蘇 丹，趙水喜，曹京旭

?

阿瑞匹坦預(yù)防化療引起惡心嘔吐的療效及安全性

蘇 丹，趙水喜，曹京旭

目的 觀察阿瑞匹坦對(duì)減輕化療所致惡心嘔吐的療效及安全性。方法 將80例接受含順鉑化療患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組, 觀察組采用阿瑞匹坦與昂丹司瓊、地塞米松聯(lián)合止吐, 對(duì)照組采用帕洛諾司瓊與昂丹司瓊、地塞米松聯(lián)合止吐, 觀察兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組嘔吐的完全緩解率和惡心控制率分別為80%和77.5%，優(yōu)于對(duì)照組的47.5%和37.5%，皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。兩組中出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)主要有便秘、腹瀉、呃逆、食欲減退、疲乏、失眠、轉(zhuǎn)氨酶升高等, 均為輕度。結(jié)論 阿瑞匹坦對(duì)化療所致惡心嘔吐有明顯的預(yù)防作用,且不良反應(yīng)輕，具有臨床應(yīng)用前景。

阿瑞匹坦 ；化療；嘔吐

化療引起的惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV)是最常見的化療不良反應(yīng)之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)有70%～80% 的化療患者有惡心嘔吐的經(jīng)歷[1]。如不能有效控制，可產(chǎn)生一系列的相關(guān)并發(fā)癥，如脫水、電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良，嚴(yán)重者可因消化道黏膜損傷而發(fā)生出血、感染甚至死亡。因此,預(yù)防或減輕CINV對(duì)生活質(zhì)量的維護(hù)、延續(xù)治療極其重要[2，3]。NK-1受體阻滯藥阿瑞匹坦于2013-10在中國(guó)上市，本研究通過對(duì)阿瑞匹坦與長(zhǎng)效5HT3受體拮抗藥帕洛諾司瓊預(yù)防CINV的療效、不良反應(yīng)的比較，為臨床提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 我科2013-11至2015-06收治的肺癌患者80例，男40例，女40例，年齡38～69歲，平均(55.21±7.67)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，ECOG<2分，既往未接受過化療，化療前心肝腎功能及血常規(guī)無異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并消化道疾病、使用阿片類藥物或有顱腦轉(zhuǎn)移瘤等可能出現(xiàn)非化療原因?qū)е聡I吐的患者。80例均使用含高致吐化療藥順鉑的化療方案，順鉑劑量70 mg/m2，第1天。按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組各40例，兩組患者年齡、性別、化療方案、病程等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05) 。1.2 方法 (1)對(duì)照組：鹽酸帕洛諾司瓊注射液 0. 25 mg 靜脈滴入,1次/d，第1天。地塞米松注射液 10 mg 壺入, 1次/d,第1天；5 mg 壺入, 1次/d,第2～4天。鹽酸昂丹司瓊注射液 8 mg 靜脈滴入， 2次/d, 第1～4天。(2)觀察組：阿瑞匹坦膠囊 125 mg口服，1次/d,第1天；80 mg 口服， 1次/d,第2～3天。地塞米松注射液 7.5 mg 壺入, 1次/d, 第1天;3.75 mg 壺入, 1次/d, 第2～4天。鹽酸昂丹司瓊注射液 8 mg 靜脈滴入, 2次/d, 第1～4天。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 惡心嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn) 惡心嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照視覺模擬量表VAS評(píng)定[4]。在紙上面劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無惡心；另一端為10，表示惡心極其嚴(yán)重；中間部分表示不同程度的惡心癥狀。無明顯惡心為VAS評(píng)分<2.5 cm，無明顯惡心例數(shù)/總例數(shù)為惡心完全控制率。

1.3.2 止吐療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 止吐療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)采用中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解(CR)，24 h內(nèi)無嘔吐；部分緩解(PR)，24 h嘔吐1～2 次；輕度緩解(MR)，24 h嘔吐3～5次；無效(F)，24 h嘔吐6次以上。連續(xù)觀察120 h。完全緩解例數(shù)/總例數(shù)×100%為完全緩解率。

