韓靚　蔣斌　徐新江　湯明明　季振華　戴文成

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·臨床研究·

多灶性甲狀腺癌的危險因素評估和治療策略

韓靚蔣斌徐新江湯明明季振華戴文成

目的探討多灶性甲狀腺癌的危險因素及治療策略。方法分析116例多灶性甲狀腺癌和309例單灶性甲狀腺癌的臨床特征。采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)統(tǒng)計分析，評估多灶性甲狀腺癌的危險因素，提出治療策略。結(jié)果多灶組甲狀腺癌侵犯包膜率大于單灶組；多灶組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、病期晚(P<0.05)。多灶性甲狀腺癌中，腫瘤直徑>1 cm、病灶數(shù)>2個、侵犯包膜、中央?yún)^(qū)有可疑淋巴結(jié)容易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.05)。結(jié)論多灶性甲狀腺癌比單灶性甲狀腺癌病期晚，被膜容易受侵，更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。多灶性甲狀腺癌行全甲狀腺切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃是安全、必要的。(中國眼耳鼻喉科雜志，2016，16：322-325)

甲狀腺癌；多發(fā)病灶；危險因素；治療

甲狀腺癌是常見的頭頸部惡性腫瘤，其中乳頭狀腺癌占80%左右。近幾年來，甲狀腺癌的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。僅北京市的惡性腫瘤新發(fā)病例中，甲狀腺癌發(fā)病率為15.74/10萬，比2003年(3.19/10萬)上升了393.42%；年齡標(biāo)準(zhǔn)化后，年平均增長16.92%，說明甲狀腺癌已經(jīng)成為北京市增長最快的惡性腫瘤[1]。多灶性甲狀腺癌是指腺體中存在一個以上的癌灶，占甲狀腺癌的20%～40%[2-5]。多灶性甲狀腺癌經(jīng)常與其他甲狀腺疾病同時存在，所以在臨床工作中容易漏診、誤診。近年來隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)和社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，更多的亞臨床病灶甲狀腺癌患者，尤其是甲狀腺微小癌患者被更早發(fā)現(xiàn)。如何提高多灶性甲狀腺癌的診斷和治療，國內(nèi)外尚存在一些爭議，手術(shù)與否及手術(shù)范圍一直是爭論的焦點(diǎn)。本文通過回顧分析本院收治的116例多灶性甲狀腺癌病例，評估其危險因素及治療對策。

1　資料與方法

1.1資料收集2006年1月～2014 年12月在本院經(jīng)病理診斷的甲狀腺癌患者425例。所有病例均系術(shù)前彩超高度懷疑為甲狀腺癌，但受本院病理細(xì)針穿刺水平的限制，術(shù)前未明確診斷，后經(jīng)術(shù)中冷凍病理檢驗(yàn)證實(shí)為甲狀腺乳頭狀癌，術(shù)后常規(guī)石蠟切片確診為甲狀腺乳頭狀癌。男性110例、女性315例；年齡13～87歲，平均(50.88±14.98)歲。多灶性甲狀腺癌116例，男性27例、女性89例；年齡16～82歲，平均(49.90±14.93)歲。35例伴有各種甲狀腺良性疾病，主要有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、甲狀腺功能亢進(jìn)、橋本病、甲狀腺腺瘤等。

1.2手術(shù)方式116例患者均行全甲狀腺切除及雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，50例同時行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。均通過精細(xì)包膜解剖甲狀腺，暴露兩側(cè)喉返神經(jīng)及上、下甲狀旁腺。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃范圍包括氣管前淋巴結(jié)和氣管旁淋巴結(jié)，上達(dá)舌骨水平，下達(dá)胸骨上水平，外側(cè)至頸總動脈。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃范圍為Level Ⅱ～Ⅴ區(qū)。

1.3隨訪術(shù)后第1年每3個月隨訪1次，第2年起每半年隨訪1次，內(nèi)容包括頸部B超、甲狀腺功能、胸部X線片，必要時行CT或磁共振成像(MRI)檢查。116例多灶性甲狀腺癌患者中，有1例T4期患者局部復(fù)發(fā)，再次行手術(shù)切除；無中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)復(fù)發(fā)病例；20例患者術(shù)后3個月～6年出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，返院行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)有頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；2例術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移；尚無患者死于本病。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

