沈靜 李毅斌

（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，南京 210023）

克拉霉素緩釋微丸的處方及制備工藝優(yōu)化

沈靜 李毅斌

（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，南京 210023）

研制克拉霉素（CLM）緩釋微丸，先將其制備成速釋的固體分散體，再以固體分散體為原料，加入HPMC等骨架緩釋材料，擠出滾圓法制備克拉霉素緩釋微丸，并通過單因素實驗以溶出度為指標(biāo)對處方進行了優(yōu)化。得到最佳處方工藝篩選為：固體分散體時CLM與聚維酮（PVP）之比1∶2，CLM與PVP、大豆磷脂之比1∶2∶1；緩釋微丸中固體分散體的量為15 %，羥丙基甲基纖維素（HPMC）用量為4.5 %?？死顾鼐忈屛⑼柚苽涔に嚭唵我仔校档眠M一步的工業(yè)化生產(chǎn)。

克拉霉素；緩釋微丸；制備工藝；釋放度

克拉霉素（Clarithromycin， CLM）是大環(huán)內(nèi)酯類的第三代抗生素藥物，其藥學(xué)和生物學(xué)特性均較優(yōu)[1]，對常見革蘭氏陽性菌、部分革蘭氏陰性菌、厭氧菌等具有良好的抗菌活性。對支原體、衣原體的獨特療效，是其他抗生素?zé)o法比及的。克拉霉素耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低[2]，目前是小兒呼吸道感染的首選藥。將藥物開發(fā)成緩釋制劑既保證藥物性質(zhì)穩(wěn)定又便于劑量分配，且服用便易[3]。在外層進行包衣不僅使藥物長效且掩蓋了味道，尤為兒童使用。本文以克拉霉素為主藥，先將其制備成速釋的固體分散體，再以固體分散體為原料，加入HPMC等骨架緩釋材料，擠出滾圓法制備克拉霉素緩釋微丸，并對處方進行優(yōu)化。

1 儀器與材料

ZRS-8型藥物溶出儀；BAS型電子天平；島津高效液相色譜儀LC-10A；多功能微丸機。

克拉霉素（CLM）（中國食品藥品檢定研究院，批號：130558—201303）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）、微晶纖維素（MCC）、大豆磷脂、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、乙腈（國藥集團化學(xué)試劑有限公司）；蒸餾水（自制）；其他試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 克拉霉素緩釋微丸的制備

將CLM、PVP和大豆磷脂混合，用無水乙醇溶解，于60 ℃水浴中蒸發(fā)至半干，然后轉(zhuǎn)入白色搪瓷盤中，70 ℃完全揮發(fā)去溶劑，-20 ℃放置4 h，60 ℃真空干燥12 h，粉碎過80目篩，得CLM固體分散體，備用。按處方量稱取CLM固體分散體、HPMC 與MCC過篩混合，制軟材，擠出滾圓后成丸，50 ℃干燥，即得克拉霉素緩釋微丸。

2.2 樣品中克拉霉素的含量測定

2.2.1 色譜條件

Kromasil C18色譜柱（5 μm， 200×4.6 mm），乙腈-0.067 mol / L磷酸鹽緩沖液（40∶60），流速為1 mL / min，檢測波長為210 nm，柱溫為35 ℃，進樣量10 μL。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性關(guān)系

精密稱取0.0150 g CLM，先用適量乙腈溶解，再用乙腈定容至25 mL，分別精密吸取0.4、1.2、2.0、3.0、4.0 mL于10 mL容量瓶中，用乙腈定容至刻度，搖勻。取上述標(biāo)準(zhǔn)溶液10 μL進樣，峰面積的平均值Y對濃度X進行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線Y= 2 065.5 X + 613.4，r2= 0.999 7，結(jié)果表明克拉霉素在24 ～ 240 μg / mL范圍內(nèi)濃度和峰面積呈良好的線性關(guān)系。

