胡 紅， 韓國(guó)敬

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哮喘-慢阻肺重疊綜合征的診治進(jìn)展

胡 紅， 韓國(guó)敬

支氣管哮喘；慢性阻塞性肺疾?。幌?慢阻肺重疊綜合征；診斷；治療

支氣管哮喘(bronchial asthma,簡(jiǎn)稱哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD, 簡(jiǎn)稱慢阻肺)是兩種常見的慢性氣道阻塞性疾病，兩者共同的病理生理特點(diǎn)是氣流受限，但其臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制不同。通常認(rèn)為哮喘和慢阻肺是兩種不同的疾病，但近年發(fā)現(xiàn)兩者存在一些重疊。2014年全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma, GINA)和全球慢阻肺防治創(chuàng)議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)科學(xué)委員會(huì)共同提出“哮喘-慢阻肺重疊綜合征(Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS)”的新名稱[1,2]。在2014-01 GOLD中增加一章為ACOS簡(jiǎn)介[1]。2014-05 GINA正式發(fā)布關(guān)于ACOS的全文，新增“第5章：哮喘、慢阻肺和ACOS”，并對(duì)ACOS的定義進(jìn)行了描述[2]。2015年GINA和2015年GOLD(簡(jiǎn)稱2015年GINA/ GOLD)聯(lián)合指南修訂版介紹了ACOS的定義、臨床特征描述、診斷等[3,4]。ACOS 的定義是在哮喘和慢阻肺各自定義的基礎(chǔ)上提出的一種對(duì)其臨床特征的描述，目前尚無(wú)明確共識(shí)。關(guān)于ACOS的定義：首先，是以持續(xù)性氣流受限為特征；其次，ACOS同時(shí)具備哮喘的特征和慢阻肺的特征，也就是說(shuō)對(duì)于同一患者，有哮喘和慢阻肺同時(shí)并存才可以診斷為ACOS[1-4]。然而，由于哮喘和慢阻肺有多種表型，因此，增加了對(duì)這兩種疾病精準(zhǔn)診斷的難度，臨床上有時(shí)并不能明確區(qū)分是哮喘還是慢阻肺？如果患者同時(shí)具備哮喘和慢阻肺兩種疾病的特點(diǎn)，就應(yīng)考慮為ACOS。因此，ACOS的診斷基于識(shí)別患者具有哮喘和慢阻肺兩種的特征[1-4]。

至今，在哮喘或者慢阻肺的臨床研究中常常排除有哮喘合并慢阻肺或者慢阻肺合并哮喘兩者并存患者，目前尚無(wú)針對(duì)ACOS患者的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，因而關(guān)于ACOS的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，與單純哮喘或慢阻肺比較，ACOS患者的急性加重和住院次數(shù)更多，肺功能及生活質(zhì)量更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更大，醫(yī)療費(fèi)用及醫(yī)療資源消耗更高[1-6]。ACOS 已成為重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。筆者結(jié)合國(guó)內(nèi)外指南及研究討論ACOS的診治進(jìn)展。

1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

ACOS的患病率在由醫(yī)生診斷的慢性阻塞性氣道疾病患者中為15%～20%[7，8]。Zeki等[9]報(bào)道，同時(shí)具有哮喘和慢阻肺特征的患病率為15%～55%。ACOS的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而提高，Gibson等[5]報(bào)道，對(duì)年齡>55歲的穩(wěn)定期阻塞性氣道疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)65%的患者為ACOS，只有16%是單純哮喘和21%的患者是單純慢阻肺。

文獻(xiàn)[10，11]報(bào)道，ACOS的危險(xiǎn)因素為高齡、哮喘、氣道高反應(yīng)性、吸煙、反復(fù)下呼吸道感染、肺功能快速下降及肺發(fā)育不良等。易感人群為兒童早期感染或?qū)m內(nèi)因素，嬰兒肺發(fā)育不良，兒童時(shí)期頻繁急性發(fā)作的嚴(yán)重哮喘，長(zhǎng)期哮喘導(dǎo)致肺功能明顯下降伴持續(xù)性氣道重構(gòu)的患者均可導(dǎo)致ACOS發(fā)生[10，11]。對(duì)于早發(fā)型哮喘患者，長(zhǎng)期吸煙可導(dǎo)致固定性氣流受限，最后可發(fā)展為ACOS。