1.3.4 不良反應(yīng) 按照美國(guó)癌癥研究所( NCI) 化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC3.0版)[6]進(jìn)行觀察和判斷，記錄兩個(gè)方案從治療開始到治療結(jié)束2 周的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21. 0 統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)組中數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在總觀察期(順鉑使用后0～120 h)，急性期(順鉑使用后0～24 h)，延遲期(順鉑使用后25～120 h)對(duì)阿瑞匹坦膠囊進(jìn)行了評(píng)價(jià)。由表1、2可見，在總觀察期，觀察組預(yù)防嘔吐的完全緩解率和惡心控制率改善，皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。延遲期體現(xiàn)出明顯差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。急性期預(yù)防嘔吐的完全緩解率亦有差異，但是沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由表3可見，兩組中出現(xiàn)最多的不良反應(yīng)主要有便秘、腹瀉、呃逆、食欲減退、疲乏、失眠、轉(zhuǎn)氨酶升高等, 均為輕度，兩組差別不大。

表1 兩組方案預(yù)防嘔吐的完全緩解率對(duì)比 (n；%)

注：觀察組指阿瑞匹坦膠囊+地塞米松+昂丹司瓊。對(duì)照組指鹽酸帕洛諾司瓊+地塞米松+昂丹司瓊

表2 兩組方案預(yù)防惡心的完全控制率對(duì)比 (n；%)

注：觀察組指阿瑞匹坦膠囊+地塞米松+昂丹司瓊。對(duì)照組指鹽酸帕洛諾司瓊+地塞米松+昂丹司瓊

表3 兩組方案最常見的臨床不良反應(yīng)

注：觀察組指阿瑞匹坦膠囊+地塞米松+昂丹司瓊。對(duì)照組指鹽酸帕洛諾司瓊+地塞米松+昂丹司瓊

3 討 論

3.1 CINV的機(jī)制及NK-1、5HT3的藥理作用 CINV分為兩個(gè)不同的階段存在不同的機(jī)制[7]。CINV的急性期階段主要由5HT和5HT3受體系統(tǒng)引起，體內(nèi)90%的5-HT存在于整個(gè)胃腸道的嗜鉻細(xì)胞中，5HT3受體也在外周神經(jīng)系統(tǒng)體內(nèi)分布于交感與副交感節(jié)后神經(jīng)元和纖維中、腸神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元中，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高度集中于最后區(qū)和孤束核的迷走神經(jīng)傳入纖維末梢。5-HT通過5HT3受體介導(dǎo)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療嘔吐反射[8]。延遲期階段P物質(zhì)和NK1受體系統(tǒng)對(duì)CINV影響更大[7]。P物質(zhì)主要由神經(jīng)細(xì)胞和胃腸道等周圍組織器官中，通過與G蛋白偶聯(lián)的神經(jīng)激肽受體結(jié)合而發(fā)揮生物作用。P物質(zhì)與5-HT共存于嗜鉻細(xì)胞以及腦干孤束核和最后區(qū)[9]。5HT3受體拮抗藥及NK-1受體拮抗藥通過選擇性結(jié)合其相應(yīng)抗體進(jìn)而阻斷嘔吐過程的發(fā)生。

3.2 療效、不良反應(yīng)分析 順鉑在ASCO、MASCC、NCCN的化療指南上被定義為高致吐性化療藥，推薦NK-1受體阻滯藥+5HT3受體阻滯藥+糖皮質(zhì)激素作為標(biāo)準(zhǔn)止吐方案[10-12]。瑞匹坦是第一個(gè)NK-1受體拮抗藥，在國(guó)外已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐預(yù)防CINV,中國(guó)上市后尚未有任何數(shù)據(jù)公布。

國(guó)外接受含順鉑的抗腫瘤化療方案中進(jìn)行的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究匯總中[13]，完全緩解率在總觀察期、急性期、延遲期方面，阿瑞匹坦組對(duì)比觀察組分別為60%vs45%(P<0.01)，82%vs70%(P<0.01)，64%vs47%(P<0.01)。完全緩解率在總觀察期、急性期、延遲期方面，惡心控制率在總觀察期、急性期、延遲期方面，阿瑞匹坦組對(duì)比觀察組分別為72%vs65%(P<0.05)，91%vs85%(P<0.05)，74%vs67%(P<0.05)。本研究中觀察組較對(duì)照組在總觀察期及延遲期阿瑞匹坦組嘔吐完全控制率皆明顯提高，惡心控制率也明顯提高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)論一致，結(jié)果明顯好于國(guó)外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這可能與連續(xù)、多次使用昂丹司瓊配合止吐相關(guān)。而在急性期嘔吐控制率兩組相比卻沒有差異，提示瑞匹坦主要對(duì)延遲期起關(guān)鍵作用。