2.3 溶出度測定方法[4]

采用中國藥典2015年版四部0931第一法裝置，

以pH 6.8 磷酸鹽緩沖液（含0.1 % 十二烷基硫酸鈉）溶液900 mL作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r / min，溫度37 ℃±0.5 ℃，定時取樣5 mL，并及時補加等量溶液，樣液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液進樣，按上述標(biāo)準(zhǔn)曲線計算藥物濃度，并計算藥物的累積釋放率。

2.4 釋放度數(shù)據(jù)分析方法[5]

釋放度是評價緩控釋制劑的重要數(shù)據(jù)，常用的評價方法有方差分析法、相似因子法、多變因子法、回歸分析法和Spitpolt法等。美國FDA推薦使用相似因子法評價受試制劑與參比制劑的體外釋放差異。相似因子（f2）用來考察兩條釋放曲線之間的相似度，計算公式如下：

公式中Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度，n為測試點數(shù)。f2的值的范圍在0 ～ 100，f2越大，兩條曲線的相似性越高。FDA規(guī)定：若受試與參比制劑的溶出曲線間的f2值不小于50，則認為兩者相似。

2.5 CLM固體分散體中各因素對藥物釋放的影響

2.5.1 CLM與PVP比例對主藥釋放的影響

固定大豆磷脂的用量，精密稱取CLM 10 g，按CLM與PVP比例為1∶1、1∶2、1∶3分別稱取PVP，按2.1項下的方法制備CLM固體分散體，按2.3項下的方法測定溶出度，結(jié)果見圖1和表1。

圖1 CLM-PVP比例對主藥釋放的影響Fig.1 The effect of proportions of drug-PVP on drug release

表1 微丸溶出相似性Tab.1 Analog analysis of micro-pills

圖1、表1結(jié)果顯示，當(dāng)CLM與PVP比例為1∶2與1∶3溶出曲線較相似。由圖1所示，CLM與PVP比為1∶1時， CLM的溶出相對較慢，所以選擇藥載比為1∶2。

2.5.2 CLM與大豆磷脂比例對主藥釋放的影響

CLM與PVP的用量分別為10 g、20 g，分別按CLM∶PVP∶大豆磷脂的比例為1∶2∶1、1∶2∶2、1∶2∶3稱取大豆磷脂，按2.1項下的方法制備CLM固體分散體，按2.3項下的方法測定溶出度，結(jié)果見圖2、表2。

圖2 CLM-大豆磷脂對主藥釋放的影響Fig.2 The effect of proportions of CLM-soybean phospholipids on drug release

表2 微丸溶出相似性Tab.2 Analog analysis of micro-pills

圖2、表2結(jié)果顯示，不同處方間f2因子均大于50，溶出曲線較相似。隨著大豆磷脂用量的增加，對CLM的溶出速率影響不大，所以選擇CLM與PVP、大豆磷脂的比例為1∶2∶1。

2.6 CLM緩釋微丸中各因素對藥物釋放的影響

2.6.1 CLM固體分散體的量對主藥釋放的影響

固定MCC、HPMC用量，考察CLM固體分散體用量占比對主藥釋放的影響，按2.1項下的方法制備CLM緩釋微丸，按2.3項下的方法測定溶出度。結(jié)果見圖3、表3。

圖3、表3結(jié)果顯示，不同處方間的溶出曲線相似性較高，說明CLM固體分散體的量在15 % ～ 45 %對于微丸的釋放幾乎沒有影響，所以選擇CLM固體分散體的量為15 %。

圖3 CLM固體分散體用量對主藥釋放的影響Fig.3 The effect of the amount of CLM-solid dispersion on drug release

表3 微丸溶出相似性Tab.3 Analog analysis of micro-pills

2.6.2 HPMC對主藥釋放的影響

分別稱取1.5 %、3.0 %、4.5 %的HPMC，15 % CLM固體分散體，其余為MCC，按2.1項的方法制備緩釋微丸，按2.3項的方法測定溶出度，結(jié)果見圖4、表4。

