn)。

2.2 DACV患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

患者主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)特征見表2。40.2%ESR升高，24.7%白細(xì)胞升高，18.4%貧血；20.4%ANA陽性，16.3% RF陽性，6.1% ANCA陽性，10.2% C3和（或）C4水平降低，24.5%冷球蛋白陽性。

表1 49例患者引起DACV的主要藥物

圖1 49例DACV患者臨床表現(xiàn)

2.3 DACV患者治療及隨訪

27例（55.1%）在停用致病藥物及臥床休息后病情完全緩解。其余患者主要采用糖皮質(zhì)激素（14例）和免疫抑制劑治療（其中環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤各1例）。中位隨訪時(shí)間5個(gè)月，9例患者病情復(fù)發(fā)（其中1例被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡），1例患者持續(xù)存在鏡下血尿，1例患者輕度腎功能不全，1例因上消化道出血死亡。

DACV與其他CV患者臨床特征比較見表2。DACV組起病前感染的發(fā)生率顯著高于其他CV組（P ＜0.001），其他CV組并發(fā)潛在結(jié)締組織病的比例高于DACV組（P＜0.001）。DACV患者腎功能不全的比例更高（P=0.027），貧血的比例也更高（P=0.035）。其他CV組治療后復(fù)發(fā)的概率更高（P＜0.001）。

表2 DACV與其他類型CV臨床特征比較 ［例（%）］

3 討論

2012年國際教堂山共識(shí)會(huì)議（International Chapel Hill Consensus Conference）對(duì)血管炎的命名進(jìn)行修正，其中將藥物相關(guān)性血管炎單獨(dú)劃分出來［10］。皮膚血管炎是藥物相關(guān)性血管炎的最常見表現(xiàn)。本研究中筆者回顧性分析了49例DACV患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室特征、治療及隨訪資料，以期提高臨床認(rèn)識(shí)，規(guī)范診治。

本研究顯示158例CV患者中，49例（31.0%）為DACV。DACV患者起病前感染的發(fā)生率顯著高于其他類型CV患者，其他類型CV患者并發(fā)潛在結(jié)締組織病的比例高于DACV患者。臨床表現(xiàn)方面，DACV患者腎功能不全、貧血的比例更高。

DACV患者皮膚病變既可能是由于藥物所致，也可能是因?yàn)闈撛诟腥緦?dǎo)致，臨床工作中往往難以區(qū)分二者。本研究排除嚴(yán)重感染（例如心內(nèi)膜炎、肺炎）患者，此類患者往往因皮膚病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，繼而發(fā)現(xiàn)潛在感染，之后才服用抗生素類藥物，皮膚病變誘發(fā)因素相對(duì)容易確定。而對(duì)于諸如泌尿系感染、上呼吸道感染等微小感染患者，往往難以明確皮膚病變究竟是由藥物所致抑或是感染所致。既往研究證實(shí)很多藥物本身可以導(dǎo)致腎功能減退和血細(xì)胞減少，例如β-內(nèi)酰胺類藥物和NSAIDs，這兩類藥物可能通過免疫介導(dǎo)機(jī)制導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎。本研究也顯示，DACV組患者腎功能不全的發(fā)生率更高。

國外文獻(xiàn)個(gè)案報(bào)道中明確指出抗生素、NSAIDs類藥物可引起CV［11-14］。本研究中，β-內(nèi)酰胺類藥物是導(dǎo)致DACV的最常見藥物，其次是NSAIDs類藥物，與國外一項(xiàng)研究結(jié)論一致［9］，但尚有研究結(jié)論相反，其最常見藥物為NSAIDs類藥物［7，15，16］。這種差異可能與不同研究納入人群年齡不同有一定關(guān)系。通常，臨床上年輕DACV患者往往因上呼吸道感染服用抗生素，而中老年患者則大多因非感染性疾病服用NSAIDs類藥物。

除抗生素和NSAIDs類藥物外，亦有其他多種藥物可導(dǎo)致DACV［17-20］，包括華法林、決奈達(dá)隆、萘普生、薩力多胺等。一系列的藥物在免疫性疾病及ANCA相關(guān)血管炎的發(fā)病機(jī)制中起到至關(guān)重要作用［21］，不過，本研究中僅3例（6.1%）患者ANCA陽性，且隨訪過程中均未出現(xiàn)腎病。