2 ACOS可能的發(fā)病機(jī)制

ACOS的發(fā)病機(jī)制尚未明確。ACOS的發(fā)病機(jī)制可能是氣道炎性反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性、氣道重塑，以及氣道結(jié)構(gòu)破壞等綜合因素所致。

2.1 氣道炎性反應(yīng)特征 哮喘通常以嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)為主，由CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)并釋放IL-4、IL-5、IL-13等炎性介質(zhì)引起可逆的氣流受限。然而，慢阻肺的氣道炎性反應(yīng)是以中性粒細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性炎性反應(yīng)，并釋放IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α并導(dǎo)致氣道炎性反應(yīng)和肺結(jié)構(gòu)破壞。因此，ACOS可能是嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞共同介導(dǎo)的重疊氣道炎性反應(yīng)。

2.2 氣道高反應(yīng)性 氣道高反應(yīng)性(airway hyperresponsiveness，AHR)可能是哮喘和COPD患者臨床癥狀加重和肺功能下降的早期表現(xiàn)。AHR是哮喘的共同特征，而在COPD患者中亦可觀察到AHR，但發(fā)生率明顯低于哮喘。COPD發(fā)病與吸煙或生物燃料等有毒煙霧或顆粒有關(guān)，已經(jīng)證實(shí)其存在著不可逆性的呼氣流速下降，且使用支氣管舒張治療后呼氣流速的改善不明顯。哮喘發(fā)病則主要與變態(tài)反應(yīng)體質(zhì)、家族遺傳及環(huán)境因素的相互作用有關(guān)，使用支氣管舒張藥治療后呼氣流速的改善明顯。

2.3 氣道重塑 氣道重塑是哮喘和COPD的重要病理生理特征，也是病情發(fā)展和反復(fù)發(fā)作的重要原因。

2.4 氣道結(jié)構(gòu)破壞 哮喘的肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)改變主要為肺泡附著異常和彈性纖維減少，而COPD則是肺泡壁的破壞并直接導(dǎo)致肺氣腫。哮喘和COPD氣道結(jié)構(gòu)改變的機(jī)制存在一定的重疊，ACOS患者胸部HRCT顯示支氣管壁增厚程度大于COPD患者，且更多的出現(xiàn)氣體閉陷、更少的肺氣腫，更重的氣道壁增厚，即ACOS的氣道結(jié)構(gòu)改變中氣道壁增厚表現(xiàn)突出。

3 臨床特點(diǎn)、肺功能及影像學(xué)

3.1 臨床特點(diǎn)

3.1.1 發(fā)病年齡及易感人群 ACOS患病率與年齡呈正相關(guān)，多在40歲以上，50歲以下人群約<10%，80歲及以上者約>50%，但也有部分患者在兒童期或青少年期出現(xiàn)癥狀[11，12]。ACOS多見于目前或既往有哮喘史、過(guò)敏疾病和/(或)生物燃料接觸史和吸煙史。ACOS多發(fā)生在以下易感人群[13]：(1)在兒童期或青年期有哮喘病史伴有長(zhǎng)期吸煙史，或者兒童時(shí)期反復(fù)出現(xiàn)下呼吸道感染或肺發(fā)育不全，以及肺功能下降，中年后逐漸出現(xiàn)肺功能固定性氣流受限者；(2)長(zhǎng)期吸煙的中老年患者在接觸過(guò)敏因素后出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性喘息，肺功能顯示固定性氣流阻塞伴有可逆性氣流受限的情況，對(duì)糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱激素)治療反應(yīng)良好。

3.1.2 臨床表現(xiàn) 持續(xù)性勞力性呼吸困難，慢性咳嗽、咳痰或有喘息、氣短、胸悶等癥狀。體格檢查：部分患者可有口唇發(fā)紺、桶狀胸、聽診可有哮鳴音或濕啰音，可有杵狀指，早期患者查體可以正常。

3.1.3 肺功能特點(diǎn) 肺功能為持續(xù)性氣流受限，即吸入支氣管舒張藥后第1秒用力呼吸容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%，伴FEV1降低，同時(shí)伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性或支氣管高反應(yīng)性[1-4]。

