高　丹

遼寧省東港市中醫(yī)院肝病科，遼寧東港118300

氧化苦參堿聯(lián)合拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影響

高丹

遼寧省東港市中醫(yī)院肝病科，遼寧東港118300

目的探討氧化苦參堿聯(lián)合拉米夫定對(duì)慢性乙型肝炎患者血清IL-2、IL-4、IL-10水平的影響。方法選擇2014年1月～2015年6月在我院治療的慢性乙型肝炎患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。其中30例患者采用拉米夫定治療為對(duì)照組，另外30例患者在此基礎(chǔ)上給予氧化苦參堿治療為研究組。比較兩組的臨床療效、血清IL-2、IL-4、IL-10水平。結(jié)果研究組HBV應(yīng)答率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），HBV-YMDD變異率顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。研究組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后，IL-2水平較治療前顯著升高，IL-4、IL-10水平較治療前顯著下降，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后，研究組患者IL-2水平顯著高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論聯(lián)合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎能夠顯著改善臨床療效，改善患者血清炎性因子水平。

氧化苦參堿；拉米夫定；慢性乙型肝炎；血清炎性因子

［Abstract］Objective To discuss the effect of Matrine oxide combined with Lamivudine on IL-2，IL-4，IL-10 for Chronic hepatitis B.Methods Clinical data of 60 cases with Chronic hepatitis B from Jan 2014 to Jun 2015 were respectively analyzed.30 cases of control group weretreated with Lamivudine，and 30 cases of study group were treatedwith Matrine oxide combined with Lamivudine.Clinical efficacy，IL-2，IL-4 and IL-10 levels of two groups were compared.Results The HBV response rate，HBV-DNA negative rate and HBeAg negative conversion rate of study group were higher than that in the control group，and HBV-YMDD mutation rate was lower than that in the control group（P＜0.05 or＜0.01）.Total effective rate of study group was higher than that in the control group（P＜0.05）.After treatment，IL-2 levels of two groups were higher than before treatment，and IL-4 and IL-10 levels of two groups were lower than before treatment（P＜0.01）.After treatment，IL-2 level of study group was higher than that in the control group，and IL-4 and IL-10 levels of study group were lower than that in the control group（P＜0.01）.Conclusion Matrine oxide combined with Lamivudine for Chronic hepatitis B can improve clinical efficacy，and the level of serum inflammatory factors.

［Key words］Matrine oxide；Lamivudine；Chronic hepatitis B；Serum inflammatory factors

乙肝病毒對(duì)肝細(xì)胞反復(fù)損傷，發(fā)展為重癥肝炎，最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，造成不良預(yù)后［1］。慢性乙型肝炎病情發(fā)展過程中，炎性因子發(fā)揮了重要的作用。拉米夫定是臨床上常用的治療慢性乙型肝炎的藥物，屬于抗病毒藥物。但長期用藥，有一定的耐藥性，并且容易復(fù)發(fā)［2，3］。氧化苦參堿是從生物堿中提取的活性成分，能夠抑制乙肝病毒的復(fù)制，抗肝纖維化。本研究分析聯(lián)合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎對(duì)患者血清炎性因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年1月～2015年6月在我院治療的慢性乙型肝炎患者60例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組前6個(gè)月未接種乙肝疫苗，未接受抗病毒治療，血清HBVDNA定量≥1×105拷貝/mL，血清表面抗原和e抗原陽性持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月；2倍正常值上限＜ALT＜10倍正常值上限；所有患者對(duì)治療均知情同意；所有患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他肝炎病毒感染的患者；合并藥物性肝炎、酒精性肝炎的患者；合并肝癌、肝硬化的患者；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病的患者；有精神病史不能配合治療的患者；對(duì)藥物過敏的患者。其中30例患者采用拉米夫定治療為對(duì)照組，男18例，女12例，平均年齡（41.3±10.1）歲，平均病程（6.0±1.1）年；另30例患者在此基礎(chǔ)上給予氧化苦參堿治療為研究組，男17例，女13例，平均年齡（42.1± 11.0）歲，平均病程（6.2±1.3）年。兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2治療方法

兩組患者均給予保肝對(duì)癥治療。對(duì)照組給予拉米夫定（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103481）治療，每次100 mg，每天1次，口服。研究組在此基礎(chǔ)上給予氧化苦參堿（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20057479）治療，600 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中，靜脈點(diǎn)滴，每天1次。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.3療效評(píng)價(jià)［4］

基本治愈：癥狀體征消失，肝臟體積顯著縮小，脾臟體積顯著縮小，肝功能、肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常；顯效：癥狀體征消失、肝臟體積、脾臟體積有所縮小，肝功能恢復(fù)正常或者肝功能指標(biāo)較治療前下降超過70%，并持續(xù)6個(gè)月，肝纖維化指標(biāo)至少1項(xiàng)恢復(fù)正常；有效：癥狀體征基本消失，肝臟體積、脾臟體積未進(jìn)一步增大，肝功能正?；蛘吒喂δ苤笜?biāo)較治療前下降超過50%，并持續(xù)3個(gè)月，肝纖維化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.4觀察指標(biāo)

