王連文 崔艷芳 劉敬波 白 玉 李 娜 袁 笑 李金玲

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 濱州 256603

?

角蛋白18、CEA、CA19-9、CA72-4在胃癌診斷中的成本-效果分析

王連文 崔艷芳 劉敬波 白 玉 李 娜 袁 笑 李金玲

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科 濱州 256603

目的 利用成本-效果分析探討細(xì)胞角蛋白18片段(CK18)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)和糖類抗原72-4(CA72-4)聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價(jià)值。方法 檢測已確診胃癌患者115例，胃良性病變者70例，健康體檢者95例的血清CK18、CEA、CA19-9、CA72-4含量，進(jìn)行成本-效果分析。結(jié)果 腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測可以提高胃癌診斷的靈敏度和特異性。4種腫瘤標(biāo)記物聯(lián)合檢測靈敏度最高(68.70%)，特異性也較好(79.39%)。每增加1%的靈敏度所需追加的成本以CK18、CA72-4組合最低。結(jié)論 CK18、CEA、CA19-9、CA72-4組合靈敏度最高，對胃癌輔助診斷的價(jià)值也最大。CK18、CA72-4 組合的成本-效果比最小，適用于胃癌的高危人群篩查。

胃癌；細(xì)胞角蛋白18片段；癌胚抗原；糖類抗原19-9；糖類抗原72-4；成本-效果分析

胃癌作為一種高發(fā)性癌癥，是我國常見惡性腫瘤之一，在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率位列第一，胃癌的進(jìn)展預(yù)后差，在我國5年生存率僅為10%～15%[1]。CEA 和CA19-9、CA72-4作為臨床診斷胃癌的常用腫瘤標(biāo)志物已被許多研究證實(shí)[2-4]。CK18是細(xì)胞角蛋白家族成員之一，在原發(fā)胃癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中均有較高水平的表達(dá)，尤其在胃腺癌病理無轉(zhuǎn)移的患者，CK18即可在淋巴結(jié)表達(dá)[5]。成本-效果分析(Cost-Effectiveness Analysis)是以特定的臨床目的(如生理參數(shù)、功能狀態(tài)等)為衡量指標(biāo)，通過成本與效果的比值來表示獲得單位效果所需的成本[6]。在一系列檢測或治療方案比較中，如果最終效果相同或相近，選擇成本效果比值最小的方案是更為合理的。本研究對4種腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用成本—效果分析，探討在提高胃癌診斷率的同時(shí)又可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的檢查項(xiàng)目組合，為臨床診斷和醫(yī)保提供依據(jù)，對合理使用國家、個人醫(yī)療資源有重要意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機(jī)選取2013年12月—2015年10月在我院經(jīng)胃鏡及組織病理確診的胃癌患者115例，其中男性78例，女性37例，年齡24～59歲，包括黏液腺癌10例，印戒細(xì)胞癌19例，低分化鱗狀細(xì)胞癌18例，低分化腺癌45例，中、高分化腺癌23例。胃良性疾病組70例，其中男性42例，女性28 例，年齡19～61歲。同時(shí)間段來我院體檢中心的健康體檢者95例作為健康體檢組，其中男性71例，女性24例，年齡22～62歲。所有患者臨床資料完整，術(shù)前均未行化療，病例均未合并其他惡性腫瘤及血液病，同時(shí)排除結(jié)核、心血管疾病、糖尿病、高血壓等干擾性疾病。3組受檢者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 標(biāo)本采集與檢測 抽取受檢者空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-20℃冰箱保存，在進(jìn)行標(biāo)本測定前，室溫放置30 min，批量測定。CK18檢測采用煙臺艾德康生物科技公司生產(chǎn)的ADC CLIA200全自動化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑為北京同生時(shí)代生物技術(shù)有限公司產(chǎn)品；CEA、CA19-9、CA72-4檢測使用羅氏Cobas 6000 e601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀，試劑由羅氏公司提供。實(shí)驗(yàn)前校準(zhǔn)儀器，質(zhì)控合格，性能良好。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) 4項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物陽性界定值為：CK18>5.0 ng/mL，CEA>3.4 ng/mL，CA199>30.0 ng/mL，CA72-4>5.6 ng/mL。腫瘤標(biāo)志物平行聯(lián)合檢測時(shí)，其中一項(xiàng)指標(biāo)超過臨界值即為陽性，系列聯(lián)合檢測時(shí)必須全部指標(biāo)均為陽性[7]。