3.1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 ACOS 常見于有特應(yīng)性特征的氣道炎性反應(yīng)的患者，如誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞增多和呼出氣一氧化氮(FeNO)升高，總IgE升高及過(guò)敏原檢測(cè)陽(yáng)性。ACOS誘導(dǎo)痰中也可見中性粒細(xì)胞。

3.1.5 胸部X線表現(xiàn) 部分患者與慢阻肺類似[1-4]。

3.1.6 治療后臨床癥狀 可部分或顯著減輕，疾病進(jìn)展較為常見，且需要高強(qiáng)度治療。

3.1.7 急性加重 較慢阻肺患者更多見，但經(jīng)治療后可減少，合并癥可加重疾病損害。

3.2 肺功能特點(diǎn) ACOS肺功能特點(diǎn)為：(1)持續(xù)性氣流受限：吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC<0.7；(2)伴有氣流受限變異性增高：①可逆性氣流受限，吸入支氣管舒張藥后FEV1較基礎(chǔ)值改善增加≥12%及FEV1絕對(duì)值增加200 ml； ②顯著的可逆性氣流受限，吸入支氣管舒張藥后FEV1較基礎(chǔ)值改善增加≥12%及FEV1絕對(duì)值增加400 ml；(3)氣道高反應(yīng)性[14]。

3.3 影像學(xué)特點(diǎn) 在早期ACOS可以正常。胸部X片或CT異常表現(xiàn)：常見可有肺過(guò)度充氣、氣道壁增厚、氣體陷閉、肺透亮度增加、肺氣腫或肺大泡等特點(diǎn)[1-4,15,16]。

4 診斷流程、診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷

目前尚缺乏ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ACOS不同于哮喘或慢阻肺，其沒(méi)有GINA或GOLD這樣的全球性國(guó)際指南統(tǒng)一的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)階段ACOS的診斷主要參考2015年GINA/GOLD聯(lián)合指南[3，4]和西班牙慢阻肺專家共識(shí)[14]。2014年GINA只是提出了哪一類患者臨床需要考慮到ACOS可能，并未提出明確的ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。2015年GINA/ GOLD聯(lián)合則提出了慢性氣流受限疾病的綜合診斷流程及ACOS的初步診斷方法[3,4]。

4.1 慢性氣流受限疾病的綜合診斷流程 2015年GINA/ GOLD聯(lián)合指南對(duì)哮喘、慢阻肺和ACOS的診斷和鑒別診斷提出了一個(gè)分步驟進(jìn)行的方法，ACOS的診斷流程包括5個(gè)步驟：(1)首先確定患者是否存在慢性氣道受限性疾病；(2)確定患者是否符合哮喘、慢阻肺和ACOS的初步診斷； (3)通過(guò)肺功能檢查有無(wú)氣流受限及氣流變異度增加(支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性或AHR)以確定初步臨床診斷； (4)開始初始治療，如果癥狀評(píng)估提示為哮喘或ACOS，或難以鑒別哮喘與慢阻肺時(shí)，或不能確診慢阻肺時(shí)，應(yīng)按哮喘的治療原則開始初始治療，并進(jìn)一步檢查以確定或修改診斷；(5)確定有無(wú)轉(zhuǎn)診的需要，對(duì)于哮喘或慢阻肺不典型、診斷不確定為ACOS、或出現(xiàn)持續(xù)癥狀或病情加重、需要排除其他疾病或合并其他肺部疾病時(shí)需要轉(zhuǎn)診到呼吸科?？七M(jìn)行進(jìn)一步檢查及診斷[3,4]。

4.2 診斷和鑒別診斷哮喘、慢阻肺和ACOS方法 詳述如下[3,4,17,18]。

4.2.1 慢性氣道疾病 應(yīng)根據(jù)患者是否是易感人群、病史、體格檢查、影像學(xué)及其他資料(如呼吸道疾病篩查問(wèn)卷等)，明確患者是否存在慢性氣道疾病或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)除外其他可能引起呼吸道癥狀的疾病。(1)慢性氣道疾病的病史及臨床特點(diǎn)包括：①慢性或反復(fù)咳嗽、咳痰、呼吸困難或喘息，或反復(fù)發(fā)作急性下呼吸道感染；②既往曾被醫(yī)生診斷為哮喘或慢阻肺；③曾使用吸入性藥物治療；④有吸煙史；⑤有環(huán)境污染或職業(yè)危害暴露史。(2)有無(wú)體格檢查及胸部影像學(xué)異常？查體異?？捎型盃钚?、可聞及哮鳴音和(或)濕啰音、杵狀指等。胸部影像學(xué)的常見異常表現(xiàn)有肺過(guò)度充氣、氣道壁增厚、肺氣腫或肺大皰等。

