王巧珍，蔡昌蘭，陳杉杉

（海軍總醫(yī)院 腫瘤診療中心，北京 100048）

·綜 述·

放射性療法治療眼癌的研究進(jìn)展

王巧珍，蔡昌蘭，陳杉杉

（海軍總醫(yī)院 腫瘤診療中心，北京 100048）

當(dāng)今世界，眼癌已成為嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病。傳統(tǒng)的治療手段有手術(shù)摘除和化療，但這兩種方法療效不佳，且對(duì)患者傷害很大。隨著放射醫(yī)學(xué)的發(fā)展，放射性療法越來越引起人們的關(guān)注。放射性療法在治療癌癥方面具有其他治療手段無法匹敵的優(yōu)點(diǎn)。它不僅操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、治療效果明顯。目前，常用的治療眼癌的放射療法有放射敷貼療法和質(zhì)子放射療法。本文就這兩種放射性療法的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行論述。

放射性療法； 眼癌； 放射敷貼療法； 質(zhì)子放射療法

當(dāng)今世界，癌癥已成為嚴(yán)重威脅人類健康和生命安全的主要疾病之一。眼癌是癌癥中最常見的一類，也是危害最大的一類之一。眼癌包括眼臉、結(jié)膜、眼球各組織及眼附件的惡性腫瘤，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、脈絡(luò)膜黑色素瘤、眼瞼基底細(xì)胞癌等。眼癌的發(fā)病情況隨患者年齡的不同而不同。五歲以下的兒童多發(fā)于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，成人多發(fā)于脈絡(luò)膜黑色素瘤。這類惡性腫瘤不僅早期診斷困難，而且對(duì)人的眼球和視功能損害巨大。如果癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到顱內(nèi)擴(kuò)展生長(zhǎng)，將會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生致命性危害。因此，如何有效地治療眼癌已經(jīng)成為各國(guó)醫(yī)生和臨床研究者廣泛關(guān)注的問題。

傳統(tǒng)的眼癌治療方法有手術(shù)摘除和化療。由于眼部結(jié)構(gòu)的特殊性，單靠手術(shù)摘除很難達(dá)到根治的目的，而且會(huì)對(duì)患者的身心造成嚴(yán)重的傷害?；熾m然有利于保持器官的完整性，但是它在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)也殺死了正常的細(xì)胞，容易造成患者免疫力低下，從而引發(fā)其他疾病。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，放射性療法［1］越來越引起人們的關(guān)注。放射性療法在治療癌癥方面具有其他治療手段無法匹敵的優(yōu)點(diǎn)。它不僅操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、安全可靠，而且治療效果明顯。目前，常用的治療眼癌的放射性療法有放射敷貼療法［2］和質(zhì)子放射療法［3］。下面就這兩種方法的研究進(jìn)展做一個(gè)論述。

1 放射敷貼療法概述

放射敷貼療法是近幾十年迅速發(fā)展起來的一種治療眼癌的技術(shù)，在眼癌的治療中有著舉足輕重的地位。它是把含有放射性物質(zhì)的放射敷貼器縫在腫瘤對(duì)應(yīng)部位球壁外的鞏膜上，這樣射線不僅可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，而且還能破壞腫瘤血管，使血管纖維化后閉合。與外照射相比，放射敷貼療法的放療區(qū)域有限，劑量小，不易引起眼部畸形和腫瘤的轉(zhuǎn)移，并發(fā)癥少。例如Sagoo等［4］用放射敷貼療法治療650例視網(wǎng)膜黑色素瘤患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 5年增生性視網(wǎng)膜病變的概率為 24%，青光眼的概率為15%，二次摘除的概率為16%。

1.1 放射敷貼治療常用的放射性元素種類

早在1966年，Stallard等［5］首次使用60Co作眼部敷貼器的放射源治療脈絡(luò)膜黑色素瘤。但由于60Co半衰期非常長(zhǎng)（526年）、屏蔽困難，所以應(yīng)用受到限制。后來，隨著人們對(duì)放射性同位素的認(rèn)識(shí)不斷加深，106Ru［6］、125I［7］、103Pa［8］、131Cs［9］等相繼被應(yīng)用于放射敷貼治療。其中，125I以其半衰期短、容易防護(hù)、療效好、損傷小等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛地用作放射源。另外，106Ru也是一種最常用的放射源。