對116例多灶性甲狀腺癌與309例單灶性甲狀腺癌進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)多灶組侵犯包膜率大于單灶組，多灶組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、病期晚，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組年齡、性別、腫瘤大小無顯著差異。多灶組病灶大小平均值為(1.768±0.922)cm，單灶組病灶大小平均值為(1.693±1.227)cm，2組無明顯差異(t=0.684，P=0.495)(表1)。

116例多灶性甲狀腺癌中,單側(cè)16例，雙側(cè)100例。因單側(cè)例數(shù)較少，故未對單側(cè)多灶組與雙側(cè)多灶組的臨床特征進(jìn)行比較分析，僅進(jìn)一步對100例雙側(cè)甲狀腺癌與309例單灶性甲狀腺癌的臨床特征進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)多灶組侵犯包膜率大于單灶組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、病期晚，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組年齡、性別、腫瘤大小無顯著差異。雙側(cè)多灶組病灶大小平均值為(1.841±0.941)cm，單灶組病灶大小平均值為(1.693±1.227)cm，2組無明顯差異(t=1.267，P=0.206)(表1)。

表1　多灶組、雙側(cè)多灶組和單灶組臨床特征比較(n)

注：A為多灶組vs單灶組；B為雙側(cè)多灶組vs單灶組；a示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)

116例多灶性甲狀腺癌臨床特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系：不同年齡、性別及是否為雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);腫瘤直徑>1 cm、病灶數(shù)>2個，侵犯包膜、中央?yún)^(qū)有可疑淋巴結(jié),容易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.05)(表2)。

50例患者中,35例行單側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，15例行雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。35例單側(cè)頸淋巴結(jié)清掃中23例發(fā)現(xiàn)有陽性的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；15例雙側(cè)頸淋巴清掃中13例發(fā)現(xiàn)有雙側(cè)頸部陽性的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，另外2例為單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。13例雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中有3例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。表明中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系密切(表3)。

表2　116例多灶性甲狀腺癌臨床特征與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系[n(%)]

注：a示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)

表3　頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系

如患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的面部、手足麻木及抽搐表現(xiàn)考慮甲狀旁腺功能不足，予以查血鈣、甲狀旁腺激素進(jìn)一步確定。116例患者中有1例發(fā)生甲狀旁腺功能不足(術(shù)后6個月仍需要補(bǔ)充鈣和維生素D)，暫時性甲狀旁腺功能不足33 例，暫時性聲音嘶啞2例(無因手術(shù)不當(dāng)引起的喉返神經(jīng)損傷病例，聲音嘶啞在術(shù)后2～3個月均恢復(fù))、乳糜漏1例。

3　討論

由于甲狀腺癌的個體差異，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況也相差較大，所以在臨床上對甲狀腺癌的治療爭議比較大，目前還沒有一個統(tǒng)一的認(rèn)識。首先，對多灶性甲狀腺癌是否需要做雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃提出疑問；其次，假如行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，是否會增加對喉返神經(jīng)的損傷及有甲狀旁腺丟失的風(fēng)險；再次，是否需要對頸側(cè)區(qū)的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃等。很多多灶性甲狀腺癌在手術(shù)前診斷為單個或者單側(cè)，術(shù)中行甲狀腺全切除后發(fā)現(xiàn)對側(cè)也有微小癌。這些術(shù)前無法發(fā)現(xiàn)的病灶為隱匿病灶，有5.5%～21.3%的患者術(shù)前通過B超或細(xì)針穿刺未能發(fā)現(xiàn)對側(cè)的隱匿性病灶[6]。我們通過對多灶性甲狀腺癌和單灶性甲狀腺癌的分析，發(fā)現(xiàn)多灶組侵犯包膜率大于單灶組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，多灶性甲狀腺癌的分期更晚。