圖4 HPMC用量對主藥釋放的影響Fig.4 The effect of different proportions of HPMC on drug release

表4 微丸溶出相似性Tab.4 Analog analysis of micro-pills

由圖4和表4可知，HPMC用量對藥物釋放有影響，隨著HPMC用量的增加，藥物的緩釋效果更好，所以確定HPMC用量為4.5 %。

3 討論

目前評價溶出曲線相似性的方法有多種，自1999年美國FDA頒布f2因子比較法以來，該法已被普遍采用[5]。本試驗中選用f2因子相似性評價方法是為最大程度地簡化因素篩選和處方優(yōu)化的過程，縮短試驗所耗費的時間，因此本試驗最終選用了相似性f2因子法。

本文以克拉霉素為主藥，先將其制備成速釋的固體分散體，再以固體分散體為原料，加入HPMC等骨架緩釋材料，擠出滾圓法制備克拉霉素緩釋微丸，并對處方進行優(yōu)化。在固體分散體制備進行單因素考察中，以溶出度為指標(biāo)，考察PVP、大豆磷脂對微丸主藥釋放量度的影響。CLM與PVP比為1∶1時， CLM的溶出相對較慢，所以選擇藥載比為1∶2。隨著大豆磷脂用量的增加，對CLM的溶出速率影響不大，所以選擇CLM與PVP、大豆磷脂的比例為1∶2∶1。在CLM緩釋微丸制備進行單因素考察中，固體分散體的量在15 % ～ 45 %對于微丸的釋放幾乎沒有影響，所以選擇CLM固體分散體的量為15 %。緩釋材料HPMC用量對藥物釋放有影響，隨著HPMC用量的增加，藥物的緩釋效果更好，所以確定HPMC用量為4.5 %。

[1]Weiss LR. Open-label， randomized， comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin， levofloxacin， and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Clinical Therapeutics， 2002， 24（9）：1114-1125.

[2]PROF. P. GOUMAS， S. NAXAKIS， C. BASSARIS， A. SKOUTELIS. Comparative efficacy and tolerability of clarithromycin and cefaclor in the treatment of outpatients with acute maxillary sinusitis. Clinical Drug Investigation， 1997， 13（3）： 128-133.

[3]梁穎文. 淺談兒童藥物制劑的開發(fā)[J]. 兒科藥學(xué)雜志， 1998， 4（1）： 42-43.

[4]國家藥典委員會. 中國藥典·四部[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，122-124.

[5]謝沐風(fēng). 溶出曲線相似性的評價方法[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009， 40（4）： 308-310.

[6] 陸啟春，劉靜玲，徐亮亮，等.f2因子法評價鹽酸普萘洛爾氫氯噻嗪緩釋膠囊釋放曲線的相似性 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016， 47（2）： 212-214.

Optimization of Prescription and Preparation Process of Clarithromycin Sustained-release Pellet

Shen Jing, Li Yibin
（Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd, Nanjing 210000）

To develop the sustained-released clarithromycin pellets, immediate release solid dispersion was prepared first, and with solid dispersion as base, HPMC etc. sustained-release materials were added, sustained-released clarithromycin pellets were then prepared by using extrusion spheronization method. The prescription was optimized based on the index of resolution from single factor experiment. After screening, the optimum prescription is as the follows: in status of solid dispersion, CLM:PVP = 1:2, CLM:PVP:soybean = 1:2:1, the mass of solid dispersion in sustained-release pellets is 15%, and the mass of HPMC used is 4.5%. The process of preparing sustained-release pellets is simple and feasible, which is worthwhile to be promoted in the industry.

clarithromycin; sustained-release pellets; preparing process; dissolution

TQ 460.6

A

2095-817X（2016）05-0030-004

2016-05-06

沈靜（1979—），女，工程師，主要從事制劑新劑型研究。