1.4 成本—效果分析評價(jià)指標(biāo) 使用文獻(xiàn)[8]中的成本效果比率法進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物檢測的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。檢測效果用靈敏度指標(biāo)(E)確定，成本(C)用貨幣單位表示。本研究中成本是直接成本，即腫瘤標(biāo)志物的檢測費(fèi)用。為保證分析結(jié)果具有參考意義，所有費(fèi)用均按濱州市物價(jià)局三甲醫(yī)院收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，CEA收費(fèi)60元，CK18收費(fèi)65元，CA19-9和CA72-4均是收費(fèi)80元。各檢測方案的費(fèi)用除直接成本外，還有間接成本如因病導(dǎo)致患者及家庭的其他經(jīng)濟(jì)損失及隱性成本[9]，本研究一概忽略。增量成本效果比ΔC/ΔE=(C-C0)/(E-E0)，表示每增加單位效果所追加的成本，其中C0為檢測方案中的最小成本，E0為其對應(yīng)的效果。約登指數(shù)(Youden index)也即正確度指數(shù)，是靈敏度與特異度之和減去1，表示檢測方法發(fā)現(xiàn)真正的患者與非患者的總能力[10]，指數(shù)越大說明篩查實(shí)驗(yàn)的效果越好，真實(shí)性越高。

2 結(jié)果

2.1 3組受檢者血清中CK18、CEA、CA19-9、CA72-4檢測含量 胃癌組中4種腫瘤標(biāo)志物的含量均顯著高于胃良性病變組和健康體檢組；胃良性病變組與健康體檢組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各實(shí)驗(yàn)組CK18、CEA、CA19-9、CA72-4測定結(jié)果見表1。

表1 3組受檢者血清CK18、CEA、CA19-9和CA72-4含量 / ng/mL

注： 與胃良性病變組和健康體檢組比較，aP<0.01；與健康體檢組比較，bP>0.05。

2.2 單項(xiàng)檢測與聯(lián)合檢測的靈敏度與特異性 在胃癌診斷中，4種腫瘤標(biāo)志物平行聯(lián)合檢測可以提高診斷試驗(yàn)的靈敏度，但特異性較差，而系列聯(lián)合檢測CK18、CEA、CA19-9、CA72-4組合靈敏度(68.70%)明顯高于胃良性病變組和健康體檢組，特異性也較好(79.39%)，Youden 指數(shù)為0.48。胃良性病變組與健康體檢組間的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 3組患者血清CK18、CEA、CA19-9和CA72-4在胃癌診斷中的評價(jià)指標(biāo)

2.3 成本—效果分析 選取靈敏度大于50%的組合進(jìn)行成本—效果分析。以成本最低的CK18、CEA組合作為參照，將其各種組合與之相比得到增量成本-效果比(ΔC/ΔE)。由表3可知，每增加1%的靈敏度所追加的成本以CK18、CA72-4組合最低，CEA、CA72-4次之，其靈敏度增加而成本不變，可見CK18、CA72-4組合為2項(xiàng)組合的最佳組合方案，而CK18、CEA、CA72-4組合為3項(xiàng)組合的最佳組合方案。

表3 4種腫瘤標(biāo)志物不同組合的成本—效果分析

2.4 敏感度分析 假設(shè)檢測費(fèi)用下降10%，進(jìn)行敏感度分析。由表4可知，檢測費(fèi)用下降10%時(shí)，效果相同所需成本仍以CK18、CA72-4組合最低，CEA、CA72-4次之，3項(xiàng)組合中以CK18、CEA、CA72-4組合為最佳組合方案，結(jié)果與成本-效果分析一致。

表4 4種腫瘤標(biāo)志物不同組合的敏感度分析

3 討 論

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤組織和細(xì)胞由于腫瘤相關(guān)基因及其產(chǎn)物異常表達(dá)產(chǎn)生的抗原和生物活性物質(zhì)，它反映了癌的發(fā)生和發(fā)展過程，也是腫瘤相關(guān)基因激活或失活程度的反映。