除皮膚表現(xiàn)外，DACV往往還累及其他臟器組織，出現(xiàn)消化道、骨關(guān)節(jié)、腎臟受累表現(xiàn)［22］。本研究顯示38.7%的患者消化道受累，包括腹痛（34.7%）、惡心和嘔吐（12.1%）以及消化道出血（15.1%，黑便、便血）。約1/2患者有關(guān)節(jié)受累表現(xiàn)。1/3患者腎臟受累，包括腎病綜合征和腎功能不全等表現(xiàn)。提示臨床上對(duì)DACV患者需要進(jìn)行綜合分析。

就DACV治療而言，目前基礎(chǔ)治療主要是停用致病藥物和臥床休息。對(duì)于皮膚病變持續(xù)不緩解或出現(xiàn)臟器受累患者，可給予糖皮質(zhì)激素治療。免疫抑制劑可以單獨(dú)應(yīng)用或是與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于腎臟受累嚴(yán)重患者。本研究中，55.15%患者在停用致病藥物及臥床休息后病情完全緩解。其余患者主要采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療，大部分都收到較好療效。

DACV患者預(yù)后相對(duì)較好，大多數(shù)患者可獲得完全緩解。本研究中，約18%的DACV患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，不過在隨訪結(jié)束時(shí)鏡下血尿、蛋白尿和（或）腎功能不全罕見發(fā)生。與IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)所致的藥物不良反應(yīng)不同，DACV主要是由免疫復(fù)合物沉積/Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)，而Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)與I型變態(tài)反應(yīng)的致病機(jī)制存在很大不同，這可以解釋是為何某些患者在停藥緩解后會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，也證實(shí)DACV雖然由某種藥物誘發(fā)，但其發(fā)展演變卻無需持續(xù)暴露于該藥物中。

本研究結(jié)果顯示，抗生素（β-內(nèi)酰胺類）和NASIDs類是引起DACV的最常見藥物。臨床表現(xiàn)上除皮膚表現(xiàn)外，往往還累及消化道、骨關(guān)節(jié)、腎臟等臟器。大多數(shù)患者在停用致病藥物和臥床休息后病情緩解，預(yù)后較好，對(duì)病情嚴(yán)重者可酌情給予糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑治療。少部分患者會(huì)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，密切隨訪至關(guān)重要。

［1］ Jennette JC， Falk RJ. Small vessel vasculitis ［J］. N Engl J Med，1997， 337（21）：1512-1523.

［2］ Carlson JA， Ng BT， Chen KR. Cutaneous vasculitis update：diagnostic criteria， classification， epidemiology， etiology，pathogenesis， evaluation and prognosis ［J］. Am J Dermatopathol，2005， 27（6）：504-528.

［3］ Marzano AV， Vezzoli P， Berti E. Skin involvement in cutaneous and systemic vasculitis ［J］. Autoimmun Rev， 2013， 12（4）：467-476.

［4］ Gonzalez-Gay MA， Garcia-Porrua C， Pujol RM. Clinical approach to cutaneous vasculitis ［J］. Curr Opin Rheumatol， 2005， 17（1）：56-61.

［5］ Pàmies A， Castro S， Poveda MJ， et al. Leucocytoclastic vasculitis associated with golimumab ［J］. Rheumatology （Oxford），2013，52（10）：1921-1923.

［6］ Sokumbi O， Wetter DA， Makol A， et al. Vasculitis associated with tumor necrosis factor-α inhibitors ［J］. Mayo Clin Proc， 2012，87（8）：739-745.

［7］ García-Porrúa C， González-Gay MA， López-Lázaro L. Drugassociated cutaneous vasculitis in adults in northwestern Spain ［J］. J Rheumatol， 1999， 26（9）：1942-1944.

［8］ Blanco R， Martínez-Taboada VM， Rodríguez-Valverde V， et al. Cutaneous vasculitis in children and adults. Associated diseases and etiologic factors in 303 patients ［J］. Medicine （Baltimore）， 1998，77（6）：403-418.

［9］ Martinez-Taboada VM， Blanco R， Garcia-Fuentes M， et al. Clinical features and outcome of 95 patients with hypersensitivity vasculitis ［J］. Am J Med， 1997， 102（2）：186-191.

［10］ Jennette JC， Falk RJ， Bacon PA， et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides ［J］. Arthritis Rheum， 2013， 65（1）：1-11.

［11］ Park HY， Park SB， Jang KT， et al. Leukocytoclastic vasculitis associated with macrolide antibiotics ［J］. Intern Med， 2008，47（12）：1157-1158.

