張旭龍 柴家科 李百玲

[摘要] 燒沖復(fù)合傷是由熱力和沖擊波共同作用于機(jī)體而產(chǎn)生的一種高死亡率創(chuàng)傷。其中，燒沖復(fù)合傷后導(dǎo)致的急性肺損傷（ALI）是燒沖復(fù)合傷致死的主要原因之一。燒沖復(fù)合傷后免疫調(diào)節(jié)在燒沖復(fù)合傷急性肺損傷的致傷機(jī)制中扮演重要角色。近年來研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞及相關(guān)分泌因子的共同參與了燒沖復(fù)合傷急性肺損傷的免疫調(diào)節(jié)。現(xiàn)將燒沖復(fù)合傷傷后急性肺損傷的免疫調(diào)節(jié)研究進(jìn)展現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 燒沖復(fù)合傷；急性肺損傷；免疫調(diào)節(jié)；

[中圖分類號(hào)] R644 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）02（c）-0034-04

Immunoregulation mechanism of acute lung injury afterburn-blast combined injury

ZHANG Xulong1，2 CHAI Jiake2▲ LI Bailing3

1.Medical School of PLA， Beijing 100048， China； 2.Burn and Plastic Surgery Research Institution of PLA， the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital， Beijing 100048， China； 3. Department of Surgery， Aviation General Hospital， Beijing 100012， China

[Abstract] Burn-blast combined injury， which is caused by heat and blast， is a kind of trauma with both high mortality and incidence. Immunoregulation plays an important role in the mechanisms of acute lung injury （ALI） induced by burn-blast combined injury， which mainly includes neutrophils， dendritic cells， macrophages， T-lymphocytes and related featured cytokines. This review presents iterature concerning the immunoregulation mechanism of ALI induced by burn-blast combined injury from recent studies.

[Key words] Burn-blast combined injury； Acute lung injury； Immunoregulation

燒沖復(fù)合傷是由熱力和沖擊波共同作用于機(jī)體而產(chǎn)生的一種高死亡率損傷形式。研究表明，燒沖復(fù)合傷傷后肺損傷導(dǎo)致即時(shí)死亡的發(fā)生率高達(dá)47%[1]，是燒沖復(fù)合傷致死的主要原因之一。在燒沖復(fù)合傷傷后肺損傷的損傷機(jī)制中，免疫調(diào)節(jié)紊亂扮演重要角色。一方面，燒傷本身就可引起一系列繼發(fā)性免疫反應(yīng)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官損害，引起肺損傷[2]。另一方面，沖擊波在其超壓、負(fù)壓及動(dòng)壓作用下，通過產(chǎn)生的壓力差、內(nèi)爆效應(yīng)、破裂效應(yīng)等，可進(jìn)一步造成肺臟直接損傷[3]，引起局部器官免疫變化。因此，燒沖復(fù)合傷對機(jī)體免疫系統(tǒng)損傷遠(yuǎn)大于單一損傷，涉及中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞等固有免疫和適應(yīng)性免疫細(xì)胞及相關(guān)分泌因子的共同參與，機(jī)制復(fù)雜。現(xiàn)將燒沖復(fù)合傷傷后急性肺損傷的免疫調(diào)節(jié)研究進(jìn)展現(xiàn)狀綜述如下：

1中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)中的重要免疫細(xì)胞之一。研究發(fā)現(xiàn)，燒沖復(fù)合傷傷后肺組織和肺泡灌洗液中有大量的中性粒細(xì)胞，可分泌大量蛋白水解酶、活性氧自由基、細(xì)胞因子和趨化因子，破壞鄰近肺上皮細(xì)胞，因此中性粒細(xì)胞在肺組織的積聚被認(rèn)為是燒沖復(fù)合傷傷后肺損傷的重要原因[4-5]。

1.1 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）

最近，有研究發(fā)現(xiàn)NE在肺損傷的病理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，可以幫助中性粒細(xì)胞滲透入炎癥組織處，通過多條信號(hào)通路促進(jìn)肺損傷的發(fā)生、發(fā)展[6]。NE的主要作用機(jī)制為：①促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附于上皮細(xì)胞上，促進(jìn)炎性反應(yīng)[7]；②降解掉細(xì)胞基質(zhì)中多種類蛋白，破壞細(xì)胞間緊密連接，增加血管的通透性[8]；③破壞肺泡表面活性物質(zhì)，降低肺組織的順應(yīng)性[9]；④阻礙巨噬細(xì)胞吞噬已經(jīng)凋亡的細(xì)胞，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞分泌大量酶、炎癥調(diào)節(jié)因子和氧自由基。