1.2 放射敷貼器的構(gòu)造

眼部敷貼器外觀為碗形，能與人的眼部很好貼合。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的放射性同位素（60Co和106Ru）可直接制成眼部敷貼器。例如106Ru經(jīng)電泳覆蓋在厚度為0.9mm的敷貼器凹面，其表面還需覆蓋0.1mm厚的銀［10］。而60Co需 11mm厚的金才能使射線降低到50%。對(duì)于半衰期短的放射性同位素（125I、192Ir、103Pa）需先制成放射性粒子（籽源），使用時(shí)經(jīng)粘合劑粘結(jié)在金合金的敷貼器凹面上，同時(shí)敷貼器內(nèi)側(cè)填充一定的硅橡膠，以減少鞏膜的放射劑量。例如 Karlsson等［11］發(fā)現(xiàn)如果在125I眼部敷貼器內(nèi)填充0.3mm的硅橡膠，125I粒子發(fā)出的射線很難從金屬合金到達(dá)眼球，從而使放射劑量下降。

1.3 放射敷貼療法的適應(yīng)癥

放射敷貼療法適用于高度在以10nm以下、直徑在15nm下的生長(zhǎng)活躍的脈絡(luò)膜黑色素瘤。也可治療視乳頭旁的或侵及黃斑的黑色素瘤，但由于其位置特殊，手術(shù)難度大，效果不佳。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在對(duì)侵入黃斑的黑色素瘤進(jìn)行放射敷貼療法后 5年時(shí)間里，有40%的患者眼視力下降。Robert等［12］認(rèn)為視力下降在放療結(jié)束后的18.7個(gè)月內(nèi)發(fā)生，且黃斑區(qū)放射劑量越高，視力損害越嚴(yán)重。

1.4 放射敷貼療法的方法

通常，在局部麻醉或全身麻醉的條件下把含有放射性粒子的眼部敷貼器縫合在腫瘤部位的鞏膜上，一般敷貼器的邊緣要超出腫瘤邊緣2mm以上，根據(jù)腫瘤大小及設(shè)計(jì)的目標(biāo)劑量計(jì)算敷貼器放置時(shí)間，平均為3～6天，等達(dá)到預(yù)計(jì)劑量之后再將其取出。放射敷貼治療的關(guān)鍵在于敷貼器放置位置準(zhǔn)確。

1.5 放射敷貼療法的研究進(jìn)展

科學(xué)家對(duì)放射敷貼療法治療眼部腫瘤的研究開始較早，研究的領(lǐng)域也比較全面。概括起來，主要是放射性粒子眼部敷貼器的臨床療效分析。目前研究較多的是106Ru、125I、103Pa眼部敷貼器。例如 Takiar等［6］報(bào)道用106Ru眼部敷貼器治療 40例患有葡萄膜黑色素瘤的病人，治療時(shí)間為67個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 5年的局部腫瘤控制率為 97%，無惡化存活率為94%，整體存活率為92%，沒有病人診斷為青光眼，1個(gè)病人發(fā)展為白內(nèi)障，并且沒有病人需要摘除眼球。Perez等［7］發(fā)現(xiàn)用125I眼部敷貼器治療葡萄膜黑色素瘤，5年的局部控制率高達(dá) 91%，5年的腫瘤遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移率為 10%，5年的總體存活率為 84%。Semenova等［13］報(bào)道了從 2002到 2012十年間經(jīng)放103Pa放射敷貼治療的T3和 T4級(jí)脈絡(luò)膜黑色素瘤，發(fā)現(xiàn)5年的局部控制率為91%，17%的人發(fā)展為青光眼，由此摘除眼球的病人占4%。

另外，針對(duì)不同的放射性粒子敷貼器的臨床結(jié)果對(duì)比也有很多的研究。Takiar等［14］比較了106Ru和125I眼部敷貼器在葡萄膜黑色素瘤中的應(yīng)用。他共選取 107例接受106Ru眼部敷貼器（n＝40）或125I眼部敷貼器治療（n＝67）的患者，發(fā)現(xiàn)接受106Ru眼部敷貼器的患者 5年局部控制率、無惡化存活率和總體存活率分別為97%、94%和92%。對(duì)于接受125I眼部敷貼器的患者以上三個(gè)數(shù)據(jù)分別為83%、65%和80%。在腫瘤高度≤5mm的患者中，兩者的整體存活率沒有差異。但是，106Ru的無惡化存活率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于125I。由此得出106Ru眼部敷貼療法比125I眼部敷貼療法對(duì)高度≤5mm的腫瘤效果更好。雖然106Ru眼部敷貼療法比125I眼部敷貼療法好，但是106Ru的半衰期比125I長(zhǎng)很多。由此可見，現(xiàn)有的每種敷貼器都有自身的優(yōu)缺點(diǎn)。未來開發(fā)新的放射粒子敷貼器或?qū)ΜF(xiàn)有的放射性粒子進(jìn)行組合制成混合粒子敷貼器是研究的一個(gè)重要方向。