CEA是在人的結(jié)直腸癌和胰腺癌組織中提取的酸性多糖蛋白復(fù)合物，在肝癌、胃癌和食管癌中均有一定的陽性率，它是目前腫瘤標(biāo)志物中研究、應(yīng)用最廣泛、應(yīng)用時(shí)間最長的腫瘤標(biāo)志物，相關(guān)文獻(xiàn)[11]報(bào)道陽性率不足50%，我們的研究結(jié)果是38.26%，也在此范圍之內(nèi)。CA19-9為低聚糖類抗原，由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生經(jīng)過胸導(dǎo)管進(jìn)入血液，因此胃癌患者在血液中CA19-9的含量會有所增高。CA72-4是從乳腺癌肝轉(zhuǎn)移灶中所產(chǎn)生的一種糖蛋白，屬于黏蛋白類抗原，對于胃癌的敏感性較高，優(yōu)于CEA與CA19-9，并且CA72-4在胃癌晚期的治療過程中含量波動較大，與胃癌患者預(yù)后相關(guān)[12]。細(xì)胞角蛋白CK-18是角蛋白中的低分子量蛋白，廣泛存在于單層上皮細(xì)胞且分化較為特異的蛋白質(zhì)，是組成細(xì)胞骨架的常見蛋白之一[13]。有研究顯示CK-18對胃腺癌的診斷最具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]，本研究表明在胃癌患者血清中CK-18的含量明顯高于胃良性疾病組和正常健康組。

目前腫瘤抗原等腫瘤標(biāo)志物多為非特異性相關(guān)抗原，且多檢測單一抗原，一種腫瘤標(biāo)志物可出現(xiàn)于多種腫瘤中，而一種腫瘤也可同時(shí)出現(xiàn)多種腫瘤標(biāo)志物，所以采用單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測進(jìn)行腫瘤輔助診斷具有很大的局限性，其準(zhǔn)確率和靈敏度均存在不足[15]。合理進(jìn)行多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測能夠提高腫瘤檢測的特異性、敏感性。本研究顯示，胃癌組與胃良性疾病組和健康體檢組比較，4項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測均有著顯著差異(P<0.01)，明顯優(yōu)于任一單項(xiàng)的腫瘤標(biāo)志物檢測。

單項(xiàng)檢測容易漏診，平行聯(lián)合檢測靈敏度提高的同時(shí)特異性會下降，而系列聯(lián)合檢測成本又大幅增加，因此對于臨床診斷方案的評價(jià)，只考慮效果卻不顧患者和醫(yī)療成本是不可取的，關(guān)鍵在于尋求一個最佳點(diǎn)來平衡成本與效果。通常當(dāng)成本增加時(shí)，其相應(yīng)的效果也會增加，但二者不成正比，增量成本-效果分析是對成本增加與效果增加的比值進(jìn)行分析，從中選擇一個最佳方案。本研究中CK18、CEA、CA19-9、CA72-4組合對于胃癌診斷的靈敏度最高，特異性也較好，Youden 指數(shù)也最高為0.48，因此對胃癌輔助診斷的價(jià)值也最大。但是隨著費(fèi)用的增加，要考慮使用效果與費(fèi)用分析評價(jià)腫瘤標(biāo)志物的測定[16]，通過成本與效果的比值來表示獲得單位效果所需要的凈成本。本文使用成本-效果分析方法對4種腫瘤標(biāo)志物的檢測進(jìn)行分析研究，結(jié)果表明：每增加單位靈敏度所需追加的成本2項(xiàng)組合中以CK18、CA72-4為最佳組合方案，3項(xiàng)組合中以CK18、CEA、CA724組合最低，適用于胃癌高危人群篩查。本研究需要進(jìn)一步對術(shù)后的病人進(jìn)行血清學(xué)檢測，對胃癌圍手術(shù)期的腫瘤標(biāo)志物的動態(tài)變化提供有利的證據(jù)，同時(shí)由于病例有限，所得數(shù)據(jù)可能存在一定的局限性。

[1] 鄒文斌, 李兆申. 中國胃癌發(fā)病率及死亡率研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2014,34(4):408-415.

