莊小鵬(綜述), 嚴金柱， 季曉林(審校)

1.福建醫(yī)科大學 臨床技能教學中心，福州　350108;

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抗癲癇藥對癲癇患者睡眠結構和睡眠障礙影響的研究進展

莊小鵬1(綜述), 嚴金柱2， 季曉林2(審校)

1.福建醫(yī)科大學 臨床技能教學中心，福州350108;

關鍵詞:抗驚厥藥； 癲癇； 睡眠； 睡眠障礙

癲癇是神經(jīng)科常見病，治療以藥物為主，故抗癲癇藥(antiepileptic drugs，AEDs)在臨床中廣泛使用，包括傳統(tǒng)AEDs和新一代AEDs。癲癇和睡眠相互影響，良好的睡眠有助于癲癇的控制，而AEDs在控制癲癇發(fā)作的同時也影響了睡眠結構，部分AEDs對睡眠障礙有治療作用。因此，了解不同AEDs對睡眠的影響，有助于臨床醫(yī)生針對癲癇患者的具體病情選擇合適的AEDs。但研究AEDs對癲癇患者睡眠的影響存在一定的困難，包括獲得服藥前基礎數(shù)據(jù)的倫理學限制和諸如聯(lián)合用藥、藥物濃度波動、不同年齡和合并癥等限制，目前文獻報道多數(shù)是小樣本研究，部分研究結果存在互相矛盾的現(xiàn)象。本文將AEDs對癲癇患者睡眠結構和睡眠障礙的影響進行綜述。

1傳統(tǒng)AEDs對癲癇患者睡眠結構的影響

傳統(tǒng)AEDs主要包括苯巴比妥(phenobarbital，PB)、苯妥英鈉(phenytoin，PHT)、氯硝西泮(clonazepam，CZP)、乙琥胺(ethosuximide，ESM)、卡馬西平(carbamazepine，CBZ)、丙戊酸鈉(valproate，VPA)等，其中PB、PHT較早研制，早期較常用，因其副作用較其他AEDs大而逐漸少用，目前以CBZ和VPA應用較廣泛。

1.1CBZCBZ廣泛應用于臨床，已有較多研究報道其對睡眠結構的影響。Placidi等報道，服用單劑CBZ緩釋片(CBZ-CR)400 mg后當晚進行多導睡眠圖(polysomnogram，PSG)檢查，與基線數(shù)據(jù)(未服藥前)比較，9例健康志愿者睡眠時相的轉(zhuǎn)換次數(shù)增多，7例癲癇患者REM睡眠期比例減少、REM睡眠片段增加；而癲癇組經(jīng)過1月的CBZ-CR(400 mg bid)治療后，復查PSG，發(fā)現(xiàn)該藥物對睡眠結構的影響不大，提示CBZ對睡眠結果的影響可能和血藥濃度及用藥時間有關，延長服藥時間、血藥濃度相對穩(wěn)定后，對睡眠結構的影響較小，這樣可提高患者的耐受程度[1]。而Legros等發(fā)現(xiàn)CBZ(600 mg/d)對10例部分性發(fā)作癲癇患者的睡眠結構無明顯影響[2]，Cho等對15例新近診斷且尚未治療的部分性發(fā)作癲癇患者予以CBZ-CR(滴定至400 mg/d)治療4～6周，比較治療前后的PSG檢查結果，發(fā)現(xiàn)治療后慢波睡眠比例增加[3]。對上述研究進行分析，Legros的研究未進行研究組和對照組的PSG參數(shù)基線數(shù)據(jù)比較，Placidi和Cho的研究未排除癲癇發(fā)作對睡眠結構的影響。長期服用CBZ對癲癇患者睡眠結構的影響較小。