西維來司他，一種小分子人工合成化學(xué)藥物，是NE特異性阻滯劑，可在肺損傷發(fā)生中對機(jī)體起到保護(hù)作用，以往用于危重癥患者伴有膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。Chai等[10]學(xué)者在大鼠燒沖復(fù)合傷模型研究中發(fā)現(xiàn)，西維來司他可通過抑制NE的活性，減少腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-8的分泌，降低肺血管的通透性及中性粒細(xì)胞的積聚，進(jìn)而對肺損傷的組織起到保護(hù)作用。在燒傷所致的肺損傷當(dāng)中，亦有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，刺激迷走神經(jīng)可降低NE活性，抑制NF-κB信號(hào)通路的激活，減少中性粒細(xì)胞在肺組織中的匯集，并降低肺組織血管的通透性[11]。

1.2 細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）

活化的中性粒細(xì)胞將表達(dá)黏附分子。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）是免疫球蛋白超家族細(xì)胞黏附分子的成員之一，在介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞牢固黏附的過程中起重要作用，在肺內(nèi)主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞[12]。燒沖復(fù)合傷后肺組織ICAM-1的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯水平均較正常顯著增多，以傷后6 h最為明顯，與多形核白細(xì)胞（PMN）在肺內(nèi)聚集程度呈平行關(guān)系[13]。許多報(bào)道證實(shí)，創(chuàng)傷后被過度活化的中性粒細(xì)胞亦釋放大量毒性物質(zhì)（如活性氧、水解酶、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物、NO等），作用于自身組織，而造成組織損傷。

1.3 Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）

中性粒細(xì)胞表面分布的TLR4被發(fā)現(xiàn)與燒沖復(fù)合傷傷后急性肺損傷的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。Krzyzaniak等[14]學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，急性肺損傷是一個(gè)TLR4依賴性的過程，在缺少TLR4表達(dá)的基因敲除鼠中，肺組織在燒傷后24 h并沒有出現(xiàn)中性粒細(xì)胞的大量浸潤和物理結(jié)構(gòu)的異常。他們推測TLR4可能是抑制先天性免疫反應(yīng)過激應(yīng)答的重要靶點(diǎn)，是預(yù)防燒傷后急性肺損傷發(fā)生的突破防線。

此外，中性粒細(xì)胞與一些促炎癥因子如TNF、IL-1β、IL-6、IL-8和單核細(xì)胞趨化因子-1密切相關(guān)，而且在外周血的中性粒細(xì)胞中，與促炎癥基因有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB或Akt被大量激活[15]。成熟中性粒細(xì)胞的細(xì)胞生命周期是6～12 h，但是隨著LPS、TNF、IL-8、IL-6、IL-1和GM-CSF的大量存在，中性粒細(xì)胞的凋亡被抑制[16]。所以，燒沖復(fù)合傷時(shí)中性粒細(xì)胞被大量激活，細(xì)胞數(shù)量增多，但趨化功能下降，吞噬和殺菌作用受抑制。

2 樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）

DCs是具備抗原提呈能力的一類細(xì)胞，越來越多的證據(jù)表明非特異性免疫系統(tǒng)的功能失調(diào)誘發(fā)和促進(jìn)了ACI和ARDS的發(fā)生[17]。燒沖復(fù)合傷發(fā)生后，DCs可穿透肺實(shí)質(zhì)，匯聚到組織受損處，調(diào)節(jié)免疫耐受與免疫應(yīng)答之間的平衡，在免疫應(yīng)答的最初階段起著至關(guān)重要的作用。