4.2.2 成人哮喘、慢阻肺和ACOS 2015年GINA/GOLD聯(lián)合指南給出了用于診斷和鑒別診斷哮喘、慢阻肺和ACOS的特征(表1)[2-4]。表1收集了診斷和鑒別診斷成人哮喘、慢阻肺最有用的特征。ACOS的診斷應(yīng)根據(jù)發(fā)病年齡、既往病史或家族史、肺功能檢查結(jié)果、臨床癥狀及治療反應(yīng)等進(jìn)行綜合分析以確立診斷。

(1) 收集支持哮喘或支持慢阻肺診斷的特征：在2015年GINA/GOLD聯(lián)合指南用于診斷和鑒別診斷哮喘、慢阻肺和ACOS的表格中，右側(cè)兩個(gè)表格支持哮喘或支持慢阻肺的小方框共11項(xiàng)，對(duì)于每一位患者按照11個(gè)項(xiàng)目逐項(xiàng)數(shù)目的小方框數(shù)目進(jìn)行評(píng)估，如果患者符合某一項(xiàng)特征就在相應(yīng)的小方框內(nèi)劃勾并計(jì)算每一列符合項(xiàng)的總和數(shù)。(2)支持哮喘或支持慢阻肺的診斷：評(píng)估患者后比較支持哮喘或慢阻肺診斷特征的小方框內(nèi)的劃勾的數(shù)目:如果在支持哮喘或在支持慢阻肺的一列中打勾的小方框達(dá)到3個(gè)或3個(gè)以上，則支持哮喘或支持慢阻肺的診斷。(3)支持ACOS診斷：按照哮喘、慢阻肺臨床特征11個(gè)小方框表進(jìn)行評(píng)估后，如果某一患者的每一列中的小方框數(shù)目相似，即符合哮喘或符合慢阻肺的項(xiàng)目數(shù)量相似，說(shuō)明該患者同時(shí)具備哮喘和慢阻肺兩種疾病特征，提示該患者應(yīng)考慮診斷為ACOS。

4.2.3 肺功能檢查 通過(guò)肺功能檢查可以確診慢性氣流受限，但對(duì)于鑒別診斷具有固定性氣流阻塞的哮喘、慢阻肺和ACOS方面則價(jià)值有限(表2)[3,4]。此外，單次肺功能結(jié)果可能正常，多次重復(fù)肺功能檢查是必要的，不僅有助于確定診斷，還可以評(píng)估對(duì)初始治療的反應(yīng)性。

4.2.4 開始初始治療 (1)如果臨床綜合癥狀評(píng)估提示為哮喘或ACOS，或難以鑒別哮喘與慢阻肺時(shí)，或診斷慢阻肺的可能性不大時(shí)，應(yīng)根據(jù)哮喘的治療策略進(jìn)行初始治療，并進(jìn)一步檢查以確定或修正診斷。ACOS治療藥物包括吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)(根據(jù)癥狀水平選擇低劑量或中等劑量)，如果已使用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥(LABA)，需繼續(xù)使用。如果僅使用ICS，可加用LABA，推薦ICS與LABA聯(lián)合應(yīng)用，但不能用LABA單藥治療哮喘。(2)如果ACOS顯示有慢阻肺臨床特征，建議使用支氣管舒張藥或者支氣管舒張藥聯(lián)合ICS，但不能用ICS單藥治療慢阻肺。(3)ACOS的治療也應(yīng)包括戒煙、肺康復(fù)、疫苗接種、合并癥的治療等。