1.2VPA早期研究認為，治療劑量的VPA對睡眠結構起輕微作用或不起作用[4]；后發(fā)現(xiàn)使用VPA可引起睡眠結構改變：Legros等發(fā)現(xiàn)VPA(500 mg/d)明顯增加N1睡眠期比例[2]；Schmitt等通過體動記錄儀記錄和問卷調(diào)查，對46例兒童癲癇患者在進行長期VPA維持治療期間和逐漸減量至停用后8～12周的睡眠情況進行比較，發(fā)現(xiàn)>6歲的兒童停用VPA后睡眠期時間縮短[5]。此外，Legros的研究還發(fā)現(xiàn)，VPA可能減少REM睡眠期比例，但未進行研究組和對照組的基線PSG參數(shù)比較；Schmitt的研究提示VPA增加睡眠期時間，但是未通過PSG獲得更具體的睡眠結構參數(shù)。最近，Zhang等將60例癲癇患者分為VPA療程>3月組、VPA療程<3月組、未服用VPA組，發(fā)現(xiàn)與后兩組比較，長療程組的N1睡眠期時間延長，REM睡眠期時間縮短，睡眠效率下降，覺醒次數(shù)增多，進入REM睡眠期的次數(shù)減少[6]；后兩組之間比較，睡眠結構參數(shù)差別無統(tǒng)計學意義，提示VPA對睡眠結構的影響和療程有關，長期服用對癲癇患者睡眠結構有較大的負面影響，遺憾的是該研究未進一步對服用VPA的劑量進行分組研究。目前的研究還發(fā)現(xiàn)，長期使用VPA治療可使癲癇患者的體質(zhì)量增加10%～70%[7]，而肥胖是睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea hyponea syndrome，OSAS)的一個重要危險因素，OSAS可導致睡眠結構紊亂，這可能是長期使用VPA治療影響睡眠結構的一種可能原因。

1.3PHTPHT對睡眠結構影響的研究可追溯到上個世紀。Sammaritano等發(fā)現(xiàn)PHT可降低睡眠效率，縮短入睡潛伏期，減少N1、N2睡眠期比例，減少REM睡眠期比例，增加覺醒次數(shù)，增加或不影響慢波睡眠[4]。不過，有些研究結果存在爭議。Roder-Wanner等發(fā)現(xiàn)，首次睡前服PHT(100 mg)后入睡潛伏期縮短，第一個睡眠周期的慢波睡眠期比例增加；繼續(xù)服用達穩(wěn)態(tài)濃度后全夜慢波睡眠期比例增加，淺睡眠期比例減少；長期服用僅發(fā)現(xiàn)入睡潛伏期縮短，提示PHT影響睡眠結構可能和療程有關[8]。Legros等的研究發(fā)現(xiàn)PHT可增加N1睡眠期比例、減少慢波睡眠期和REM睡眠期比例[2]。PHT對癲癇患者睡眠結構的影響還是比較明顯的。

1.4PBPB對于癲癇患者睡眠結構的影響包括：增加總睡眠時間(短期治療，長期治療無改變)，縮短入睡潛伏期，N1、N2睡眠期比例增加，REM睡眠期比例減少(量效關系)，進入REM睡眠期的次數(shù)減少，覺醒次數(shù)減少[4,9]。PB對癲癇患者睡眠結構的影響較顯著。

1.5CZP、ESMCZP、ESM對癲癇患者的睡眠結構影響的研究集中在上個世紀，概括如下：CZP降低睡眠效率，縮短入睡潛伏期，減少N1、N3睡眠期比例，增加N2睡眠期比例，延長REM睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)；ESM增加N1睡眠期比例，減少N3睡眠期比例，增加REM睡眠期比例，增加覺醒次數(shù)[4,9]。這兩種AEDs對癲癇患者睡眠結構的影響均較顯著。

綜上，傳統(tǒng)AEDs中，PHT、PB、CZP、ESM對癲癇患者睡眠結構的影響較顯著，其次是VPA，而CBZ對睡眠結構影響較小。

2新一代AEDs對癲癇患者睡眠結構的影響

從20世紀80年代末開始，新一代的AEDs陸續(xù)被研制，包括拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、加巴噴丁(gabapentin，GBP)、托吡酯(topiramate，TPM)、奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)、左乙拉西坦(levtiracetam，LEV)、普瑞巴林(pregabalin，PGB)、氨己烯酸(vigabatrin，VGB)、唑尼沙胺(zonisamide，ZNS)、噻加賓(tiagabine，TGB)、非氨酯(felbamate，F(xiàn)BM)等。

2.1LTGPlacidi等對13例單藥或多藥治療效果欠佳的癲癇患者在原治療方案上聯(lián)合LTG(滴定至300 mg/d×3月)，發(fā)現(xiàn)與加藥前比較，慢波睡眠期比例減少，REM睡眠期比例增加，進入REM睡眠的次數(shù)減少，睡眠時相的轉(zhuǎn)換次數(shù)減少，其他PSG參數(shù)和多次睡眠潛伏期試驗(multiple sleep latency test, MSLT)平均睡眠潛伏期差別無統(tǒng)計學意義[1]。而Foldvary等將7例CBZ治療和3例PHT治療的部分性發(fā)作癲癇患者聯(lián)合LTG(滴定至200 mg bid×3月)，發(fā)現(xiàn)與加藥前比較，N2睡眠期比例增加，慢波睡眠期比例減少，而其他PSG參數(shù)及Epworth嗜睡評分量表評分差別無統(tǒng)計學意義[10]。Legros等發(fā)現(xiàn)，LTG對睡眠結構無明顯改變，但該研究未對研究組和對照組的PSG參數(shù)基線數(shù)據(jù)進行比較，其結果可信度有限[2]。LTG對睡眠結構產(chǎn)生的不利影響相對較小，是否對癲癇患者的睡眠結構有改善作用尚無統(tǒng)一結論。