2 質(zhì)子放射療法

質(zhì)子放射療法不僅是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界研究的一個(gè)熱點(diǎn)，而且是二十一世紀(jì)癌癥治療方法學(xué)上的一個(gè)質(zhì)的飛躍。質(zhì)子放射療法也叫質(zhì)子刀，是通過高能質(zhì)子束直接照射癌變部位，損壞癌細(xì)胞的DNA，從而殺死癌細(xì)胞的新技術(shù)。與粒子放射療法相比，它具有針對(duì)性強(qiáng)、副作用小的優(yōu)點(diǎn)。

2.1 質(zhì)子放射療法的原理

醫(yī)學(xué)中所用的質(zhì)子來源于H2，H2經(jīng)電離后產(chǎn)生質(zhì)子 H＋，通過各種回旋加速器加速后直接進(jìn)入人體病變組織。當(dāng)質(zhì)子束以極高的速度進(jìn)入人體時(shí)，由于其側(cè)向散射小，與正常組織或細(xì)胞發(fā)生作用的概率很低，而當(dāng)其到達(dá)癌細(xì)胞特定部位后，速度突然降低并停止，釋放最大能量，在劑量學(xué)上呈現(xiàn)典型的Bragg峰［15］。Bragg峰的深度依賴于質(zhì)子的能量。因此可以通過調(diào)節(jié)質(zhì)子束的能量從而提高腫瘤的局部控制率并減少正常組織損傷。

2.2 質(zhì)子放射療法的發(fā)展史

質(zhì)子放射療法治療腫瘤的設(shè)想最早由哈佛大學(xué)的Wilison于1946年提出。1954年Tobias等在美國(guó)進(jìn)行了世界上第一例質(zhì)子放射治療。1975年美國(guó)麻省總醫(yī)院的 Constable等首次將質(zhì)子療法應(yīng)用于眼部黑色素瘤的治療［16］。1991年美國(guó) Loma Linda大學(xué)醫(yī)學(xué)中心首次啟用了醫(yī)學(xué)專用質(zhì)子加速裝置［17］，這在質(zhì)子放射療法的發(fā)展中具有劃時(shí)代意義，從此質(zhì)子放射療法正式進(jìn)入臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。截至到2014年，全世界質(zhì)子治療中心高達(dá)四十多家，治療患者達(dá)4萬多人。

2.3 質(zhì)子放射療法的適應(yīng)癥

質(zhì)子放射療法比常規(guī)的放射敷貼療法適應(yīng)范圍更廣，因?yàn)樗苤委熤睆礁蟮难鄄磕[瘤。凡直徑在12cm以下，又無擴(kuò)散的眼部惡性腫瘤，都可以用質(zhì)子放射療法。而對(duì)于超過 12cm、有擴(kuò)散惡性腫瘤，質(zhì)子放射治療在技術(shù)上很困難，且效果也不理想。

2.4 質(zhì)子放射治療的方法

首先，用器具固定身體病變部位做CT、MRI攝片檢查，確認(rèn)病灶位置，找到最佳治療方法。然后用質(zhì)子射線對(duì)病變部位進(jìn)行照射。對(duì)于眼部腫瘤，照射劑量控制非常關(guān)鍵，一般采用高劑量分次照射，每次照射時(shí)間為 2～3min，治療周期最短為 4d最長(zhǎng)為8w。