Venet等[18]學(xué)者發(fā)現(xiàn)在DCs基因敲除鼠中，急性肺損傷的病情更加嚴(yán)重，這種現(xiàn)象提示DCs可能在肺損傷中起著關(guān)鍵作用。D'Arpa等[19]學(xué)者發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，燒傷患者傷后1 d外周血DCs數(shù)量明顯下降。在小鼠燒傷模型中，也發(fā)現(xiàn)了DCs細(xì)胞數(shù)量顯著下降的現(xiàn)象，而且一直持續(xù)到傷后14 d。造成這種現(xiàn)象的原因可能是單核細(xì)胞向樹突細(xì)胞的分化成熟的過程受到抑制。燒傷后增加了單核細(xì)胞MafB的表達(dá)，導(dǎo)致其分化成熟功能受損。在體外細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，使用小RNA干擾技術(shù)沉默MafB的表達(dá)可以提升單核細(xì)胞向DCs分化的能力[20]。肺部的DCs一旦被激活，會(huì)產(chǎn)生大量的免疫調(diào)節(jié)因子，包括IL-6和TGF-β；同時(shí)使更多的免疫細(xì)胞匯聚到肺部，并激活T細(xì)胞[21]。TGF-β已被證實(shí)是急性肺損傷早期階段的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[22]。IL-6和TGF-β還可以直接促進(jìn)Th17和Treg細(xì)胞的分化和成熟。

Lowry等[23]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)燒傷后肺部的免疫細(xì)胞會(huì)發(fā)生變化，傷后4 h，DC細(xì)胞的數(shù)量明顯上升，這種增長趨勢一直持續(xù)到傷后24 h；刺激迷走神經(jīng)，可以有效限制樹突細(xì)胞在肺組織內(nèi)的積聚，同時(shí)促進(jìn)IL-6和TGF-β1在肺組織內(nèi)的釋放，阻止嚴(yán)重?zé)齻蟮募毙苑螕p傷。但是如果在刺激之前，對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行腹部迷走神經(jīng)切除術(shù)，迷走神經(jīng)的這種保護(hù)作用將消失，說明迷走神經(jīng)的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)是通過消化道-肺反應(yīng)軸進(jìn)行的[24]。該發(fā)現(xiàn)也為燒沖復(fù)合傷后急性肺損傷的救治提供了新思路。

3 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是一多功能細(xì)胞群體，在維持機(jī)體自身免疫穩(wěn)態(tài)和機(jī)體防御兩個(gè)方面扮演重要角色。這與其既有吞噬殺菌的非特異性免疫功能，又可通過處理和呈遞抗原參與特異性免疫有關(guān)[25]。面對炎癥刺激，巨噬細(xì)胞是肺內(nèi)細(xì)胞因子的主要分泌源[26]。在燒傷引起的急性肺損傷中，巨噬細(xì)胞作為炎性反應(yīng)啟動(dòng)者首先被活化，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集，參與急性肺損傷的調(diào)節(jié)[27]。研究表明，嚴(yán)重?zé)齻麑⑹咕奘杉?xì)胞過度活化，表現(xiàn)出功能紊亂，即某些功能上調(diào)，而某些功能下降[28]。曾有報(bào)道[29]，燒沖復(fù)合傷后早期免疫反應(yīng)有增強(qiáng)效應(yīng)，是由于通過淋巴細(xì)胞表面受體介導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖分化從而使免疫功能增強(qiáng)；復(fù)合傷引起免疫器官（胸腺和脾臟）細(xì)胞反應(yīng)受抑重于單一傷，以傷后12 h開始，24～72 h表現(xiàn)最明顯。創(chuàng)傷后肺泡巨噬細(xì)胞（PAM）的激活可能是機(jī)體對創(chuàng)傷的一種防御反應(yīng)，活性氧是其殺菌的重要成分之一，但活性氧產(chǎn)生增加并不一定意味其吞噬殺菌能力增強(qiáng)，因此，在機(jī)體抗氧化系統(tǒng)功能降低時(shí)，PAM產(chǎn)生的大量H2O2可引起肺組織的損傷[30]。肺泡巨噬細(xì)胞在肺損傷中起到緩解的作用，因?yàn)槠湓诜螕p傷反應(yīng)階段，細(xì)胞的積聚增加受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)傷后4 h，肺泡巨噬細(xì)胞并沒有增加，僅僅在傷后24 h才有輕微的上升[31]。