2.2GBPFoldvary-Schaefer等研究發(fā)現(xiàn)，10例健康志愿者服用GBP(滴定至600 mg tid×16 d)后慢波睡眠時間增加[11]。Legros等在癲癇患者GBP單藥治療的研究也得到相同結果[2]。Legros等對18例部分性發(fā)作的癲癇患者，在原治療方案基礎上聯(lián)合GBP治療(1 800 mg/d)4月后，發(fā)現(xiàn)與加藥前相比，N1睡眠期比例減少，REM睡眠期比例增加，夜間覺醒次數(shù)減少，慢波睡眠期比例增加[2]。但Legros的研究未進行研究組、對照組的PSG參數(shù)基線數(shù)據(jù)比較，Placidi的研究未排除癲癇發(fā)作對睡眠的影響(10/18的患者癲癇發(fā)作減少)?？傊珿BP可能改善癲癇患者的睡眠結構。

2.3LEVCicolin等的一項隨機雙盲交叉設計研究，發(fā)現(xiàn)14例健康志愿者經(jīng)LEV(滴定至1 000 mg bid×3周)治療后，總睡眠時間、N2睡眠期時間、慢波睡眠期時間增加，睡眠效率升高，睡眠時相轉(zhuǎn)換次數(shù)和覺醒次數(shù)減少[12]；MSLT平均睡眠潛伏期和ESS評分差別均無統(tǒng)計學意義。Bell等發(fā)現(xiàn)16例經(jīng)CBZ單藥治療已控制的部分性發(fā)作癲癇患者，加用LEV(1 000 mg/d×1周)后N2睡眠期時間增多，慢波睡眠期時間減少[13]。Zhou等聯(lián)合應用主客觀方法，排除癲癇發(fā)作等的干擾，發(fā)現(xiàn)與加用LEV前相比，加用LEV(1 000 mg/d)治療1周后，11例部分性發(fā)作癲癇患者的總睡眠時間減少、白天睡意增加(雅典失眠量表)，ESS評分增加，但是PSG只發(fā)現(xiàn)REM睡眠期時間和比例減少，而MSLT平均睡眠潛伏期差別無統(tǒng)計學意義[14]。綜上所述，LEV可能增加癲癇患者的N2睡眠期時間，減少慢波睡眠期時間和REM睡眠期時間。

2.4TPM目前有關TPM對睡眠結構的研究較少，有報道TPM有嗜睡的副作用[15]，但Bonanni等發(fā)現(xiàn)14例未服過AEDs的新近診斷的癲癇患者經(jīng)2月的TPM(200 mg/d)治療后，與治療前比較，PSG參數(shù)、MSLT平均睡眠潛伏期和ESS評分差別均無統(tǒng)計學意義[16]，提示嗜睡可能與TPM的給藥方式有關，小劑量開始、緩慢遞增有助于減少TPM的副作用發(fā)生率[17]。故目前的結論是合理使用TPM，對癲癇患者的睡眠結構無明顯影響。

2.5PGBHindmarch等對健康志愿者進行研究，與服用安慰劑比較，服用PGB(150 mg tid×3 d)后，問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量提高，PSG發(fā)現(xiàn)入睡潛伏期縮短，慢波睡眠期比例增加，REM睡眠期比例和睡眠期覺醒時間減少[18]。de Haas等對單藥治療控制良好的部分性發(fā)作癲癇患者加用PGB(300 mg/d×4周)，發(fā)現(xiàn)與加用前相比，其睡眠效率升高，覺醒次數(shù)和時間減少[19]。目前的研究提示PGB可改善癲癇患者的睡眠結構。