2.5 質(zhì)子放射療法的研究進(jìn)展

作為一種先進(jìn)的放射治療技術(shù)，質(zhì)子放射療法已經(jīng)引起各國(guó)的學(xué)者和醫(yī)生的廣泛關(guān)注。目前關(guān)于質(zhì)子放射療法的臨床研究熱點(diǎn)主要集中在兩方面。一是質(zhì)子放射療法的臨床療效。很多研究者認(rèn)為質(zhì)子放射療法能集中照射癌變細(xì)胞的 DNA，并且對(duì)正常組織的損傷程度小，所以治療效果明顯，癌細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移幾率小，副作用少。據(jù)國(guó)外的文獻(xiàn)報(bào)道，Constable等［16］最早于1975年提出利用質(zhì)子放射療法治療眼癌，之后的 17年時(shí)間里共治愈 1600名患者。治療的平均總劑量為70～80 CGE／5次，五年的局部腫瘤控制率達(dá) 95.8%，十年的局部腫瘤控制率達(dá)94.8%，眼球保存率達(dá)95%，并且有相當(dāng)多的患者保留了視力。Willerding等［18］用質(zhì)子放射療法治療54例患有彌漫性黑色素瘤的患者，通過 62.7個(gè)月的治療，局部腫瘤控制率達(dá)96.3，77.3%的人視力得到了保留。但是也有些學(xué)者認(rèn)為質(zhì)子放射療法的療效尚未得到肯定。Lane等［19］對(duì) 1975年1月到2005年12月之間接受過質(zhì)子放射療法的3088例葡萄膜黑色素瘤患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn) 15年患者總體死亡率為49%，20年總體死亡率為58.6%，25年總體死亡率為66.8%。15年與黑色素瘤有關(guān)的死亡率為 26.4%，20年與黑色素瘤有關(guān)的死亡率為25.8%，25年與黑色素瘤有關(guān)的死亡率為 26.4%。對(duì)于腫瘤較?。ā?1mm）的年輕患者（≤60歲）20年死亡率為8.6%，對(duì)于腫瘤較大（＞11mm）的老年患者（＞60歲）20年死亡率為40.1%。由以上數(shù)據(jù)可以看出質(zhì)子放射療法存在一定的潛在危害，其臨床療效還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

另外一個(gè)質(zhì)子放射療法研究的熱點(diǎn)是質(zhì)子放射療法與 PET聯(lián)合［20］。在質(zhì)子放射療法中，有很多不確定因素。了解不確定因素對(duì)于確定治療計(jì)劃中的安全劑量有重要的意義。核磁共振成像雖然可以用于檢測(cè)質(zhì)子輻射組織的物理變化，但是這種方法在體內(nèi)行不通，因?yàn)槲锢碜兓趲字芎蟛艜?huì)顯現(xiàn)出來［21］。目前唯一可行的方法是質(zhì)子誘導(dǎo)立體發(fā)射PET影像。研究的熱點(diǎn)是線內(nèi)PET［22］、離線PET［23］、室內(nèi) PET［24］在質(zhì)子療法中的應(yīng)用。雖然PET應(yīng)用價(jià)值很高，但是其潛力還沒有得到充分發(fā)揮，主要問題是 PET數(shù)據(jù)采集同步性差、成本高。未來如何能有效地克服這一問題，將成為 PET應(yīng)用中非常關(guān)鍵的一步。

3 結(jié)論與展望

總的來說，放射療法（放射敷貼療法和質(zhì)子放射療法）在治療眼癌中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。與其他常規(guī)療法（如手術(shù)摘除、化學(xué)療法等）相比，放射療法的療效更好，腫瘤局部控制率和患者的存活率高，并且并發(fā)癥少。但是放射療法也存在一定爭(zhēng)議。爭(zhēng)議的主要焦點(diǎn)是其臨床療效尚未得到肯定，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。另外放射療法的精準(zhǔn)性和高效性偏差、治療價(jià)格普遍偏高，所以其應(yīng)用受到一定限制。未來，開發(fā)新的放射性粒子或質(zhì)子、放射療法與其他三維成像技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用，將會(huì)有效地解決以上問題。

［1］Stannard C，Sauerwein W，Maree G，et al.Radiotherapy for ocular tumours.Eye（Lond），2013，27（2）：119-127.

［2］Tsimpida M，Hungerford J，Arora A，et al.Plaque radiotherapy treatment with ruthenium-106 for iris malignant melanoma.Eye（Lond），2011，25（12）：1607-1611.

［3］Damato B，Kacperek A，Errington D，et al.Proton beam radiotherapy of uveal melanoma.Saudi Journal of Ophthalmology，2013，27（3）：151-157.

［4］Sagoo M S，Shields L，Emrich J，et al.Plaque radiotherapy for juxtapapillary choroidal melanoma：treatment complications and visual outcomes in 650 consecutive cases.JAMA Ophthalmology，2014，132（6）：697-702.

［5］Stallard，H B.Radiotherapy for malignant melanoma of the choroid.British J Ophthalmology，1966，50（3）：147-155.

［6］Takiar V，Gombos D S，Mourtada F，et al.Disease control and toxicity outcomes using ruthenium eye plaque brachytherapy in the treatment of uveal melanoma.Pract Radiat Oncol，2014，4（4）：189-194.

［7］Perez B A，Mettu P，Vajzovic L，et al.Uveal melanoma treated with iodine-125 episcleral plaque：an analysis of dose on disease control and visual outcomes.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2014，89（1）：127-136.