McCarter等[32]在創(chuàng)傷小鼠的實(shí)驗(yàn)中曾經(jīng)觀察到，脾巨噬細(xì)胞在傷后分泌TNF-α、IL-6、PGE2、H2O2、NO都有增多，而抗原呈遞能力卻持續(xù)低下，是促使全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）和多器官功能衰竭（MODS）發(fā)生的潛在原因。劉靜杰等[33]研究發(fā)現(xiàn)，燒傷后晚期，患者外周血單核細(xì)胞DR抗原的表達(dá)率明顯降低，降低程度及持續(xù)時(shí)間與傷情有關(guān)。有報(bào)道指出，燒沖復(fù)合傷后患者單核細(xì)胞人白細(xì)胞分化抗原HLA-DR明顯降低，約4周時(shí)最為顯著，并且其降低程度較單純燒傷組明顯。目前，較公認(rèn)的看法是：當(dāng)DR抗原表達(dá)低于30%時(shí)，可認(rèn)為單核細(xì)胞免疫麻痹[34]。以上的研究提示，巨噬細(xì)胞在創(chuàng)傷后的分泌功能上調(diào)，而抗原呈遞能力下降。

4 T淋巴細(xì)胞

在免疫系統(tǒng)中，淋巴細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞之一。T細(xì)胞根據(jù)分泌的細(xì)胞因子類型的不同而分為Th1型和Th2型細(xì)胞：前者以分泌IFN-γ、IL-2、TNF-β等為主（免疫促進(jìn)），并主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)；后者則主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等（免疫抑制），介導(dǎo)體液免疫。在嚴(yán)重創(chuàng)傷的強(qiáng)烈刺激下，淋巴細(xì)胞尤其是T細(xì)胞被激活，表現(xiàn)為功能異常。而嚴(yán)重?zé)齻蟪霈F(xiàn)細(xì)胞亞型的轉(zhuǎn)型變化，即轉(zhuǎn)向Th2型，致使Th2型的細(xì)胞因子分泌增多，這是導(dǎo)致傷后免疫功能抑制的重要機(jī)制之一。燒沖復(fù)合傷后，特異性免疫系統(tǒng)被抑制，T細(xì)胞的增殖速度明顯下降，無法產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。Th1細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞減少，Treg細(xì)胞增加，CD4+T細(xì)胞明顯減少，CD4/CD8的細(xì)胞比例降低。研究發(fā)現(xiàn)服用西咪替丁可以增加患者外周血CD8+T細(xì)胞含量，外周血單核細(xì)胞增殖速度恢復(fù)正常[35]。

有報(bào)道[36]指出，嚴(yán)重?zé)齻颊邫C(jī)體T淋巴細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損，主要表現(xiàn)在：①淋巴細(xì)胞總數(shù)下降；②T淋巴細(xì)胞亞群結(jié)構(gòu)中具有輔助誘導(dǎo)功能的CD4細(xì)胞比例下降，而具有抑制細(xì)胞毒活性的CD8細(xì)胞比例上升，二者共同構(gòu)成CD4/CD8比例的下降；③T淋巴細(xì)胞增殖活性降低。

最近，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注Th17細(xì)胞，它是Th細(xì)胞的一個(gè)亞型，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。燒傷后其在外周血的數(shù)量增加，分泌大量的IL-17和IL-22。Oppeltz等[37]發(fā)現(xiàn)在燒傷后，肺泡灌洗液中的IL-17顯著增加，提示其可能與肺損傷有關(guān)。Th17細(xì)胞在燒沖復(fù)合傷急性肺損傷中的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，燒沖復(fù)合傷傷后肺損傷是熱力和沖擊波兩種致傷因素先后或同時(shí)作用于肺臟造成的損傷，是燒傷和沖擊傷的疊加效應(yīng)。燒沖復(fù)合傷對機(jī)體免疫系統(tǒng)損傷遠(yuǎn)大于單一損傷，并且機(jī)制復(fù)雜，免疫調(diào)節(jié)失衡是其發(fā)生機(jī)制之一。從免疫學(xué)的角度，燒沖復(fù)合傷傷后肺損傷的發(fā)生機(jī)制可能與肺血管通透性改變及中性粒細(xì)胞的浸潤與激活有關(guān)；巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞對肺損傷的發(fā)生發(fā)展起到重要調(diào)節(jié)作用；同時(shí)組織大量釋放的蛋白酶、炎性調(diào)節(jié)因子及氧自由基也參與其中?？傊浞至私鉄龥_復(fù)合傷傷后肺損傷免疫功能紊亂機(jī)制，將會(huì)對降低燒沖復(fù)合傷患者的死亡率，提高其生存率，以及對今后指導(dǎo)燒沖復(fù)合傷臨床治療與康復(fù)起到積極的推動(dòng)作用。

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（收稿日期：2015-11-03 本文編輯：蘇 暢）