2.6TGBMathias等發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，單劑5 mg TGB可提高老年健康志愿者的睡眠效率，增加慢波睡眠期時間，而睡眠質(zhì)量問卷調(diào)查無明顯改變[20]。Walsh等對老年健康志愿者進行研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，連續(xù)兩晚服用2 mg TGB對睡眠結果無明顯影響；4 mg TGB增加總睡眠時間和慢波睡眠期時間、減少睡眠期覺醒時間；8 mg TGB增加慢波睡眠期時間、延長REM睡眠潛伏期、減少N1睡眠期和REM睡眠期時間[21]，提示TGB有改善睡眠結構的作用，且可能和劑量有關。目前尚無TGB對癲癇患者睡眠結構影響的研究。

2.7OXC、VGB、ZNS、FBM目前尚無OXC和FBM對癲癇患者睡眠結構影響的研究，VGB和ZNS的研究各僅1例。Bonanni等發(fā)現(xiàn)，加用VGB(滴定至2～3 g/d×2月)后癲癇患者的主觀白天睡意增加，但夜間睡眠結構和MSLT平均睡眠潛伏期無明顯改變[22]。Romigi等發(fā)現(xiàn)，加用ZNS(滴定至200～300 mg/d×3月)后對癲癇患者的夜間睡眠結構、MSLT平均睡眠潛伏期和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分無明顯影響[23]。

綜上所述，新一代AEDs對癲癇患者的睡眠結構的影響歸納如下：LTG、LEV稍有影響，TPM、OXC、FBM、VGB、ZNS無明顯影響，GBP、PGB、TGB有改善作用。

3AEDs對癲癇合并睡眠障礙患者的影響

癲癇患者常合并睡眠障礙，包括OSAS、不寧腿綜合征(restlessleg’s syndrome，RLS)、周期性肢體運動障礙(periodic limb movement disorder，PLMD)、REM期睡眠行為障礙(REM sleep behavior,RBD)、失眠等[24]，而AEDs對這些睡眠障礙亦可產(chǎn)生影響。

AEDs可通過兩種途徑影響OSAS:一是中樞鎮(zhèn)靜作用，包括PB和苯二氮卓類如CZP，可惡化OSAS；二是影響體質(zhì)量，VPA、GBP、PGB可增加體質(zhì)量，可能惡化OSAS，而TPM、ZNS、FBM可減少體質(zhì)量，可能改善OSAS。對于RLS，歐洲指南指出對其短期治療，GBP緩釋片、GBP、PGB有效，CBZ、VPA可能有效；對其長期治療，GBP緩釋片很可能有效，GBP、PGB可能有效；CZP治療RLS的研究很少，指南建議可能有效[25]。對于PLMD的藥物治療，目前尚無充足的循證醫(yī)學證據(jù)，歐洲指南僅提及有個別研究發(fā)現(xiàn)GBP對PLMD有效[25]。對于RBD，CZP是有效的。

另外，癲癇患者常合并焦慮、抑郁[26]，這些疾病可引起失眠，而AEDs對這些疾病亦可產(chǎn)生影響，如LEV、TPM、TGB可能誘發(fā)或惡化焦慮、抑郁，GBP、LTG對這些疾病影響較小，PGB可用于治療焦慮[27]。對于合并焦慮、抑郁引起的失眠的癲癇患者，應注意AEDs對焦慮、抑郁的影響，合理選擇藥物。此外，AEDs中CZP亦有治療失眠效果。

綜上所述，傳統(tǒng)AEDs對癲癇患者的睡眠結構的不利影響相對較大，而新一代AEDs則影響較小，甚至有改善作用。良好的睡眠質(zhì)量有助于癲癇的控制，臨床醫(yī)師選用AEDs前應評估其對癲癇患者睡眠結構的影響。癲癇患者常合并睡眠障礙，而部分AEDs對睡眠障礙亦有影響，臨床醫(yī)師對此應有充分的了解，結合患者的病情，選用適當?shù)腁EDs。目前AEDs對癲癇患者睡眠結構和睡眠障礙影響的研究相對較少，尤其是新一代AEDs，部分數(shù)據(jù)結論尚未統(tǒng)一，樣本量小、缺乏隨機對照研究，需經(jīng)大樣本、多中心、隨機對照的研究進一步證實。

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(編輯:張慧茹)

收稿日期:2015-11-09

作者簡介:莊小鵬(1990-),男,助教,醫(yī)學碩士通訊作者: 季曉林. Email：jixl163@foxmail.com

中圖分類號:R33； R338.63； R741； R742.1； R971.6

文獻標志碼:A

文章編號:1672-4194(2016)01-0065-04

2.福建省級機關醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，福州350001