在對患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤是否侵犯被膜、是否為多中心病灶、中央?yún)^(qū)是否有可疑淋巴結(jié)及是否合并其他良性甲狀腺疾病等進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>1 cm、腫瘤侵犯包膜，以及多中心病灶、中央?yún)^(qū)有可疑淋巴結(jié)均為發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。此結(jié)論和Kim等[7]及Vasileiadis等[8]報道的相似。Pelizzo等[9]對2 798例甲狀腺乳頭狀癌患者進(jìn)行了6年的隨訪，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑是預(yù)測預(yù)后的獨(dú)立因素，而直徑≥5 mm的微小癌和<5 mm組比較，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和包膜侵犯等明顯增高。我們還分析了中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)多的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)有容易轉(zhuǎn)移的趨勢。由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)具有較高的早期轉(zhuǎn)移率，有的研究者認(rèn)為，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)為甲狀腺癌的前哨淋巴結(jié)，而且有文獻(xiàn)[10]報道常規(guī)行Ⅵ區(qū)清掃后幾乎沒有發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。英國的甲狀腺癌治療指南[11]認(rèn)為，多灶癌需行全甲狀腺切除，同時行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。所以為了避免再次行中央?yún)^(qū)淋巴清掃時因瘢痕反應(yīng)而致喉返神經(jīng)及甲狀旁腺等組織損傷，多灶性甲狀腺癌在治療時中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃應(yīng)當(dāng)作為一個標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)方案。

本研究還發(fā)現(xiàn)，多灶性甲狀腺癌比單灶性甲狀腺癌病期晚，包膜容易受侵，更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤易侵及甲狀腺包膜，說明腫瘤侵襲力強(qiáng)。容易向外侵及淋巴管，引起淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，而且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目與頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移可能有關(guān)。有報道[12]表明，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)陽性數(shù)>2個時，預(yù)測頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)陽性比較有價值。對有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多灶性甲狀腺癌需要注意有無頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移。臨床淋巴結(jié)陰性的患者，行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)創(chuàng)傷大，而且對生存率的影響也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。本組只對臨床高度懷疑頸側(cè)區(qū)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行單側(cè)或雙側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)，所以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系很難用統(tǒng)計學(xué)的方法來進(jìn)行驗(yàn)證。

以往認(rèn)為，行全甲狀腺加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)容易引起喉返神經(jīng)及甲狀旁腺損傷；近年來由于有了高度精細(xì)化的手術(shù)技術(shù)，全甲狀腺切除術(shù)的并發(fā)癥并沒有明顯增高。據(jù)文獻(xiàn)[13-14]報道，喉返神經(jīng)損傷率為0.3%～1.8%，而永久性甲狀旁腺功能減退癥為0.7%～6.6%，與本研究中并發(fā)癥發(fā)生率相似。雖然有一定的風(fēng)險，但是對于有經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺外科醫(yī)師而言，多灶性甲狀腺癌行全甲狀腺切除加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)是安全、必要的。

本研究病例中，多灶性甲狀腺癌患者有較大比例存在基礎(chǔ)甲狀腺疾病，約30%(35/116)。高危因素可能與原有基礎(chǔ)甲狀腺疾病，如橋本甲狀腺炎、電離輻射等有關(guān)。以往的文獻(xiàn)[15]也有類似報道。

我們建議多中心研究和長期隨訪,以更好地理解多灶性甲狀腺癌的危險因素和治療策略。

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(本文編輯楊美琴)

Risk factors and treatment of multifocal thyroid cancer

HANLiang,JIANGBin,XUXin-jiang,TANGMing-ming,JIZhen-hua,DAIWen-cheng.

DepartmentofHeadandNeckSurgery,NantongTumourHospital,Nantong226361,China

HAN Liang, Email:hl61697@126.com

ObjectiveTo explore the risk factors of multifocal thyroid cancer and its treatment strategies. MethodsClinical features of 116 patients with multifocal thyroid carcinoma and 309 patients with unifocal thyroid carcinoma were analyzed.Ttest andχ2test were used to evaluate the risk factors of multifocal thyroid carcinoma. The possible treatment strategies were proposed. Results Both the capsule invasion rate and the lymph node metastasis rate in the multifocal group were greater than those in the unifocal group(P<0.05).The stage of disease in the multifocal group was later than that in the unifocal group (P<0.05). In multifocal papillary thyroid carcinoma with tumor diameter greater than 1 cm, the number of lesions greater than 2 and capsule invasion and central suspicious lymph node, it was prone to central lymph node metastasis (P<0.05). ConclusionsThe disease stage of multifocal thyroid cancer was later than that of unifocalcancer, with easy membrane invasion, more prone to lymph node metastasis. Total thyroidectomy plus lymph node dissection would be safe and necessary in patients with multifocal thyroid carcinoma. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2016,16:322-325)

Thyroid cancer; Multiple lesions; Risk factors; Treatment

江蘇省南通市腫瘤醫(yī)院頭頸外科南通226361

韓靚(Email: hl61697@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.05.005

2015-11-09)