［12］ Barroso Casamitjana E， Isla Tejera B， Ruano Ruiz J， et al. Cutaneous vaculitis due to hypersensitivity probably caused by Ketorolac trometamol ［J］. Farm Hosp， 2006， 30（1）：60-62.

［13］ Lillicrap MS， Merry P. Cutaneous vasculitis associated with rofecoxib ［J］. Rheumatology （Oxford）， 2003， 42（10）：1267-1268.

［14］ Jordan KM， Edwards CJ， Arden NK. Allergic vasculitis associated with celecoxib ［J］. Rheumatology （Oxford）， 2002， 41（12）：1453-1455.

［15］ Khetan P， Sethuraman G， Khaitan BK， et al. An aetiological and clinicopathological study on cutaneous vasculitis ［J］. Indian J Med Res， 2012， 135：107-113.

［16］ Gupta S， Handa S， Kanwar AJ， et al. Cutaneous vasculitis： clinicopathological correlation ［J］. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009， 75（4）：356-362.

［17］ Schapira D， Balbir-Gurman A， Nahir AM. Naproxen-induced leukocytoclastic vasculitis ［J］. Clin Rheumatol， 2000， 19（3）：242-244.

［18］ Yildirim ND， Ayer M， Kucukkaya RD， et al. Leukocytoclastic vasculitis due to thalidomide in multiple myeloma［J］. Jpn J Clin Oncol， 2007， 37（9）：704-707.

［19］ Smith SM， Ai-Bataineh M， Iorfido SB， et al. A case report： multaqinduced leukocytoclastic vasculitis ［J］. Am J Ther， 2014， 21（3）：e69-70.

［20］ Kapoor KG， Bekaii-Saab T. Warfarin-induced allergic interstitial nephritis and leukocytoclastic vasculitis ［J］. Intern Med J， 2008，38（4）：281-283.

［21］ Wiik A. Clinical and laboratory characteristics of drug-induced vasculitic syndromes ［J］. Arthritis Res Ther， 2005， 7（5）：191-192.

［22］ Ortiz-Sanjuán F， Blanco R， Hernández JL， et al. Drug-associated cutaneous vasculitis： study of 239 patients from a single referral center ［J］. J Rheumatol， 2014， 41（11）：2201-2207..

Clinical features and outcome of 49 patients with drug-associated cutaneous vasculitis

WU Xiao-xia
95 clinical division， the First Affiliated Hospital of Fuzhou General Hostpital， Putian 351100， China

Objective To assess the clinical spectrum of patients with drug-associated cutaneous vasculitis （DACV）. Methods Case records of 158 patients with DACV who had once accepted treatment in our department from 2008 to 2014 were reviewed. Results Forty-nine patients （27 male and 22 female， mean age 36.41 yrs） were diagnosed with DACV. Antibiotics （n=30， 61.2%）， mainly β-lactams and nonsteroidal antiinflammatory drugs （NSAIDs， n=5， 10.4%）， were the most common drugs. Besides skin lesions （100%）， the most common clinical features were joint （51.0%） and gastrointestinal （38.7%） manifestations， nephropathy （34.7%）， and fever （24.5%）. The most remarkable laboratory data were increased erythrocyte sedimentation rate （40.2%）， leukocytosis （24.7%）， anemia （18.4%）， positive antinuclear antibodies （20.4%）， and positive rheumatoid factor （16.3%）， presence of serum cryoglobulins （24.5%）. Despite drug discontinuation and bed rest， 22 patients （44.9%） required medical treatment， mainly corticosteroids （n=14） or immunosuppressive drugs. After a median follow up of 5 months， relapses occurred in 9 patients. Conclusion DACV is generally associated with antibiotics and NSAID. Except for cutaneous lesions， DACV may be complicated by a variable degree of visceral involvement， including GI， joint， and renal manifestations. Treatment of DACV is mainly based on discontinuation of the drug and bed rest. In most cases the disease has a favorable prognosis.

Vasculitis；Drug；Treatment；Prognosis

R543.7；R758.25

A

1674-1293（2016）04-0246-04

2015-11-25

2016-01-19）

（本文編輯 耿建麗）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160407

351100 莆田，福建省莆田市福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院九五臨床部（吳曉霞）

吳曉霞，醫(yī)師，研究方向：藥物相關(guān)性皮炎

E-mail： wuxiaoxia95@sina.com