治療前后采集晨起空腹肘靜脈檢測(cè)IL-2、IL-4、IL-10，采用ELISA法檢測(cè)，所有操作嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。觀察治療后兩組患者HBV應(yīng)答率（患者經(jīng)治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA檢測(cè)不到以及HbeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換）、HBV-YMDD變異率（乙肝病毒P基因發(fā)生變異率）、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（HBV-DNA檢測(cè)陰性率）、HBeAg轉(zhuǎn)陰率（HBeAg檢測(cè)陰性率）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2兩組臨床療效比較

見表2。研究組總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.880，P＜0.05）。

2　結(jié)果

2.1兩組治療后HBV應(yīng)答率、HBV-YMDD變異率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

見表1。研究組HBV應(yīng)答率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），HBV-YMDD變異率顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1　兩組治療后HBV應(yīng)答率、HBV-YMDD變異率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較［n（%）］

表2　兩組臨床療效比較［n（%）］

2.3兩組治療前后血清炎性因子比較

見表3。兩組治療后，IL-2水平較治療前顯著升高，IL-4、IL-10水平較治療前顯著下降，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療后，研究組患者IL-2水平顯著高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3　兩組治療前后血清炎性因子比較（x±s，ng/L）

3　討論

慢性乙型肝炎是一種世界性疾病，發(fā)展中國家發(fā)病率更高，其起病緩慢，亞臨床型及慢性型常見，無黃疸型HBsAg持續(xù)陽性者慢性化。主要通過血液、母嬰、性接觸傳播。急性乙型病毒性肝炎患者遷延6個(gè)月為慢性遷延性肝炎，反復(fù)出現(xiàn)疲乏、消化道癥狀、肝區(qū)不適、肝臟腫大，肝功能檢查顯示血清轉(zhuǎn)氨酶反復(fù)或者持續(xù)升高，病情遷延反復(fù)達(dá)數(shù)年，預(yù)后較好，部分患者可轉(zhuǎn)為慢性活動(dòng)性肝炎。慢性活動(dòng)性肝炎是指病程超過半年，出現(xiàn)厭食、惡心、腹脹等消化道癥狀及乏力、萎靡、失眠、肝區(qū)痛等癥狀，肝臟腫大，可伴有蜘蛛痣、肝掌、毛細(xì)血管擴(kuò)張、肝病面容、肝功能持續(xù)異常，血漿白蛋白改變。黃疸是慢性乙型肝炎的常見癥狀，主要因肝臟功能受損，膽紅素?cái)z取、分泌、排泄功能障礙等導(dǎo)致血液中膽紅素濃度升高，出現(xiàn)黃疸癥狀。肝臟炎癥、充血、水腫可出現(xiàn)肝臟腫大。乙肝久治不愈、反復(fù)發(fā)作，肝內(nèi)纖維結(jié)締組織增生，降解活性不足，導(dǎo)致肝纖維化形成，是乙肝向肝硬化方向發(fā)展的中間階段。除此之外，患者還會(huì)表現(xiàn)為肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、內(nèi)分泌失調(diào)等肝外表現(xiàn)。

拉米夫定屬于核苷類藥物，在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，稱為拉米夫定三磷酸鹽，并通過乙型肝炎病毒多聚酶嵌入到病毒的DNA中形成環(huán)腺苷磷酸，導(dǎo)致DNA鏈合成中止，發(fā)揮抗病毒的作用。拉米夫定的抗病毒作用強(qiáng)，主要作用位點(diǎn)是抑制乙肝病毒的HBV-DNA的聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶，作用后由于病毒受到強(qiáng)烈抑制，所以患者肝功能如生化學(xué)、組織學(xué)均有明顯改善。所以拉米夫定目前在我國得到廣泛的應(yīng)用。但隨著藥物的廣泛應(yīng)用，也出現(xiàn)較多的臨床問題。拉米夫定的主要適應(yīng)證：乙肝病毒復(fù)制活躍，主要表現(xiàn)為HBV-DNA強(qiáng)陽性，定量檢測(cè)超過105拷貝/mL。通常臨床上“大三陽”的患者，病毒復(fù)制活躍，因此也是拉米夫定的適應(yīng)證之一；另外，肝功能損傷的患者，ALT水平升高，也是拉米夫定的適應(yīng)證。拉米夫定需要長期服藥，臨床上療程較長。長期服用有一些不良反應(yīng)，如病毒基因突變等。患者ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，治療前的大三陽轉(zhuǎn)為小三陽可考慮停藥。過早的停藥容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)，病情加重。乙肝病毒的YMDD變異中的YMDD代表了四個(gè)氨基酸，位于乙肝病毒DNA聚合酶上的活性位點(diǎn)，也是拉米夫定所抑制的位點(diǎn)。在拉米夫定治療過程中，病毒為了逃避藥物的抑制作用，在YMDD位點(diǎn)上發(fā)生基因突變，突變后病毒逃避了藥物的抑制作用，所以這種突變實(shí)際上是病毒自身的突變，藥物起到了一個(gè)選擇作用。目前的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，發(fā)生YMDD變異后，病毒的毒力下降，復(fù)制能力下降，復(fù)制速度較野生株復(fù)制速度慢，或者雖然可以復(fù)制，但只能處于低度復(fù)制狀態(tài)。