4.2.5 專科檢查或轉(zhuǎn)診 在出現(xiàn)以下情況時(shí)，建議應(yīng)盡快轉(zhuǎn)診到呼吸科專科以進(jìn)一步診斷評(píng)估：(1)治療后患者仍有持續(xù)性癥狀和/或急性加重；(2)因?yàn)橄蚵璺尾坏湫?，?dǎo)致診斷不確定；(3)癥狀不典型的哮喘或慢阻肺患者，尤其疑似ACOS的患者；(4)需要排除其他疾病(如支氣管擴(kuò)張癥、陳舊性肺結(jié)核、細(xì)支氣管炎、肺纖維化、肺動(dòng)脈 高壓和心血管疾病等)；(5)存在其他癥狀和體征(如咯血、體重明顯下降、盜汗和發(fā)熱)，提示可能合并其他肺部疾??；(6)存在可影響慢性氣道疾病診斷和處理的合并癥。

表1 哮喘、慢阻肺和ACOS的特征[2-4]

表2 哮喘、慢阻肺和ACOS的肺功能特點(diǎn)[2-4]

4.3 西班牙慢阻肺專家共識(shí)的ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn) 2012年西班牙慢阻肺專家共識(shí)提出了ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]：慢阻肺患者如果具有以下2項(xiàng)主要指標(biāo)，或1項(xiàng)主要指標(biāo)+2項(xiàng)次要指標(biāo)，則強(qiáng)烈提示為ACOS。(1)主要標(biāo)準(zhǔn): ①顯著的支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，即吸入支氣管舒張劑后FEV1較基礎(chǔ)值改善增加率≥15%且FEV1絕對(duì)值增加≥400 ml)；②痰嗜酸性粒細(xì)胞增多；③40歲前有哮喘史。(2)次要標(biāo)準(zhǔn): ①總IgE升高；②有過(guò)敏疾病史；③2次及以上支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性(FEV1較基礎(chǔ)值改善增加≥12%和FEV1絕對(duì)值增加≥200 ml)。

5 ACOS的治療

迄今有關(guān)ACOS的治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因而可行的治療方案為參考現(xiàn)行的哮喘和慢阻肺的指南，再結(jié)合患者的情況給予治療。ACOS的治療藥物包括治療哮喘和慢阻肺的藥物：支氣管舒張藥( LABA 、LAMA、 SABA)、 ICS、PDE4 抑制藥(如羅氟司特等)、 茶堿、白三烯受體拮抗藥、奧馬珠單抗等。

目前推薦ACOS的治療原則：(1)當(dāng)臨床難以鑒別哮喘和慢阻肺，或考慮ACOS時(shí)，建議按照哮喘進(jìn)行初始治療；(2)考慮到ICS在哮喘治療中治療地位和LABA在慢阻肺治療中的重要地位，因此建議ACOS盡早聯(lián)合使用ICS +LABA，ICS劑量應(yīng)根據(jù)患者癥狀、肺功能和痰嗜酸性粒細(xì)胞的百分比等進(jìn)行調(diào)整；(3)病情嚴(yán)重者，可考慮使用3種藥物聯(lián)合治療，即ICS+ LABA+LAMA；(4)根據(jù)患者病情，可加用茶堿、羅氟司特、白三烯受體拮抗藥、奧馬珠單抗等；(5)不應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用LABA治療ACOS；(6)ACOS其他治療策略，如戒煙、氧療、肺康復(fù)和疫苗接種等；治療ACOS合并癥，包括過(guò)敏性鼻炎、鼻竇炎、心力衰竭、心血管病等。

綜上所述，ACOS的特征是持續(xù)性氣流受限，同時(shí)具有與哮喘相關(guān)的特征和與慢阻肺相關(guān)的特征。ACOS的診斷基于識(shí)別其與哮喘和慢阻肺共有的特征。ACOS應(yīng)按哮喘的治療原則開始初始治療，原則上應(yīng)采用ICS+LABA聯(lián)合治療。由于ACOS的發(fā)病機(jī)制、遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素、定義和規(guī)范化診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情評(píng)估方法等尚不清楚，未來(lái)需要開展更多的流行病學(xué)、基礎(chǔ)研究和多中心臨床試驗(yàn)研究。

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(2016-05-04收稿 2016-05-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

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國(guó)家自然科學(xué)基金(11374370)；科技部重大儀器開發(fā)項(xiàng)目(2012YQ15009210)

胡 紅，主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)，北京醫(yī)師協(xié)會(huì)變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)師分會(huì)副主任委員、副會(huì)長(zhǎng)。

100853 北京，解放軍總醫(yī)院呼吸科

R562.2