［8］Finger P T，Berson A，Ng T，et al.Palladium-103 plaque radiotherapy for choroidal melanoma：an 11-year study.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，54（5）：1438-1445.

［9］Lesperance M，Martinov M，Thomson R M.Monte Carlo dosimetry for 103Pd，125I，and 131Cs ocular brachytherapy with various plaque models using an eye phantom.Med Phys，2014，41（3）：031706.

［10］Potter R，Janssen K，Prott FJ，et al.Ruthenium-106 eye plaque brachytherapy in the conservative treatment of uveal melanoma：evaluation of 175 patients treated with 150 Gy from 1981-1989.Front Radiat Ther Oncol，1997，30：143-149.

［11］Karlsson M，Nilsson J，Lundell M，et al.Monte Carlo dosimetry of the eye plaque design used at the St.Erik Eye Hospital for（125）I brachytherapy.Brachytherapy，2014，13（6）：651-656.

［12］Jones R，Gore E，Mieler W，et al.Posttreatment visual acuity in patients treated with episcleralplaque therapy forchoroidal melanomas：dose and dose rate effects.Int J Radiat Oncol Bio Phys，2002，52（4）：989-995.

［13］Semenova E，F(xiàn)inger P T.Palladium-103 plaque radiation therapy for American Joint Committee on cancer T3-and T4-staged choroidal melanomas.JAMA Ophthalmol，2014，132（2）：205-213.

［14］Takiar V，Voong K R，Gombos D S，et al.A choice of radionuclide：Comparative outcomes and toxicity of ruthenium-106 and iodine-125 in the definitive treatment of uveal melanoma.Pract Radiat Oncol，2015，5（3）：e169-176.

［15］Char D H，Kroll S，Quivey J M，et al.Long term visual outcome of radiated uveal melanomas in eyes eligible for randomisation to enucleation versus brachytherapy.Br J Ophthalmol，1996，80（2）：117-124.

［16］Constable I J，Koehler A M，Schmidt R A.Proton irradiation of simulated oculartumors.InvestOphthalmol，1975，14（7）：547-555.

［17］Coutrakon G，Miller D，Kross B J，et al.A beam intensity monitor for the Loma Linda cancer therapy proton accelerator.Med Phys，1991，18（4）：817-820.

［18］Willerding G D，Cordini D，Hackl C，et al.Proton beam radiotherapy of diffuse iris melanoma in 54 patients.Br J Ophthalmol，2015，99（6）：812-816.

［19］Lane A M，Kim I K，Gragoudas E S.Long-term risk of melanomarelated mortality for patients with uveal melanoma treated with proton beam therapy.JAMA Ophthalmol，2015，133（7）：792-796.

［20］Zhu X，F(xiàn)akhri G.Proton therapy verification with PET imaging.Theranostics，2013，3（10）：731-740.

［21］Gensheimer M F，Yock T I，Liebsch N J，et al.In vivo proton beam range verification using spine MRI changes.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（1）：268-275.

［22］Shao Y，Sun X，Lou K，et al.In-beam PET imaging for on-line adaptive proton therapy：an initial phantom study.Phys Med Biol，2014，59（13）：3373-3388.

［23］Mourik J，Lubberink M，van Velden F H，et al.Off-line motion correction methods for multi-frame PET data.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2009，36（12）：2002-2013.

［24］Zhu X，Espana S，Daartz J，et al.Monitoring proton radiation therapy with in-room PET imaging.Phys Med Biol，2011，56（13）：4041-4057.

（潘子昂編輯）

Progress of Radiotherapy for Eye Cancer

WANG Qiao-zhen，CAI Chang-lan，CHEN Shan-shan
（Diagnosis and Treatment Center of Tumor，Navy General Hospital，Beijing 100048，China）

Nowadays，eye cancer has become one of the most serious diseases threatening human health.The traditional methods for eye cancer are surgical removal and chemotherapy.However，they not only have poor clinical outcome but also cause great damage to patients.With the development of radiation medicine，radiotherapy has received considerable attention because of the simple operation，less trauma and good clinical effect compared with other methods.At present，the common radiotherapy for eye cancer includes radioactive plaques therapy and proton beam radiation therapy.In this article，current situation and developing trends of the two methods were discussed.

Radiotherapy； Eye cancer； Radioactive plaques therapy； Proton beam radiation therapy

10.11748／bjmy.issn.1006－1703.2016.01.031

2015-06-12；

2015-06-22

王巧珍，本科，主要從事腫瘤臨床護(hù)理工作

蔡昌蘭。E-mail：ccl456＠sohu.com