[2] 周正菊,雷鴻斌,龍聰,等. 血清CEA、CA199、CA72-4及胃蛋白酶原聯(lián)合檢測對胃癌的診斷價(jià)值[J].海南醫(yī)學(xué),2011,22(21):105-107.

[3] 孫潔, 孟祥軍. 血清CA199、CEA、CA125、CA724聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的價(jià)值[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2014,18(12):1936-1939.

[4] 楊西周. 4種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].吉林醫(yī)學(xué),2016,19(1):126-128.

[5] 賈志凌,楊永昌,劉暢,等.細(xì)胞角蛋白18及19與腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測對惡性腫瘤的診斷價(jià)值[J].中華實(shí)用診斷與治療雜志,2013,27(11):1089-1091.

[6] 宗欣, 孫利華. 成本-效果分析與決策實(shí)踐間的橋梁[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2011,12(4):5-11.

[7] 孫立伶,陸文奇.胃癌腫瘤標(biāo)志物的研究新進(jìn)展[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2010,16(27):10-11.

[8] Marilyn Dix Smith.產(chǎn)出研究與衛(wèi)生技術(shù)評價(jià)[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2007,8(3):45-48.

[9] 王鋆, 張鈞. 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本-效果分析[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志,1995,13(4):193-197.

[10] 李雪迎. 診斷能力評價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法——準(zhǔn)確度與約登指數(shù)[J].中國介入心臟病學(xué)雜志,2011,19(4):213.

[11] 張永樂,薛英威,藍(lán)秀文,等.腫瘤標(biāo)記物CA19-9、CEA對胃癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測價(jià)值的分析[J]. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,44(2):181-184,188.

[12] 尹作花.PGⅠ/PGⅡ、G-17/PGⅠ聯(lián)合GPDA、CEA、CA72-4在胃癌篩查及診斷中的應(yīng)用[D].濟(jì)南：山東大學(xué),2012.

[13] 楊海英, 胡愛星. 血清CA19-9、CA24-2、CA72-4水平與胃癌病程發(fā)展的關(guān)系[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志,2012, 22(3):487-489.

[14] 柴軍輝,張占東,馬奇,等.CK18在胃癌及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中的表達(dá)及意義[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2014,23(9):1-4.

[15] 裴鋒, 朱毅. 細(xì)胞角蛋白18片段檢測在胃癌診斷中的臨床意義[J].腫瘤防治研究,2012,39(4):439-441.

[16] 楊雪琴,李雁.胃癌、結(jié)直腸癌相關(guān)血清腫瘤標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào),2009,30(5):745-747.

Cost effectiveness analysis of CK18、CEA、CA19-9、CA72-4 in the diagnosis of gastric cancer

WANG Lianwen CUI Yanfang LIU Jingbo BAI Yu LI Na YUAN Xiao LI Jinling

Clinical Laboratory, Binzhou Medical University Hospital,Binzhou 256603，P.R.China

Objective To explore the diagnostic value of the combined detection of cell keratin 18 fragment (CK18),carcino-embryonic antigen (CEA),carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9), carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4) and carbohydrate antigen 72-4 (CA72-4) in gastric cancer,which was analyzed by cost effectiveness analysis.Methods CK18,CEA,CA19-9,CA72-4 content in115 cases of patients with gastric cancer,70 cases of benign gastric lesions,95 cases of healthy serum were detected,doing the cost-effectiveness analysis.Results Combined detection of tumor markers in the diagnosis of gastric cancer could improve the sensitivity and specificity.Four tumor markers combined detection sensitivity was the highest (68.70%), specificity was better (79.39%).In addition,The CK18 and CA72-4 combination test had the best cost-effect.Conclusions CK18,CEA, CA19-9,CA72-4 combined detection had the highest sensitivity.The Value diagnosis of gastric cancer was also the largest.CK18,CA72-4 combined detection had the best for gastric cancer screening in high-risk groups.

gastric cancer,CK18,CEA,CA19-9,CA72-4,cost-effectiveness analysis

濱州醫(yī)學(xué)院科技計(jì)劃(BY2013KJ22)

R446.1

A

1001-9510(2016)05-0346-04

2016-06-13)

王連文，E-mail：byfyhyxk@163.com