國(guó)外試驗(yàn)中阿瑞匹坦組顯著高于對(duì)照組的不良反應(yīng)包括：呃逆(4.6%)、ALT升高(2.8%)、消化不良(2.6%)、便秘(2.4%)、頭痛(2.0%)和食欲減退(2.0%)。本組試驗(yàn)中失眠和便秘在兩組的發(fā)生概率都較高，這與糖皮質(zhì)激素的使用相關(guān)。其余不良反應(yīng)發(fā)生較少。因樣本量較少，還需繼續(xù)觀察。

綜上所述，阿瑞匹坦能有效預(yù)防急性和延遲性化療所致惡心嘔吐，可作為高致吐藥物化療中預(yù)防治療惡心嘔吐的首選藥物之一，安全性好值得臨床推廣。為患者順利治療、改善生活質(zhì)量及提高療效打下基礎(chǔ)。

[1] Ettinger D S，Bierman P J，Bradbury B，etal. Antiemesis[J]. J Natl Compr Canc Netw，2007，5(1):12-33.

[2] Richardson J L, Marks G, Levine A .The influence of symptoms of disease and side effects of treatment on compliance with cancer therapy[J]. J Clin Oncol,1988，6(11):1746-1752.

[3] Bloechl-Daum B, Deuson R R, Mavros P，etal.Delayed nausea and vomiting continue to reduce patients’ quality of life after highly and moderately emetogenic chemotherapy despite antiemetic treatment[J].J Clin Oncol,2006，24(27):4472-4478.

[4] Martin A R, Pearson J D, Cai B,etal. Assessing the impact of chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients’ daily lives: a modified version of the Functional Living Index-Emesis (FLIE) with 5-day recall[J]. Support Care Cancer，2003，11:522-527.

[5] 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì). 腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南[M].北京: 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2009: 20-42.

[6] Saito M,Aogi K,Sekine L,etal.Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial[J]. Lancet Oncol，2009，10(2):115-124.

[7] Cubeddu L X. Serotonin mechanisms in chemotherapy- induced emesis in cancer patients[J].Oncology，1996， 1:18-25 .

[8] Wolf H. Preclinical and clinical pharmacology of the 5- HT3 receptor antagonists[J].Scand J Rheumatol Suppl，2000，113:37-45.

[9] 張曉靜，張 頻.腫瘤化療所致惡心嘔吐的發(fā)生機(jī)制和藥物治療的研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2006，4(4):348-354.

[10] Roila F, Herrstedt J, Aapro M,etal. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference[J]. Ann Oncol， 2010，21(5):232-243.

[11] Basch E, Prestrud A A, Hesketh P J,etal. Antiemetic American Society Clinical Oncology clinical practice guideline update[J].J Clin Oncol, 2011，29:4189-4198.

[12] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 1 2014. Antiemesis[M]. National Comprehensive Cancer Network (NCCN)，2014.

[13] Warr D G,Grunberg S M,Gralla R J,etal. The oral NK(1) antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea andvomiting:Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials[J].Eur J Cancer，2013,41(9):1278-1285.

(2016-02-23收稿 2016-06-18修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

Efficacy and safety of aprepitant in patients with nausea and vomiting caused by chemotherapy

SU Dan, ZHAO Shuixi, and CAO Jingxu.

Department of Oncology, the General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing 100039, China

Objective To observe the curative effect and adverse reaction of aprepitant in alleviating nausea and vomiting caused by chemotherapy. Methods 80 patients with cisplatin chemotherapy were randomly divided into study group and control group. The study group used aprepitant combined with the ondansetron hydrochloride, dexamethasone. The control group received palonosetron hydrochlorid combined with ondansetron hydrochloride, and dexamethasone. The curative effect and adverse reactions in the two groups were observed. Results In the study group, complete remission rate and nausea vomiting control rates were 80% and 77.5% respectively, compared with 47.5% and 37.5% in the control group, there was statistically significant difference (P<0.01). In the two groups, the most adverse reactions mainly included constipation, diarrhea, hiccups, anorexia, fatigue, insomnia, transaminase and elevation, were mild. Conclusions Aprepitant has obvious preventive effect on chemotherapy induced nausea and vomiting, and has clinical application prospects.

aprepitant；chemotherapy；vomiting

蘇 丹，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。

100039 北京，武警總醫(yī)院腫瘤一科

趙水喜，E-mail：zhaoshuixi@sina.com

R734.2