氧化苦參堿及苦參素主要治療慢性乙肝及腫瘤、化療導(dǎo)致的白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降或者其他原因?qū)е碌陌准?xì)胞減少癥［5，6］。具有明顯升高外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用，白細(xì)胞計(jì)數(shù)峰值出現(xiàn)在首次給藥的第4天。氧化苦參堿對(duì)體外肝細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用，能夠抑制肝細(xì)胞分泌甲胎蛋白，減少PLC/PRF/5細(xì)胞分泌HBsAg，能夠逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞的惡性表型，誘導(dǎo)肝細(xì)胞向正常細(xì)胞方向分化［7，8］。慢性乙型肝炎患者在細(xì)胞的反復(fù)破壞和修復(fù)過程中，會(huì)發(fā)展為肝纖維化，肝纖維化是肝組織對(duì)炎性反應(yīng)的自我修復(fù)過程，而過度的纖維化導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)改變、假小葉形成，導(dǎo)致肝硬化、門靜脈高壓、肝臟衰竭［9-11］。細(xì)胞因子在肝纖維化的發(fā)展過程中發(fā)揮了重要的作用［12，13］。在本次研究中，研究組患者總有效率優(yōu)于對(duì)照組，研究組HBV應(yīng)答率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對(duì)照組，HBV-YMDD變異率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究組患者IL-2水平顯著高于對(duì)照組，IL-4、IL-10水平顯著低于對(duì)照組，說明在拉米夫定治療的基礎(chǔ)上加用氧化苦參堿治療，能夠顯著提高臨床療效，提高轉(zhuǎn)陰率，降低YMDD變異率，改善炎性因子水平，有利于延緩甚至預(yù)防肝硬化的發(fā)生［14，15］。

綜上所述，聯(lián)合氧化苦參堿及拉米夫定治療慢性乙型肝炎能夠顯著提高臨床療效，改善血清IL-2、IL-4、IL-10水平。

［1］柳志原，肖寒.慢性乙型肝炎抗病毒藥物聯(lián)合治療研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，31（2）：212-215.

［2］趙文莉，賀新祥，胡勤明.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎［J］.中國藥師，2014，17（10）：1741-1743.

［3］邱源旺，黃利華，胡泰洪.3種方案治療代償期肝硬化YMDD變異患者的成本-效果分析［J］.中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2010，27（6）：548-551.

［4］李蘭娟，任紅.傳染病學(xué)［M］.第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：17.

［5］吳潔，榮大慶，柳青峰，等.氧化苦參堿保留灌腸對(duì)重癥急性胰腺炎的療效［J］.實(shí)用藥物與臨床，2014，17（2）：131-134.

［6］任衍菊，張玉萍，金敏，等.氧化苦參堿體外抗乙型肝炎病毒作用［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（14）：175-179.

［7］平鍵，成揚(yáng)，許懷棟，等.氧化苦參堿黃芩苷組合物抗乙型肝炎病毒和抗肝纖維化的體外實(shí)驗(yàn)［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2007，10（3）：148-151.

［8］陳曉峽，向小慶，葉紅.苦參堿及氧化苦參堿抗腫瘤作用的研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（11）：361-364.

［9］路秀萍.阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（4）：37-38.

［10］范瑞琴，王超.阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床觀察［J］.長江大學(xué)學(xué)報(bào)（自科版）醫(yī)學(xué)下旬刊，2014，11（2）：17-18，21.

［11］朱瓊香，李小丹.阿德福韋酯聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎患者臨床療效觀察［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2015，18（3）：258-261.

［12］曾令蘭，羅瑞德，李淑莉，等.日本血吸蟲感染小鼠肝臟IL-2、TNF-α的表達(dá)及注射該因子后對(duì)肝纖維化的影響［J］.中華寄生蟲學(xué)與寄生蟲病雜志，2003，21（3）：150-153.

［13］李小溪，李波，李筱涵，等.肝纖維化相關(guān)細(xì)胞因子的血清學(xué)檢測(cè)對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化進(jìn)程的診斷價(jià)值［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，（16）：3109-3111.

［14］馬鵬，孟存英，劉鵬飛，等.氧化苦參堿對(duì)晚期肝癌患者AFP、CEA和CA125影響研究［J］.陜西中醫(yī)，2015，36（11）：1445-1448.

［15］柴寧莉，徐世平，石卉，等.氧化苦參堿減輕大鼠肝纖維化的機(jī)制研究［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9（30）：16-18.

Effect of matrine oxide combined with lamivudine on IL-2，IL-4，IL-10 in patients with chronic hepatitis B

GAO Dan
Department of Hepatic，Donggang Hospital of Traditional Chinese Medicine in Liaoning Province，Donggang118300，China

R512.62

A

1673-9701（2016）24-0001-03

2016-06-24）